DE2037610A1

DE2037610A1 - Neue alpha-substituierte Benzyl-azole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2037610A1
Application number: DE19702037610
Authority: DE
Inventors: K H Buchel; W Draber; M Plempel; H Timmler
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-07-29
Filing date: 1970-07-29
Publication date: 1972-02-03
Also published as: FI55832B; FR2100966A1; BE770662A; DE2037610B2; CH571504A5; GB1330546A; FR2100966B1; CA948632A; DE2037610C3; NL7110422A; US3755349A; IL37385A0; JPS5529071B1; SE375100B; CH571505A5; FI55832C; AT304536B; IL37385A

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG

LE VERKU S E N-Bayerwerk Patent-Abteilung S /ϊ/ΰϊ

2 8. JUU 1970

Neue 06-substituierte Benzyl-azole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue ot-substituierte Benzylazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.

Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

A— C — Azol

Y-C-X
ι
B

worin
A

für einen gegebenenfalls substituierten PhenylrestiOder für einen Alkyl- oder Cycloalkylrest steht und

B für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Cycloalkylrest oder für einen gegebenenfalls substituierten Arylrest steht und

X für den -OR¹-Rest steht,

wobei R einen Alkylrest bedeutet, und

Y für den -0R²-Rest steht,

2
wobei R einen Alkylrest bedeutet, und worin

X und Y gemeinsam ein Sauerstoffatom oder die -NH, -N-OH oder die -N-NHCONHg-Gruppe darstellen können und

Azol für den 1-Imidazolylrest oder für den 1-1,2,4-Triazolylrest steht,

La A 13 155

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eine ausgezeichnete chemotherapeutsche, insbesondere antimykotische Wirkung besitzen. Diese Eigenschaften machen die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung von Mykosen möglich.

1 2

Alkylreste A₁ B, R und R enthalten vorzugsweise 1 - 4, insbesondere 1-3 Kohlenstoffatome, wobei besonders die Methylgruppe genannt sei. Cycloalkylreste A und B enthalten 3 - 6, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Der Arylrest B enthält vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatome, wobei der Phenylrest besonders genannt sei. Der Phenylrest A und der Arylrest B können einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Als Substituenten seien Halogenatome (F, Cl, Br und J), vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, niedere Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl, sowie niedere Alkoxy- und Alkylmerkaptoreste mit vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy₉ Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Methylmercapto* Athylmercapto, Propy!mercapto und Buty!mercapto genannt.

Die Verbindungen der Formel (I) können sowohl in Form ihrer freien Basen als,auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, insbesondere als Hydrochloride Verwendung finden.

Beispiele derartiger anorganischer und organischer Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, Sulfonsäuren, Mono- und Dicarbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren. Als Beispiel organischer Säuren seien Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure und Sorbinsäure genannt. Besonders geeignet ist zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure.

Bevorzugte Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel (Ia) Le A 13 155 - 2 -

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Ia

worin

A¹ für den Methylrest oder den gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Ghloratom oder eine Methylgruppe substituierten Phenylrest steht und

B¹ für Wasserstoff, den Methylrest oder den Phenylrest steht oder

X' und Y¹ gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen oder

X' für die Methoxygruppe steht und Y¹ für die Methoxygruppe steht,

sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, insbesondere Hydrochloride.

Die neuen α-substituierten Benzyl-azole der allgemeinen Formel (I) können dadurch erhalten werden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

Hal II

in welcher

A, B, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor steht,

mit Imidazol oder 1,2,4-Triazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und im Falle, daß X und Y

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gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Hydroxylamin oder Semicarbazid umsetzt.

Verwendet man z, B. Diphenyl-brommethyl-methylketon und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende FormeIsenema wiedergegeben werden:

- HBr

Die Umsetzung der Halogenverbindungen (II) mit dem Imidazol bzw. 1,2,4-Triazol kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln ausgeführt werden. Als Verdünnungsmittel werden vorwiegend polare, organische Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Nitromethan, Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, verwendet.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses, mindestens jedoch von etwa der stöchiometrisch erforderlichen Menge eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Als säurebindendes Mittel eignet sich ein Überschuß des eingesetzten Imidazole bzw. Triazole. Weiterhin können alle üblichen Säurebindungsmittel eingesetzt werden. Hierzu gehören die Erdalkali- und Alkalimetallhydroxide, wie z. B. NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Alkalimetallalkoholate, wie z. B. Natriummethylat und Natriumäthylat, Alkalicarbonate, vor alle, Kaliumcarbonat, aber auch organische Basen, wie z. B. Triäthylamin und Chinolin,

Le A 13 155

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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 100⁰G, vorzugsweise zwischen etwa 50 und 85⁰C.

Je Mol der Halogenverbindung (II) werden etwa 1-2 Mol der heterocyclischen Verbindung (Imidazol, Triazol) und beim Fehlen eines weiteren Säurebinders etwa 2-4 Mol heterocyclische Base Imidazol, Triazol eingesetzt.

Die Herstellung der neuen <%-substituierten Benzyl-azole der allgemeinen Formel (I) kann auch dadurch erfolgen, daß man <*--Hydroxyketone der allgemeinen Formel (III)

A-C-OH III

in welcher
A, B, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit einem Thionylbisazol der allgemeinen Formel (IV)

OS IV

\A.zol

worin

Azol die oben angegebene Bedeutung besitzt,

umsetzt und im Falle, daß X und Y gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Hydroxylamin oder Semicarbazid umsetzt.

Verwendet man z. B. 2-Phenylacetoin und Thionyl-bis-imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch das

Le A 15 155 - 5 -

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folgende Formelschema wiedergegeben werden:

(-SO₂) C₆H₅ CH CO^OH ~N CO N

ΛΙΤΤ \ " n-rt

CH₅ CH₅

Die Umsetzung der bekannten ^-Hydroxyketone (III) mit dem Thionyl-bis-azolen (IV) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels. Als Verdünnungsmittel werden vorwiegend polare, organische Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, Nitromethan und Dimethylformamid, verwendet.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden, vorzugsweise arbeitet man zwischen 20 - 100⁰C, insbesondere zwischen 50 und 85⁰C.

Die Ausgangsstoffe (III) und (IV) werden vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt.

Die Isolierung der Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch erfolgt nach üblichen Methoden. Die Verfahrensprodukte sind feste, kristalline Verbindungen.

Im Falle, daß X und Y in den Reaktionsprodukten gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten, können diese Reaktionsprodukte nach bekannten Methoden mit Hydroxylamin oder Semicarbazid umgesetzt werden.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen (II, III und IV) sind bekannt bzw.. nach bekannten Methoden erhältlich. Die Herstellung der Halogenverbindungen (II) z. B. ist in J. org. Chem. 19, (1954), 538 beschrieben.

Die Herstellung der als Wirkstoffe verwendbaren neuen Verbindungen sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert:

Le A 13 155 - 6 -

1Q98&6/1829

Beispiel 1; Diphenyl-aoetyl-imidazol-1-yl-methan

Zu einer siedenden Lösung von 30 g Imidazol in 250 ml Acetonitril wird unter Rühren eine Lösung von 22 g 1-Brom-1,1-di= phenyl-2-propanon (J. org. Chem. 19« Seite 538, (1954)) in 100 ml Acetonitril eingetropft. Nach Kochen über Nacht wird das Acetonitril abgedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben und in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Als Rückstand bleiben 10 g der Verbindung der Formel

:C-CO-CH, ^υ6^Μ5 ^w

vom Schmelzpunkt 98⁰C, nach Umlösen aus Ligroin/Essigester

Analog Beispiel 1 werden erhalten:

R'

C-CO-R' N.

Beispiel	R	- 7	R¹	Schmelzpunkt
Nr.	^C6^H5		^C6^H5	126⁰C
2	P-Cl-C₆H₄	^C6^H5	136⁰C
3	P-P-C₆H₄	^C6^H5	176⁰C
4			(Hydrochlorid)
	In-CH₃-C₆H₄	^C6^H5	12O⁰C
5
Le A 13 155

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Beispiel 6:

Diphenyl-dimethoxymethyl-iHtid^

25,8 g (0,1 Mol) Diphenyl-dimethoxy-methyl-carbinol -werden in 200 ml absolutem Acetonitril gelöst„und bei Raumtemperatur mit einer frisch hergestellten Lösung von 0,13 Mol Thionylbis-imidazol in Acetonitril versetzt. Man läßt eine Stunde stehen und erhitzt anschließend für 15 Minuten zum Sieden,» Dann engt man im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und nimmt mit Äther auf* Die ätherische Lösung wird dreimal mit Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat getrocknet. Dann filtriert man und leitet bis zur Sättigung trockenen Chlorwasserstoff ein. Die gelbliche Fällung wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 21,5 g (62 io der Theorie) der Verbindung der Formel

ΟΗ,Οχ.

^ ^CH CN" "Τϊ HCl

mit dem Schmelzpunkt von 200 - 203⁰C. Das als Ausgangeprodukt eingesetzte Diphenyl~dimethoxymethyl~carbinol

wird auf folgende Weise erhalten: Man tropft zu einer Lösung von 26,8 g (0,2 Mol) Dimethoxy-essigsäure-methylester (ifgl_o> Chem« Ber. 99t 326) unter Rühren in 150 ml absolutaa Itb,©r eine Lösung von 0,5 Mol Phenyl-magnesium-bromid in Äth@r₀ Die Reaktion ist stark exotherm. Nach Eintropfsn von ©twa

Le a. 13_tJ1,55, - 8 -

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der Hälfte der Grignard-Verbindung setzt man zur Verbesserung der Rührbarkeit 200 ml Tetrahydrofuran hinzu. Nach Beendigung des Eintropfens wird noch 10 Minuten gekocht, dann mit Eiswasser und Ammoniumchlorid-Lösung zersetzt. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase einmal mit Äther und schüttelt die vereinigten organischen Phasen anschließend einmal mit Ammoniumchlorid-, dann zweimal mit Kochsalzlösung aus. Nach Trocknen und Einengen des Lösungsmittels hinterbleiben 48 g (93 $ der Theorie) der Verbindung der Formel

CH-C-OH

als hellgelbes, vikoses öl.
Beispiel 7 s

Methyl-phenyl-acetyl-imidazol-i-yl-methan

16,4 g Phenylaceifoin werden in 200 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur mit einer frisch hergestellten lösung von 0,13 Mol Thionyl-bis-imidazol in Acetonitril versetzt. Man läßt über Nacht stehen und erhitzt abschließend für 30 Minuten zum Sieden. Dann engt man im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und nimmt mit Äther auf. Die ätherische Lösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. In die ätherische Lösung wird dann Chlorwasserstoff eingeleitet. .20 g (79 $> der Theorie) der Verbindung der Formel

^{b 5} C-CO-CH, · HCl ' ⁵

.N
Le A 13 155 - 9 -

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vom Schmelzpunkt 202⁰C fallen aus und werden nach den übli« chen Methoden (Absaugen, Trocknen) isoliert.

Le A 13 155 - 10 -

. 10 9 8 8 6/1829

Wie bereits erwähnt, können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung von Mykosen, in der Human- und der Tiermedizin eingesetzt werden. Die Bereitstellung der neuen Verbindungen stellt somit eine Bereicherung der Technik (bzw. des Arzneimittelschatzes) dar.

Die gute Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde in In-vitro- und in In-vivo-Versuchen ermittelt.

Antimycetische und antimykotische Wirkungen

a) Antimycetische Wirksamkeit in vitro: Die genannten Präparate zeigen in vitro eine gute und breite antimycetische Wirkung beispielsweise gegenüber folgenden Pilzen:

Trichophyton-Arten, Microsporon-Arten, Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus-Arten, Penicillium-Arten und Saprolegnia parasitica, außerdem gegen Blastomyces-Arten und Coccidioides immitis.

Die in vitro-Prüfung erfolgte für Dermatophyten und Fadenpilze auf Sabouraud's milieu d'epreuve in Reihenverdünnungsund Agardiffusionstesten, für Hefen und Sproßpilze auf Fleischwasser-Traubenzucker-Bouilon im Reihenverdünnungstest. Die Bebrütungstemperatur lag bei 28⁰C, die Bebrütungsdauer betrug 24 - 96 Stunden bei täglicher Beobachtung

In Tabelle 1 sind für fünf Präparate beispielhaft die minimalen Hemmkonzentrationen in /VmI gegenüber einigen genannter-Pilze zusammengestellt. Die Zahlen in () geben die Anzahl der geprüften Stämme an.

Le A" 13 155 - 11 -

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cd U -ρ co

co

•Η

O
•Η

CU

•Η

(2) BOT^TSBJiBd

U)

(O

SUBUIJIOJ O 8U

UD

(6)

STUBO

(OL)

H O) •H Pi

•H (U

	τ— τ— V	2037610
ι ι ο CM	τ— τ— V
O ^ O CM τ-

ο ο «*· ·«*■ τ

O "* O τ—

Ο -st- -el- «* r-

^eJ- τ-

W VO [Λ

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Der antimycetische Wirkungstyp ist bis 20 y/ml fungistatisch, in Konzentrationen > 20 ^f/ml partiell fungizid mit einer Reduzierung des Inokulums um ~ 90 $ in 96 Stunden.

Überraschend ist die breite Wirksamkeit der Präparate auf human- und tierpathogene Pilze, die sich sowohl auf Fadenpilze - Dermatophyten, Aspergillen usw. - als auch auf Hefen und Sproßpilze erstreckt, während alle bisher handelsüblichen Antimykotika in physiologisch sinnvollen Konzentrationen entweder nur gegen Fadenpilze oder nur gegen Hefen und Sproßpilze wirken.

b) Antimykotische Wirkungen in-vivo: %

1. Experimentelle Candidose der weißen Maus durch Candida albicans

20 - 22 g schwere σο Mäuse der Mäuserasse CF--SPF werden

durch intravenöse Injektionen von 2x10 Oandida-Zellen einer 24-Stunden-Kultur von Candida albicans infiziert. Die Infektion führt bei unbehandelten Kontrolltieren durch multiple Abzessbildung in den Nieren zur Urämie und 4-5 Tage post infectionem zum Tode. Die Überlebensraten der mit den genannten Präparaten oral mit einer Dosierung von 100 mg Präparat/kg Körpergewicht 2 χ am Tage der Infektion behandelten Tiere sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Beispiel Anzahl der überlebenden Tiere

Nr. am 6. Tag post infectionem

1 18 von 20

2 12 von 20 6 14 von 20

3 14 von 20

4 16 von 20 Kontrollgruppe 2 von 10

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2. Experimentelle Quinckeanum-Trichophytie der Weißen Maus

20 - 22 g schwere ο ο Mäuse des MäuseStammes CF₁-SPF werden auf dem geschorenen Rücken mit einer Sporen-Suspension von Trichophyton Quinckeanum durch Einreiben der Sporen infiziert. Nach Ablauf von 8-10 Tagen entwickelt sich bei unbehandelten Kontrolltieren eine typische vDermatomykose mit Scutula-Bildung.

Gibt man infizierten Mäusen, beginnend mit dem Tag der Infektion täglich 2 χ 50 mg Präparat/kg Körpergewicht oral mit der Schlundsonde bis zum 10. Tag post infectionem, so läßt sich durch die Behandlung mit den gemäß den Beispielen 1 und 4 erhältlichen Verbindungen das Angehen der Infektion völlig unterdrücken, d. h. O von 20 Tieren zeigen Scutula, bei der Behandlung mit den gemäß den übrigen Beispielen erhältlichen Präparaten zeigen 2-4 von 20 Tieren vereinzelt Scutula, bei den Kontrolltieren zeigen 18 von 20 multiple Scutula-Bildung.

3. Lokalanwendung am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie durch Trichophyton mentagrophytes

Männliche Meerschweinchen der Rasse Pearl-bright-white,

450 - 600 g schwer aus eigener Zucht^ werden auf dem geschorenen, nicht scarifizierten Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Bei unbehandelten Kontrolltieren entwickelt sich innerhalb 24 - 30 Tagen die typische Dermatomykose mit Haarausfall, Hautrötung und blutigen Ulcerationen.

Die neuen Präparate werden 1 #ig, gelöst in Polyäthylenglycol 400, 1 χ täglich, beginnend mit dem 4. Tag post infectionem, bis zum 15. Tag post infectionem auf die Infektionsstelle aufgetragen und leicht verrieben.

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Durch die Behandlung mit dem gemäß Beispiel 1 erhältlichen Präparat konnte das Angehen der Infektion völlig unterdrückt werden. Die anderen Präparate führten zu einer leicht verlaufenden Infektion, die ab 12. Tag post infectionem abzuheilen begann.

Eine hautreizende Wirkung der Präparate konnte nicht beobachtet werden.

c) Angaben zur Pharmakokinetik:

Pharmakokinetisehe Versuche wurden beispielhaft mit der gemäß Beispiel 1 erhältlichen Verbindung durchgeführt.

Nach oraler Gabe von 1 χ 100 mg Präparat/kg Körpergewicht an Mäuse treten Serumspitzenkonzentrationen des Präparates 3-4 Stunden nach der Gabe auf und erreichen Konzentrationen von 6-8 jT/ml Serum. Die Resorptionsquote bei oraler Gabe kann auf 70 % der Dosis geschätzt werden. Im Urin der Tiere wird das Präparat in metabolisierter und mikrobiologisch unwirksamer Form ausgeschieden. Die Urinausscheidung beträgt ^ 20 fi der Dosis (an Metaboliten) in 24 Stunden» 70 i° der Dosis werden in metabolisierter Form mit den Faeces in 24 Stunden ausgeschieden. Die Ausscheidung mit den Faeces erfolgt nach Resorption des Präparates durch die Galle.

Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmatzeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägern kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes, Lotions und der-

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gleichen in Betracht. Der Begriff Träger umfaßt feste und
halbfeste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein gegebenenfalls steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Verdünnungsmittel und dergleichen.
Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung
in Betracht kommenden Formulierungen mit Süßstoff-, Farbstoff- und/oder geschmacksverbesserndem Zusatz versehen werden.
Die therapeutisch wirksame Verbindung soll vorzugsweise in
einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z» B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen oder Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel sowie Lösungsvermittler verwendet werden können.

Als feste, halbfeste und flüssige Trägerstoffe sowie als sonstige Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt;

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß
öl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z₀ B Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Träger stoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline₉ erden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z
disperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-,
und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene
anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure=Ester_ß Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Aryl»
sulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin^ Sulfitablaugen,

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Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (ζ. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulf at und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden,

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale oder lokale Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 60 mg bis 180 mg/kg Körpergewicht in mehrere Gaben verteilt (z. B. 3 x 20 bis 3 x 60 mg/kg Körpergewicht) pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in

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anderen Fällen die genannte öftere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z. B. 1 # Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine 1 ^-Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in PoIyäthylenglykol 400 genannt.

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Claims

Patentansprüche:
, 1)/ Verbindungen der allgemeinen Formel

A— C — Azol Y-C-X

worin

A für einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder für einen Alkyl- oder Cycloalkylrest steht und

B für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Cycloalkylrest oder für einen gegebenenfalls substituierten Arylrest steht und X für den -OR¹-Rest steht,

wobei R einen Alkylrest bedeutet, und

Y für den -0R²-Rest steht,

ρ
wobei R einen Alkylrest bedeutet, oder worin

X und Y gemeinsam ein Sauerstoffatom oder die -NH,

I I

die -N-OH oder die -N-NH-C0-NH₂-Gruppe darstellen und

Azol für den 1-Imidazolylrest oder für den 1-1,2,4-Triazolylrest steht,

und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren. 2) Verbindungen der allgemeinen Formel

he A 13 155 B« -

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worin

A' für den Methylrest oder den gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methylgruppe substituierten Phenylrest steht und

B¹ für Wasserstoff_f den Methylrest oder den Phenylrest steht oder

X' und Y¹ gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen oder

X' für die Methoxygruppe steht und Υ' für die Methoxygruppe steht,

sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren» j5) Verbindung der Formel

und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren» 4) Verbindung der Formel

und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren. 5) Verbindung der Formel

und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren. Le A 13 155 - 20 -

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6) Verbindung der Formel

OCH₃

^C-C-H ^G6^H5 ^iL OCH»

und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

7) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin
A

C—Azol

für einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder für einen Alkyl- oder Cycloalkylrest steht und

für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Cycloalkylrest oder für einen gegebenenfalls substituierten Arylrest steht und

,1

und

für den -OR -Rest steht,

wobei R einen Alkylrest bedeutet,

ρ
Y für den -OR -Rest steht,

2
wobei R einen Alkylrest bedeutet, oder worin

X und Y gemeinsam ein Sauerstoffatom oder die -NH, die -N-OH oder die -N-NH-CO-NHg-Gruppe darstellen und

Azol für den 1-Imidazolylrest oder für den 1-1,2,4-Triazolylrest steht,

und deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man

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- 21 -

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a) Verbindungen der allgemeinen Formel

worin A, B, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Halogen steht,

mit Imidazol oder 1,2,4-Triazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und im Falle, daß X und Y gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Hydroxylamin oder Semicarbazid umsetzt und gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren das Salz herstellt oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel

worin A, B, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit einem Thionylbisazol der allgemeinen Formel

Azol·^

worin Azol die oben angegebene Bedeutung besitzt,

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umsetzt und im Falle, daß X und Y gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Hydroxylamin oder Semicarbazid umsetzt und gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren das Salz herstellt.

8) Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 al3 Wirkstoff.

9) Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff.

10) Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3 bis 6 als Wirkstoff.

11) Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen und geeigneten Trägern vermischt.

12) Verfahren zur Behandlung von Mykosen bei Mensch und Tier, dadurch gekennzeichnet, daß man an Mensch und Tier chemotherapeutische Mittel gemäß den Ansprüchen 8 bis 10 verabreicht .

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