DE2654665A1

DE2654665A1 - 1-aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylsulfide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Info

Publication number: DE2654665A1
Application number: DE19762654665
Authority: DE
Inventors: David Alexander Dr Cox; Geoffrey Edward Dr Gymer; @@ Shroot Braham Dr
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1975-12-04
Filing date: 1976-12-02
Publication date: 1977-06-08
Also published as: CA1056380A; ZA766280B; NO145791C; DK545076A; NO145791B; JPS5745438B2; PH14175A; AT354435B; BE849012A; SE423544B; SE7613615L; IL50869A; PT65904A; CH599163A5; IE44105B1; RO72349A; YU281676A; NL165463B; DE2654665B2; DD127186A5

Description

Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama

1-Aryl-2-(i-iaiidazol7l)-alkylsuliide, Verfahren su ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate und insbesondere 1-Aryl-2-(i-imidazolyl)-alkylsulfide, welche Antipilzaktivität aufweisen.

Die erfindungsgemäßen, neuen 1-Aryl-2-(i-imidazolyl)-alkylsulfide besitzen die folgende allgemeine Formel:

N-C-C-S-Y

(I)

worin bedeuten:
R¹, R², R⁵ un
niedere Alkylgruppe;

Λ O 7. h

R , R , R^ und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine

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Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, niederen Alkylgruppen oder niederen Alkoxygruppen substituiert sein kann,oder eine Thienyl- oder Halogenthienylgruppe; und _

I eine mönocyclische oder bicyclische Gruppe, welche wenigstens ein Heteroatom in einem 5- oder 6-gliedrigen Ring enthält und an das Schwefelatom in der Verbindung der Formel (I) über ein Kohlenstoff atom dieses Ringes gebunden ist, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon.

In der Beschreibung bedeutet die Bezeichnung "Halogen": Fluor Chlor, Brom oder Jod, und der Ausdruck "niedere", bezogen auf eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, daß eine solche Gruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigtkettig sein kann. Niedere Alkanoylgruppen enthalten von 2 bis 6 Kohlenstoffatome und können geradkettig oder verzweigtkettig sein.

Die bevorzugten niederen Alkylgruppen und niederen Alkoxygruppen sind Methyl bzw. Methoxy. Die bevorzugte niedere Alkanoylgruppe ist Acetyl. Die Substituenten R , E , R^ und E sind vorzugsweise jeweils Wasserstoffatome, und die Arylgruppe Ar ist vorzugsweise eine Dihalogenphenylgruppe, insbesondere eine 2,4-Dichlorphenylgruppe.

Die heterocyclische Gruppe Y kann ein aromatischer oder ein nicht-aromatischer Rest sein; beispielsweise kann sie eine Thienyl-, Thiazolyl-, Thiazolinyl-, -2- oder 4-Imidazolyl-, 3-[i,2,4]-Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, 5-Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, 2-Benzothiazolyl-, 2-Benzimidazölyl- oder eine 2-, 3- oder 4~ChinoIyIgruppe sein, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder niedere Alkylgruppen,

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niedere Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Mercaptogruppen, niedere Alkylthiogruppen, Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen, Aryl-niederalkylgruppen, Carboxygruppen, niedere Alkoxycarbony!gruppen, Mono- oder Di-niederalkylaminogruppen, niedere Alkanoylaminogruppen, niedere Alkoxy-carbonyl-niederealkylgruppen, Aryl-niedere-alkylaminogruppen, Carbamoy!gruppen, CU-Cg-Cycloalkylgruppen, Nitrogruppen, Amino-niedere-alky!gruppen, Hydroxy-niedere-alkylgruppen, niedere Alkoxycarbony!aminogruppen, niedere Alkylsulfony!aminogruppen, Amidinogruppen, Guanidinogruppen oder Ureidogruppen substituiert sein können. Bevorzugte, heterocyclische Gruppen sind: Pyridy!gruppen, insbesondere 2-Pyridylgruppen, gegebenenfalls substituiert durch Aminogruppen und/oder Chlor- oder Bromatome, insbesondere die 3-Chlor-2-pyridylgruppe, 5-Chlor- und 5-Brotn-2-pyridylgruppe, 5-Aniiri.o-2-pyridylgruppe und 5-Amino-3-chlor-2-pyridy!gruppe;

Thienylgruppen, insbesondere die 2-Thieny!gruppe; Thiazolylgruppen, insbesondere die 2-Thiazolylgruppe und 4-,5-Dimethyl-2-thiazolylgruppe;

Imidazolylgruppen, insbesondere die 1-Methyl-2-iaidazolylgruppe; Λ ,2,4--Thiadiazolylgruppen, insbesondere die 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-gruppe; sowie
Pyrimidiny!gruppen, insbesondere die 2-Pyrimidinylgruppe.

Die bevorzugten Arylsubstituenten, falls sie in dem Rest Y vorliegen, sind die Phenylgruppe und substituierte Phenylgruppen, wobei bevorzugte Substituenten an der Phenylgruppe Hydroxyreste und Halogenatome sind.

Besonders bevorzugte, einzelne Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen:

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1 -[ 2,4-Dichlor-ß-( 1 -methy1-imidazoIy1-2-thio ) -phenäthyl] -imidazol, 1_[2,4-DiChIOr-B-C^,5-dimethylthiazolyl-2-thio)-phenäthyl]-

imidazol,

1-C 2,4-Dichlor-ß-(2-pyrimidinylthio)-phenäthyl]-imidazol, 1-C 2,4-Dichlor-ß-(2-pyridylthio)-phenäthyl]-imidazol, 1-[2,4-Dichlor-ß-(2-thienylthio)-phenäthyl]-imida zol,

1-[2,4-Dichlor-ß-(5-brompyridyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazol 1-C2,4-Dichlor-ß-(3-Qiethyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-thio)-phenäthyl]-

imidazol,

1-[2,4—Dichlor-ß-(2-thiazolinylthio)-phenäthyl]-imidazol,

1-[2,4- Dichlor-ß-(5-chlor-pyridyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazol, 1-C2,4-Dichlor-ß-(3-chlor-pyridyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazol,

1-Cß-(2-Pyridylthio)-5-chlor-2-thienyläthyl]-imidazol

1-C2,4-Dichlor-ß-(5-aminopyridyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazol, und 1-C2,4-Dichlor-ß-(5-amino-3-chlor-pyridy1-2-thio)-phenäthyl]-

imidazol

sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze,

insbesondere ihre Hydrochloridsalze. _t _

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, nämlich:

(1) Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Reaktion eines geeigneten 1-Aryl-2-(imidazolyl)-alkylhalogenids der folgenden Formel:

R¹ R² R⁴

^^ ι ι ■ _tx

N N-C-C-X (H)

V I Ί· "·.

R³ Ar

worin Ar und R bis R die zuvor angegebene. Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist,

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- Jgr-

mit einem Thiol der folgenden Formel:

X-SE ' (HI)

worin T die zuvor angegebene Bedeutung "besitzt, hergestellt werden.

Verbindungen, in denen Y einen niederen Alkanoylamino-, niederen Alkoxycarbonylamino- oder niederen Alkylsulfonylaminosubstituenten enthält, werden jedoch vorzugsweise nach dem im folgenden noch Tdeschriebenen Weg (2) hergestellt.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise wäßrigem Dimethylformamid, in Anwesenheit eines säurebindenden Kittels, z. B. Uatriumcarbonat oder -bicarbonat oder einer organischen Base wie Triäthylamin, durchgeführt. Das T'hiol liegt üblicherweise in einem geringen Überschuß vor. Die Reaktion kann "bei einer Temperatur, welche zwischen Zimmertemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels variiert, durchgeführt werden, und sie kann 1 "bis 4-8 Stunden in Abhängigkeit von der besonderen Art der Reaktionsteilnehmer und der angewandten Temperatur erfordern. Es wurde gefunden, daß die Reaktion im allgemeinen innerhalb von 3 his 4- Stunden bei 100 C im wesentlichen abgeschlossen ist, oder daß sie bei Zimmertemperatur bis zu 48 Stunden andauern kann. Das Produkt kann geeigneterweise aus dem rohen Reaktionsgeaisch durch Eingießen in Wasser und Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel für das Produkt, z. B. Diäthyläther, extrahiert werden, wobei ein anschließendes Entfernen des organischen Lösungsmittels das Produkt häufig in Form eines Öles oder eines Harzes oder gummiartigen Stoffes liefert. Alternativ kann das rohe Reaktionsgeciisch einfach eingedampft

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werden und das Produkt mit einen organischen Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat oder Äther, extrahiert werden. In jedem Fall kann das Rohprodukt gegebenenfalls entweder in Form der freien Base oder durch Umwandlung in ein Säureadditionssalz gereinigt werden. Beispielsweise kann es mit einer Lösung von Chloritfasserstoff in Äther zur Gewinnung des Hydrochloridsalzes oder mit einer Lösung von Oxalsäure in Äther zur Gewinnung des Oxalatsalzes behandelt werden. Das feste Produkt kann dann gegebenenfalls nach konventionellen Arbeitsweisen, z. B. durch Umkristallisation, gereinigt werden. Das Oxalatsalz kann in ein pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz beispielsweise mit Hilfe einer konventionellen Ionenaustauschertechnik umgewandelt werden.

Die Halogenide der Formel (II) sind bekannte Verbindungen, die in der US-Patentschrift 3 679 697 beschrieben sind. Die Thiole der Formel (III) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, die leicht zugänglich sind, oder sie können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

(2) Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können ebenfalls durch Umwandlung eines Substituenten an der Gruppe J in einen anderen Substituenten wie folgt hergestellt werden:

(a) Verbindungen, in denen Ύ einen niederen Alkanoylacri.no sub st i tuenten enthält, können durch Acylierung der entsprechenden aminosubstituierten Verbindung mit dem geeigneten C₅-C^- Säurechlorid oder -bromid, z. B: CH,COC1 oder CH-zCOBr,

3 3

oder dem entsprechenden C^-C^-Säureanhydrid, z. B. (CH

hergestellt werden.

(b) Verbindungen, in denen T einen niederen Alkoxycarbony 1-aminosubstituenten enthält, können durch die Reaktion der entsprechenden aminosubstituierten Verbindung mit dem geeigneten niederen Alkylchlorformiat oder -bromformiat hergestellt werden.

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(c) Verbindungen, in denen T einen niederen Alkylsulfonylaminosubstituenten enthält, können durch die Reaktion der entsprechenden aminosubstituierten Verbindung mit dem geeigneten Cp-C.p-Alkansulfonsäureanhydrid, z. B. (CH^SOp^O, oder dem geeigneten C ,-C .--Alkansulf onylchlorid oder -bromid, z. B. CEUSOpCl, hergestellt werden.

(d) Verbindungen, in denen Y einen Aminosubstituenten enthält, können durch die Reduktion der entsprechenden nitrosubstituierten Verbindung, z. B. mittels Eisen(II)-sulfat und Ammoniak, hergestellt werden.

(e) Verbindungen, in denen T einen primären, niederen Alkylaminosubstituenten enthält, können durch die Reaktion der entsprechenden amino substituierten Verbindung mit dem geeigneten C.-C,--Aldehyd und anschließende Reduktion, z. B. mittels liatriumborhydrid, hergestellt werden. Diese Methode kann durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben

werden:

Reduktion + R.CHO > -ITH=CH.R > -IiH.

[R = H oder eine C.-C₁--Alkylgruppe] .

(f) Verbindungen, in denen X einen Ureido sub stituent en enthält, können durch Reaktion der entsprechenden aminosubstituierten Verbindung mit Natrium- oder Kaliumcyanat in Anwesenheit von Säure hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in den optisch aktiven, isomeren D- und L-Formen vor, und die Erfindung betrifft sowohl diese Formen wie auch die racemischen Gemische. Die racemischen Produkte können nach an sich bekannten Arbeitsitfeisen gespalten werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation eines mit einer optisch aktiven Säure gebildeten Additionssalzes-.

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Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, die aus nicht-toxische Säureadditionssalze bildenden und pharmazeutisch annehmbare Anionen enthaltenden Säure gebildet wurden, z. B. die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Pumarat-, Nitrat-, Lactat-, Tartrat-, Zitrat-, Gluconat-, Saccharat- und p-Toluolsulfonatsalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind Antipilzmittel, die zur Bekämpfung von PiIzInfektionen bei Tieren und Menschen geeignet sind.

Die Bestimmung der Antipilzaktivität der Verbindungen in vitro wurde durch Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (mic) der Testverbindungen in einem geeigneten Medium bestimmt, bei ■ welchem das Wachstum von bestimmten Mikroorganismen nicht mehr auftritt.

Bei der Durchführung wurden eine Reihe von Agarplatten, wovon jede die Testverbindung in einer besonderen Konzentration enthielt, mit einer Standardkultur von Candida albicans beimpft, und jede Platte wurde dann 24 Stunden bei 37 ⁰C inkubiert. Die Platten wurden dann auf Anwesenheit oder Fehlen des Wachstums des Pilzes untersucht, und die entsprechenden mic-Werte wurden festgestellt. Andere bei solchen Untersuchungen verwendete Mikroorganismen umfaßten:

Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum, Blastomyces dermatitidis und Torulopsis glabrata.

Die Verbindungen wurden ebenfalls in vivo bei einer Reihe von Dosiswerten durch intraperitoneale und intravenöse Injektion oder durch orale Applikation bei Mäusen, die mit einem Stamm

045-

von Candida al"bicans geimpft waren, durchgeführt. Die Aktivitäi basierte auf dem Überleben einer behandelten Gruppe von Mäusen nach dem Tod einer nicht-behandelten.Gruppe von Mäusen im Anschluß an eine 48-stündige Beobachtung. Der Dosiswert, bei welcher die Verbindung einen 50 %igen Schutz gegenüber der tödlichen Wirkung der Infektion liefert, wurde bestimmt.

Für die Anwendung beim Menschen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antipilzaktivität alleine appliziert werden, jedoch werden sie im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gegeben, der im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg und entsprechend der üblichen, pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, welche Träger oder Verdünnungsmittel wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln entweder alleine oder in Mischung mit Verdünnungsmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, welche Geschmacksstoffe oder Farbstoffe enthalten, gegeben werden. Sie können parenteral injiziert werden, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung verwendet, welche andere, gelöste Stoffe enthalten kann, z. B. eine ausreichende Salzmenge oder Glucose zur Herstellung von isotonischen Lösungen.

Für die orale und parenterale Applikation beim Menschen wird angenommen, daß der tägliche Dosisxirert der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antipilzwirkung mit derjenigen von häufig verwendeten Antipilzmitteln vergleichbar ist, z. B. von 0,5 bis 50 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei der Applikation auf parenteralen Wegen oder von 2 bis 200 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei der Applikation auf oralem Weg beträgt. So sollten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen von 30 mg bis 3 g

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der aktiven Verbindung für die orale Applikation "bis zu viermal täglich enthalten, während die Dosiseinheiten für die parenterale Applikation von 10 mg bis 1 g an aktiver Verbindung enthalten können. In jedem Fall kann der Arzt die tatsächliche Dosis "bestimmen, die für einen individuellen Patienten am "besten geeignet ist, wobei diese mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des betreffenden Patienten variieren kann. Die oben angegebenen Dosiswerte sind Beispiele von einem Durchschnittspatienten. Selbstverständlich gibt es einzelne Fälle, bei denen höhere oder niedrigere Dosisbereiche vorteilhafter sind, die ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen.

Die Erfindung betrifft daher ein Arzneimittel, welches eine Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

Alternativ können die Antipilzverbindungen der Formel (I) örtlich aufgetragen werden, z. B. in Form einer Creme oder einer Salbe. Beispielsweise können sie in eine aus einer wäßrigen Emulsion von Polyäthylenglykolen oder flüssigem Paraffin bestehende Creme eingegeben werden. Alternativ können sie bei einer Konzentration zwischen 1 und 10 % in eine Salb2 eingegeben werden, die aus einer Grundlage in Form eines weißen Wachses oder von weißem Weichparaffin besteht, gegebenenfalls zusammen mit Stabilisatoren und Konservierungsstoffen.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Antipilzmittel für eine örtlich durchgeführte Applikation, welches eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem für einen örtlichen Auftrag annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

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Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I):

Beispiel 1

Eine Lösung von 0,85 S = 8?0 mMol Natriumcarbonat in 10 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 0,82 g = 2,6 mMol 1-(ß-Chlor-2,4-dichlorphenäthyl)-imidazolhydrochlorid in 5 ml Wasser gegeben, und es wurde ausreichend Dimethylformamid zugesetzt, um eine klare Lösung (25 ml) zu erhalten. 0,46 g = 3,1 mMol 3-Chlor-2-mercaptopyridin in 5 ml Dimethylformamid wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 50 &1 Wasser aufgenommen und mit 3 χ 50 ml Ither extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 25 ml trockenem. Äther- aufgenommen, und es wurde eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äther hinzugegeben,

um das Hydrochloridsalz auszufällen. Dieses wurde durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch aus Methanol und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei 0,4 g 1-[2,4-Dichlor-ß-(3-chlorpyridyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazolhydrochlorid in einer Ausbeute von 36 % mit F. = 225-226 ⁰C erhalten wurden.

Jilementaranalyse auf C₁₍	O = 45,4;	₅H₁₂C]	^L3^M	3^S	.HCl:	9,	8
gefunden:	C = 45,6;	H =	3,	2;	E" =	10,	0
berechnet:	Beispiele 2 bis 49	H =	3,	1;	F =

Die folgenden 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1-imdazolyl)-äthylsulfidderivate wurden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1-(ß-Chlor-2,4-dichlorphenäthyl)-imidazol und dem entsprechenden, heterocyclischen¹

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At

Thiol als Ausgangsmaterialxen hergestellt, in der folgenden Tabelle I sind die Strukturformeln der heterocyclischen Gruppe Y zusammen mit den Schmelzpunkten und den Analysenwerten angegeben. Die Strukturformeln von Verbindungen, für welche Schmelzpunkte und Analysenwerte nicht vorliegen, wurden durch IE-Spektroskopie und HMR-Spektroskopie (NMR = kernmagnetische Resonanz) bestätigt.

709823/1OAS

Tabelle I

ο ■Το*

-CH^-CH-S-Y
Cl

	Y	Salz	. Cl.	Analysenwerte (theoretische Werte in Elammern) CHN
. Bsp.	N Π	(HCl)₂	F. (⁰C)	nicht erhalten
2	N~ N	HCl	Glas	39.00 2.76 17.82 (38.21 2.96 17.14)
3		HCl	157-159	nicht erhalten
4	N N	HCl	Glas	41.28 3.10 13.53 (41.25 3.21 13.74)
5		184.5-185.5

TaTa ell ο I (iortsetzung)

Bsp.	Y	Salz -	F. , (⁰C)	Analysenwerte (theoretische V/erte in CH	3i42 3.38	Klammern) N
6	N _v ⁿ /·	HCl	192-194°	45-93 ■ (46.48 ·	3.44 3.40	14.15 14.45)
7	N --N K	freie Base	120-123°	44.22 (43-93	2.77 2.87	23.50 23.65)
8	N~N	HCl	178°	43.90 (44.26	3.20 3.11	16.68 17.21) I I
9	N N S S JJ-NHCOCH₃	HCl	Zersetzung ab 233°	40.10 (39.99	3.30 3.30	I6.9I I5.54) j
10	N N ^O ^^CO.H 2	2HO	96⁺ - . löslich in Wasser	. 36.75 (39.90	13.66 I3.3O)

Tabelle I (!Fortsetzung)

CD CO CO PO

Bsp.	Y	Salz	IV (⁰C)	Analysenwerte (theoretische Werte in Klammern) CHN	2.73 2.71	13.71 13.67)	1 I	I
11	N NH "^^ S s\)	HCl	265-272	38.53 (38.09	3.37 3.43	9.25 9.55)	O
12	O	f°2^H CO₂H	l40-l45	49.09 (49.11	3.24	17.56 17.75)
13	N N H	HCl -H₂O	75-110	40.14 (39.57	nicht erhalten
14	N N	freie Base	Harz		3,55 3.66	18.14 17.97)
15		HCl	190-192	48.76 (48.79

Tabelle I (Fortsetzung)

Bsp.

16 17 18 19 20 21

N N

.N

Salz

O₂H

^C02^H ^C02^H/ 2

CO₂H ^C02^H/ 2

CO₂H

HCl

F. .(⁰C)

88-90

94-95

147-149

167-168"

124-126

159-161

Analysenwerte

(theoretische Werte in Klammern) C H ' N

43.61.
(43.52

44.58

(44.22

44.63
(45.30

47.Ö3
(47.66

49.58
(48.91

45.88
(45.98

3-49 3-55

3.02 3.01

3.17 3.23

3.O8 2.81

3.57 3.67

3.36 3*35

10.97

11.28)

13.40 14.07)

7.78 7.92)

10.42

10.59)

16.52 16.30)

7.22 7.15)

TaIp el le I (Fortsetzung)

Bsp.

SaIa -

(^pc)

Analysenwerte (theoretische -Werte in Klammern) CHN

SCH₂CH₃

HCl

197-199.5

46.52 (46.80

4.16 4.15

12.17 12.15)

freie Base

133-135

59.71 (59.98

3.76 3.78

10.66 10.50)

f°2^H CO₂H

ιδο-163

44.30 (44.03

3.35

3.31

8.19 8.12)

HCl

194-195

IC₆H₅

CH

H 3 52.41 (52.73

3.96 4.05

10.95 10.70)

HCl

189-192

49.03 (49.18

3.34 3.38

10.08 10.43)

HCl

217-220

45.19 (45.25

3-87 3.97

12.29 12.03)

HCl

130-133

44.27 (43.86

3.69 3.68

13.18 12.79)

Tabelle I (Fortsetzung)

Bsp.	N - Λ	Y	Salz	P. (⁰C)	Analysenwerte (theoretische Werte in Klammern) CHN	2.95 2.60	13.13 13.16)
29	K N₁ K	N .JL-	HCl	260-265	37.24 (36.65	3.56 3.68	12.45* 13.57)
³⁰	N	- CH₂CO₂CH₂CIi₃	f°2^H CO₂H	100	40.72 (44.19	2.91 2.80	9.79 9.79)
31	*■-£*	\) Br	freie Base	144	44.85 ' (44.75	2.81 2.75	9.05 8.81)
32	-CB		HCl	196-197'	45.16 (45.31	3.32 3.19	7.72 7.81)
33	~-/Λ-0Η	f°2^H CO₂H	170-171	48.84 (49.07

Verunreinigung vorhanden

-t-CD CD

cn

Tabelle I (Fortsetzung)

IO

Bsp.	Y	-ι	^ —π- s. S β	Salz	F. -(⁰C)	Analysenwerte (theoretische Werte in Klammern) CHN
34				CO₂H I (CH OH)	90-92	φ 48.54 3.61 9.45 (48.88 3.60 9.37)
35		-^C6^H5	- f°2^H CO₂H	148-151 '	48.18 3.04 10.62 (48.20 3.08 10.71)
36			freie Base	197-200	54.57 3.71 14.43 (54.54 3.63 14.39)
37		³	CO H j C* CO₂H	130-140	42.37 3.19 12.03 (41.67 3.06 12.15)

.1

■Si

cn cn

-C-CD

cn cn

Tabelle I (Fortsetzung)

Bsp.

Salz

(⁰C)

AnaIy s enwerte (theoretische Werte in Klammern)

C H ': N

N '

-ι!

148-150'

CO₂H 42.62 (42.86

3.28 3.37

9.26 9.38)

HCl

176-I8O

42.51 (42.83

3.04 3.08

10.94 10.70)

HCl

147-149

45.36 (45.64

3.11 3.11

10.11 9.98)

freie Base

149-150

51.8. (51.3

3.5 3.4

16.2 16.O)

freie Base

213-215

49.4 (48.6

3.1

14.2)

.

COOH

freie Base

199-203

52.2 (51.8

3.4 3.3

10.4

10,6)

Tabelle I (I¹'ort settling)

Bsp.	Y	H₂N	N-/	N=/	Salz	P. (⁰C)	Analysenwerte ( heoretische Werte in Klammern) CHN
44	..OH —-c \ MHCH / \	Cl -Q>-^CI . N—V	3HCl	Glas	"bestimmt durch NMR-Spektroskopie und Massenspektroskopie
45	ex	HCl	247-252	46.3 3-2 12.3 (47.5 3.5 13.0)
46	öxalat	Glas	bestimmt durch NMR-Spektroskopie und Massenspektroskopie
47	freie Base	156	44.9 2.4 · 11.4 (44.7 2.6 13.0)
48	li- Tartrat	Glas	39.3 3.6. 8.2 (39.5 3^3 8.4)
49	HCl	228-230⁰	40.8 2.8 9.3 (42.1 2.6 9.2)

CD CD Ol

- ar-

B ei spiel 50.

0,77 g = 7,0 mMol 2-Mercaptopyridin rnrden in einer Lösung von 1,5 g Natriumcarbonat in 70 ml Wasser aufgelöst und zu einer Lösung von 1,5 g - 6,0 mMol 1~(ß-Chlorphenäthyl)-imidazolhydrochlorid in 70 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 300 ml Wasser eingegossen und mit 4 χ 100 ml Äther extrahiert. ■■ Die vereinigten Ätherextrakte ^T.airden mit Wasser und Salzlösung gewäsehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ölige Produkt wurde in trockenem Äther aufgenommen, und es wurde eine gesättigte Lösung von Oxalsäure in Äther hinzugegeben, um das Oxalatsals in Form eines Harzes auszufällen, das beim Verreiben mit trockenem Äther, fest wurde. Die ümkristallisation aus Methanol und Äther ergab 0,38 g 1-[ß-(2-Fyridylthio)-phenäthyl]-imidazoldioxalat in einer Ausbeute von 14 % mit F. 128 ⁰C.

Elementaranalyse auf Ο,,^Η-ιcN^S.CCpH-O^^:

gefunden: C = 54,9; H = 4,55; N = 9,6 % berechnet: G = 54,8; H = 4,3 ; N =10,1 %

Beispiel |?1

Ein Gemisch von 1,5 g = 5,3 mMol 1-(2-Chlor-5-thienyl)-2- · (i-imidazolyl)-äthylchlorid, 0,75 g = 6,7 tnMol 2-Mercaptopyridin und 2g = 19 mMol Natriumcarbonat in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das organische Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende öl wurde in Äthylacetat aufgenommen, filtriert, und es wurde eine gesättigte Lösung von Oxalsäure in Äther hinzugegeben. Das ausgefällte Oxalatsalz wurde durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen

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und aus einem Gemisch, aus Aceton, Methanol und. Diisopropyläther umkristallisiert, wobei 0,98 g 1-[ß-(2-Pyridylthio)-5-chlor-2-thienyl--äthylJ-imidazoloxaiat in einer Ausbeute von 46 % mit 1. = 190-191 ⁰C erhalten wurden.

El em ent a rana Iy se auf C ^ gH^C IKLS. C₂H₂O^:

gefunden: C = 46,6; H = 3,5; Ή = 10,1 % berechnet: C = 46,7; H = 3,4; N = 10,2 %

Beispiel 52

240 g Eisen(II)-sulfat wurden in 600 ml Wasser aufgelöst, und es wurden 1 ml konzentrierte Salzsäure und 22,5 g entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 42 hergestelltes 1-[2,4-Dichlorß-(5-nitropyridyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazol dann zu der Lösung hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde kräftig gerührt und auf 90 ⁰C erhitzt, und es wurden 100 ml 0,88 Ammoniak und anschließend 3 x 50 ml in Abständen von 2 Minuten 0,88 Ammoniak hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann 40 Minuten auf 90 ⁰C erwärmt.

Das Reaktionsgemisch wurde anschließend abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und der eisenhaltige Rückstand wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert, abgetrennt und die organische Phase wurde getrocknet und mit einer gesättigten Lösung von d-Weinsäure in Methanol behandelt, wobei als Niederschlag, der abfiltriert wurde, 1,5 g 1-C2,4-Dichlor-ß-(5-aminopyridyl-2-thio)-phenäthyl]-i'midazol-bis-tartrat als Produkt 1 erhalten wurden. Der Eisenrückstand wurde dann in Äthylacetat gerührt, und die Äthylacetatphase wurde dekantiert, getrocknet und mit einer Lösung von d-Weinsäure in Methanol zur Ausfällung einer weiteren Froduktmenge 2 von 22 g des gewünschten Produktes behandelt. Der Eisenrückstand wurde dann

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24-=.

ein weiteres Mal mit Äthylacetat-d~Weinsäure in Methanol "behandelt, um eine v/eitere Produktmenge 3 in Form von 3 g des Produktes zu erhalten. Die Produktmengen wurden miteinander vereinigt und zu einem feinen, hygroskopischen Pulver mit F. = 75 - 85 ⁰G getrocknet. Die Ausbeute betrug 26 g = 68 %.

Elementaranalyse auf C₁₆H₁₄N₄SCl₂.2HOOC(CHOH)₂.COOH:

gefunden: C = 44,40; H = 4,34; F = 8,15 % berechnet: C = 43,32; H = 3,94; Ή= 8,42 %.

ITach einer ähnlichen Arbeitsweise, wie sie zuvor beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung einer Lösung von Oxalsäure in Äther anstelle der Lösung von d-Weinsäure in Methanol xtfurde 1-C 2,4-Dichlor-ß-(5-aminopyridyl-2~thio)-phenäthyl]-imidazol monooxalat mit F. = 105 - 125 ⁰C erhalten.

Elementaranalyse auf

gefunden: C = 47,83; H = 3,71; IT = 11,63 % berechnet: C = 47,49; H = 3,54; H= 12,31 %-

Beispiel 53

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 52 jedoch unter Vervrendung des entsprechenden 3-Chlor-5-nitropyridylimidazols als Ausgangsmaterial und unter Verwendung von Chlorwasserstoff in Ither anstelle von Weinsäure in Methanol wurde 1-[2,4-Dichlorß-(3-chlor-5-aminopyridyl-2-thio)-phenäthyll-imidazol-monohydrochlorid mit F. = 222-224 ⁰C hergestellt.

Elementaranalyse auf C₁₅H₁JT₄SCLHCl: gefunden: C = 44,1; H = 3,2; Έ = 12,5 % berechnet: C = 44,0; H = -3,2; N = 12,8 %.

109823

Beispiel $4

Es wurde eine wäßrige Lösung von 2,5 g des in Beispiel 2 hergestellten 1-C 2,4-Dichlor-ß-(5-aminopyridyl-2-thio)-phenäthyl] · imidazol-bis-tartratsmit wäßriger Hatriumcarbonatlösung "behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Mach der Abtrennung wurde die organische Phase über MgSO. getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel vmrde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand der freien Base wurde in 30 /aiger wäßriger Essigsäure aufgenommen, und es wurde tropfenweise eine 0,5 g Cyanat enthaltende, wäßrige Fatriumcyanatlösung hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde "bei Zimmertemperatur über Facht stehengelassen, und es wurden weitere 0,25 g Natriumcyanat hinzugegeben und das Reaktionsgemisch über Hacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden weitere 0,25 g Eatriumcyanat hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 2*4- Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit wäßriger Fatriumcarbonatlosung basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Fach der Abtrennung wurde die organische Phase über MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in einer minimalen Menge von Methanol aufgenommen und auf einer Kieselerdesäule chromatografiert, wobei das gewünschte Produkt, 1-[2,4-Dichlor-ß-(5-ureidopyridyl-2~thio)-phenäthyl3-imidazol· mit Äthylacetat/Methanol eluierte.

Die Ausbeute des gewünschten Produktes betrug 225 mg Eilt Έ. 106-110 ⁰C. Das Produkt wurde durch NMR-spektroskopische, IR-spektroskopische und massenspektfoskopische Daten charakterisiert.

Beispiel 55

Sine wäßrige Lösung von 1,5 g des in Beispiel·52 hergestellten

1-[2,4-Dichlor-ß-(5-aminopyridyl-2-thio)-phenäthyl3-imidazolbis-tartrats wurde mit wäßriger Fatriumcarbonatlösung behandelt

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Ιλ

und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach der Abtrennung wurde die organische Phase über HgSO^ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rücks'tand der freien Base wurde in Tetrahydrofuran auf- ' genommen und es wurden 0,5 ml Triäthylamin und 0,44 g Methansulfonsäureanhydrid dann hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann "bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Eine weitere Menge von 80 mg Anhydrid wurden hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde erneut über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde eine weitere Menge von 80 mg Anhydrid hinzugegeben und das Reaktionsgemisch erneut bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und es wurden Wasser und eine kleine Menge von wäßriger Natriumcarbonatlösung zur Aufnahme des Rückstandes hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, über MgSO^ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge von Äthylacetat aufgenommen, und es wurde eine gesättigte Lösung von Oxalsäure in Äther hinzugegeben. Der Niederschlag von 1-[2,4--Dichlor-ß-(5-nietüylsulfonylamino-pyridyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazol-monooxalat wurde filtriert und aus MeOH/EtpO umkristallisiert. Die Ausbeute des Produktes betrug 2?0 mg mit I. = 141-3 ⁰C.

Elementaranalyse auf C^^N^OgSgClg.(GOOH)

gefunden: C = 43,52; H = 3,53;' N = 10,62 % berechnet: C = 42,73; H= 3,38; N = 10,50 %

Zahlreiche der in den Seispielen hergestellten Verbindungen wurden auf Äntipilzaktivität nach den zuvor beschriebenen Methoden untersucht. Die mic-Werte in vitro gegenüber Candida albicans C,-^ sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt

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Tabelle 11

Bsp.	mic (jag/ml)	Bsp.	•	mic C^ig/nil)
1	6.25	27	12.5
2	6.25	28	12.5
4	6.25	31	6.25
5	. 12.5	32	25
6	6.25	33	25
7	50	36	25
8	3.1	37	3.1
9	25	38	12.5
10	25	39	6.25
11	12.5	40	6.25
12	1.6	41	12.5
• 13	50	44	25
14	6.25	45	50
15	3.«	46	50
16	12.5	47	25
17	6.25	48	6.25
18	50	49	25
21	6.25	50	12.5
22	12.5	51	3.1
23	25	52	6.25
24 25	12.5 50	54	6.25 50
26	6.25

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Claims

/1/ 1-Aryl-2-(i-imiQazolyl)-alkylsulfide der folgenden allgemei nen Formel:

N N-C -*C - S - Y

R³ Ar

χττοrin bedeuten:

R , R , Br und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,

Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, niederen Alkylgruppen oder niederen Alkoxygruppen substituiert sein kann,oder eine Thienyl- oder HaIogenthieny!gruppe; und

Y eine monocyclische oder bicyclische Gruppe, welche wenigstens ein Heteroatom in einem -5- oder 6-gliedrigen Ring enthält und an das Schwefelatom in der Verbindung der Formel (I) über ein Kohlenstoffatom dieses Ringes gebunden ist, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die

1 2 ⁵S 4

Reste R , R , R^ und R jeweils Vasserstoffatome sind und

Ar eine Dihalogenphenylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine 2,4-Dichlorphenylgruppe ist.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,daß Y eine Thienyl-, Thiazolyl-, Thiazolinyl-, 2- oder 4-Imidazolyl-, 3-Ci,2,4]-Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, 5-Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, 2-Benzothiazolyl-, 2-Benzimidasolyl- oder 2-, 3- oder 4-ChinoIy!gruppe ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls

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ORiGlMAL INSPECTED

durch Halogenatosie, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, niedere Alkylthio-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Aryl-niedere-äLkyl-, Carboxy-, niedere Alkoxycarbony1-, Mono- oder Di-niedere-alkylamino-, niedere Alkanoylamino-, niedere Alkoxycarbonyl-niedere-alkyl-, Aryl-niedere-alkylaniino-, Carbamoyl-, C^-C^-Cycloalkyl-, Nitro-, Amino-niedere-alkyl-, Hydroxy-niedere-alkyl-, niedere. Alkoxycarbonylasino-, niedere Alkylsulfonyla^iino-, Amidino-, Guanidino- oder Ureidogruppen substituiert sein können.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß

Y eine 2-Pyridylgruppe ist, welche gegebenenfalls durch Amino und/oder Chlor oder Brom substituiert sein kann.
6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurchgekennaeichnet, daß

Y eine 2-Pyridyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-, 5-Chlor-2-pyridyl"-, 5-Brom-2-pyridyl-, 5-Amino-2-pyridyl-, 5-^-^miJ3-O-3-chlor-2-pyridyl-, 2-Chienyl-, 2-Thiasolyl-, 4,5-Diαlethyl-2-thiazolyl-, 1-I"iethyl-2-iaiidazol2*l-, 5-Hethyl-i, 2,4-thiadiazol-5-yl oder 2-Pyrimidinylgruppe ist.
7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Hydrochlorid-, llydrobroaiid-, Hydro^odid-, Sulfat- oder Bisulf at-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Kaleat-, Eumarat-, ITiträt-, Lactat, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Saccharat- oder p-Toluolsulfonatsalzes vorliegt.
8. 1-[2,4-Dichlor-ß-(i-methylimidazolyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazol
9. 1-[2,4-Dichlor-ß-(4,5-diraethylthiazolyl-2-thio)-phenäthylJ-imidazol.

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10. 1-[ 2, ^-Mchlor-ß-^-pyrimidinylthio^phenäthyl]-imidazol.
11. 1 - [ 2, 4- Dichlor-ß-( 2-pyridylthio ) -phenäthyl] -imida zol.
12. 1 - L 2,4--Di chlor-E-( 2-thienylthio ) -phenäthyl]-imicazol.
13. 1 - C 2,4-Dichlor-ß- ( 5-brompyr idy 1-2-thio ) -phenäthyl] -imidazo!.
14. 1-C2,4-Dichlor-ß-(3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-thio)-phenäthyl] -imidazol.
15. 1-[2,4-Dichlor-ß-(2-thiazolinylthio)-phenätliyl]-imidazol.
16. 1-[2,4—DictLlor-ß-(5-clilorp.yridyl-2-thio)-phenätliyl]-imidazol.
17. 1 - C 2,4-Dich.lor-ß-( 3-chlorpy ridy 1-2-th.io ) -piienätliyl] -iniida zol.
18. 1-[ß-(2-Pyridyltliio)-5-ch.lor-2-thienyiätliyl]-imidazol.
19. 1 - C 2,4-Dichlor-ß-( 5-aniinopyridyl-2-thio )-ph.enätliyl] -imidazol.
20. 1-L2,^/i~Dichlor-ß-(5-aalino-3-clll·orpyridyl-2-thio)-phenätllyl]-itaidazol.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Eorael (I), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

(II)

1 4

worin Ar und R bis E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom ist, mit einem OSiiol der folgenden allgemeinen Formel:

T-SH ■ (III)

worin Y die. in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird.

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- yr -
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß X Chror ist.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I), wobei Y einen niederen Alkanoy1-aminosubstituenten enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher X einen Atninosubstituenten enthält, mit einem Cp-C^-Säurechlorid oder -bromid oder einem C^-C^-Säureanhydrid acyliert wird.
24-, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I), in welcher Y einen niederen Alkoxycarbonylaminosubstituenten enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher T einen Aminosubstituenten enthält, mit einem niederen Alkylchlorformiat oder -bromformiat umgesetzt itfird.
25- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I), in welcher Y einen niederen Alkylsulfonylaminosubstituenten enthält, dadurch gekennzeichnet, daß. die entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher Y einen Aminosubstituenten enthält, mit einem Cp-CLp-Alkansulfonsäureanhydrid oder einem C^-C^-Alkansulfonylchlorid oder -bromid umgesetzt wird.
26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I), in welcher Y einen Aminosubstituenten enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher Y einen ITitrosubstituenten enthält, reduziert wird.

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27- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I), in welcher Y einen primären niederen Alkylaminosubstituenten enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher Y einen Aminosubstituenten enthält, mit einem C.-C,--Aldehyd umgesetzt wird und anschließend eine Reduktion durchgeführt wird.
28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I), in welcher Y einen Ureidosubstituenten enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher Y einen Amino-. substituenten enthält, mit Natrium- oder Kaliumcyanat in Anwesenheit einer Saure umgesetzt wird.
29- Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I), gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
30. Antipilzmittel für den örtlichen Auftrag, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I) zusammen mit einem für den örtlichen Auftrag geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger.

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