DD152126A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 1-substituierten-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-substituierten-3-Cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-Derivaten, beispielsweise von 3-Cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, 1-Phenyl-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion oder 1-(Tolyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion. Die neuen Derivate sind zur Bekaempfung von Pilzerkrankungen von Menschen, Tieren und Pflanzen geeignet, auch wenn diese gegen andere Wirkstoffe resistent geworden sind. Beispielsweise sind zur Herstellung von 3-Cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion eine Suspension von 3-Cyclohexy-thio-pyrrolidin-2,5-dion in Eisessig und Essigsaeureanhydrid mit Wasserstoffperoxyd-Loesung umgesetzt.
Description
Verfahren zur Herstellung von neuen 1-substituierten-3- -Cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-substituierten-3-Cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin- -2,5-dion-Derivaten, die zur Herstellung von fungiziden Mitteln geeignet sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:.
Es ist bereits bekannt geworden, daß N-(3>5-Dihalogenphenyl)-3(,4)-(di)substituierte-pyrrolidin-2,5-dion-Derivate antimikrobielle Y/irkungen aufweisen (Südafrikanische Patentschrift Nr. 701-624).
' 9 9 9 9 R R Q
— <£. — £ »> & ϋ O ^
Verbindungen ähnlicher Struktur, aber li~(2,6~di~substituierte-Pheny3j~3^substituierte~pyrrolidin~2s 5-dion-Derivate, "werden auch irf der DB-OS Nr, 2 143 601 beschrieben.
Die Verbindungen zeigen eine antimikrobielle Wirkung«,
Die N-Aryl-maleinimide und' Phenylsulfonsäure v/erden in einer Additionsreaktion umgesetzt '(Bull, of the Chem. Soc of Japan 48 (12), 3675-3677/1975/). In dem Artikel wird nur die Reaktion und nicht die Verwendbarkeit der Verbindungen beschrieben»
Die Mikroben werden nach einer Zeit gegenüber den eingesetz- ' ten Wirkstoffen resistent, und es werden laufend neue anti~ mikrobielle Y/irkstoffe gesucht.
der Erfindung^
Mit der Erfindung sollen nun derartige neue Wirkstoffe zur Verfugung gestellt v/erden.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Es wurde gefunden, daß neue 1-sub3tituierte~3~Cycloalkyl~ -sulfonyl-pyrrolidin~2,5~dion-Derivate die gesuchten antimikrobiellen, vor allem fungiziden Wirkungen aufv/eisen, und zwar auch gegen solche Mikroorganismen-Stämme, die gegenüber den üblichen fungiziden Wirkstoffen bereits resistent geworden sind.
Die neuen Derivate sind durch die Formel I allgemein definiert.
In der Formel I steht ·
A für Cycloalkyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen,
• _ 3 - 2 2 2 6 6 9
R für Wasserstoff, für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkylgruppen mit Ί bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Nitro, Hydroxyl, · Carboxyl, Sulfο-, Sulfonylamino, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen, oder N-(Cr, c Alkoxy-
ti 4 * _ ι Cmm^
carbonyl)-sulfonylamino substituiertes Phenyl, oder Phenyl- (C1-4 Alkyl).
Die neuen Derivate sind generell zur Bekämpfung von Pilzerkrankungen, auch in der Human- und Veterinärmedizin, aber natürlich auch auf dem Sektor des Pflanzenschutzes geeignet.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I anzugeben.
Erfindungsgemäß werden diese Verbindungen hergestellt, indem man
a-) ein 1-substituiertes~Pyrrolin-2,5-dion der allgemeinen Formel Il mit einem Cycloalkyl-thiol der allgemeinen . Formel III additiv umsetzt und das erhaltene 1-substituiert es-3-Cycloalkylthio~pyrrolidin-2,5-dion-Derivat der allgemeinen Formel IV oxydiert, oder
a2) ein 1-substituiertes-3-Cycloalkylthio-pyrrolidin-2,5- -dion-Derivat der allgemeinen Formel V oxydiert, oder
b) ein 1-substituiertes-Pyrrolin-2,5-dion mit einer Cycloalkyl sulf insäur e der allgemeinen Formel V additiv umsetzt oder
c) ein 1-substituiertes-3-Halopyrrolidin-2,5-dion der allgemeinen Formel VII worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, mit einem Alkalimetall-sulfinat der allgemeinen Formel VI umsetzt oder
d) ein Cyclöalkyl-sulonyl-bernsteinsäure-semiamid der allgemeinen Formel VIII, worin der eine Substituent von B und D für Hydroxyl und der andere für -M-R- worin R · •wie oben definiert ist, steht, mit einem wasserbindenden Mittel behandelte
Die Umsetzung des 1-3ubstituierten~Pyrrolin-2,5~dions der allgemeinen Formel II und des Cycloalkylthiols der allgemeinen Formel III nach. Verfahrens Variante a-) kann gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und/oder eines basischen Katalysators durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, s.B. Benzol, Äther, z.B. Dioxan, Alkanole, z.B. Äthanol · in Frage.
Als basische Katalysatoren können .organische oder anorganische Basen eingesetzt werden. Als Beispiele für die obigen Basen seien Triäthylamin oder Triäthylen genannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II werden bevorzugt in äquimolaren !,!engen verwendet, aber in bestimmten Fällen kann die Verwendung eines Überschusses einer der Verbindungen vorteilhaft sein. Das während-der Reaktion erhaltene 1 -substituierte-^-Cycloalkylthio-pyrrolidin^, 5- -dion-Derivat der allgemeinen Formel IV kann durch Einengen des Reaktionsgemisches isoliert v/erden. Das Einengen .kann bei Normaldruck oder bei vermindertem Druck durchgeführt werden.
1-substituierte-3-Cycloalkylthio-pyrrolidin-2,5-dion~Derivate der allgemeinen Formel IV können bevorzugt oxydiert werden, indem man die Verbindung in einem inerten Lösungsmittel, z.B, in V/asser, in einem niederen Keton, z„Be Aceton, in einer niederen Alkancarbonsäure, Alkancarbonsäureanhydrid oder in einem Gemisch der obigen Lösungsmittel, " zum Beispiel in einem Gemisch, von Essigsäure und Essigsäureanhydrid, löst oder suspendiert und vorzugsweise mit einem
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2 0 O Pi K Q <£ & ο b ^
Oxydierungsmittel, vorzugsweise mit Wasserstoffperoxyd oder Kaliumpermanganat, bei 0 bis 50 0C oxydiert. Das Oxydierungsmittel wird bevorzugt in einem Überschuß eingesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und V werden nach Verfahrensvariante b) bevorzugt so umgesetzt, daß man zuerst die Verbindung d'er allgemeinen Formel II in einem Gemisch von Wasser und einem niederen Alkanol löst oder suspendiert und diesem Gemisch unter Rühren bevorzugt bei 0 bis 25 0C die Cycloalkyl-sulfinsäure der allgemeinen Formel V zuführt. Die Reaktion läuft unter den gegebenen Bedingungen innerhalb einiger Stunden ab, und das Produkt der allgemeinen Formel- I scheidet sich aus dem Gemisch aus.
1~Substituiertes~Halogen-pyrrolidin-2,5-dion der allgemeinen Formel VI und Alkalimetall-sulfinat der allgemeinen Formel VII werden bevorzugt in einem inerten, polaren, aprotischen Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kann zum Beispiel Dimethylformamid in Frage kommen. Die Reaktion läuft bei Verwendung von äquimolaren Kengen der Reagenzien bei einer Reaktionstemperatur von 15 bis 35 0C innerhalb von 30 bis 120 LIinuten ab.
Die Dehydratierung der Cycloalkyl-sulfonyl-bernsteinsäuresemiamide der allgemeinen Formel VIII kann bevorzugt in einem Überschuß eines v/asserbindenden Mittels erfolgen. Als wasserbindende Mittel können bevorzugt Phosphorpentoxyd, Phosphortrichlorid, Acetylchlorid, oder Essigsäureanhydrid eingesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Es ist besonders vorteilhaft als Lösungsmittel und als wasserbindendes Mittel den gleichen Stoff, z.B. Essigsäureanhydrid, zu verwenden. Die Reaktion kann durch Erhitzen des Reaktionsgemisches beschleunigt werden. Man .arbeitet im allgemeinen bei 20 bis 140 0C, bevorzugt bei 90 bis 95 0C. .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die während der Reaktion gebildet werden, scheiden sich aus dem Reaktionsgemisch aus oder können durch Filtrieren bzw. Zentrifugieren getrennt werden oder bleiben in Lösung. In diesem Fall y/ird das Reaktionsgemisch üblicherweise so verarbeitet, daß die eventuell vorliegenden Nebenprodukte durch Filtrieren getrennt werden Und das Reaktionsgemisch zum Beispiel auf Eis gegossen und das ausgeschiedene Produkt isoliert wird. Nach einer anderen Methode werden die flüchtigen Komponenten und das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillierung entfernt, und der Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisieren gereinigt. Die Endprodukte können selbstverständlich auch durch andere, üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden.
In der Besdhreibung ist un-ter niederem Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkancarbonsäure und Alkancarbonsäure-anhydrid eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II, V, VII, VI und VIII sind bekannt oder können durch literaturbekannte Methoden hergestellt werden. Die 1-substituierten 3~^y-C^olin~2,5-dione der Formel II können durch Umsetzung von Maleinsäureanhydrid mit dem entsprechenden Amin und durch Behandlung der erhaltenen 4-substituierten Amino~4~oxobutensäHre mit einem wasserbindenden Mittel hergestellt v/erden (V/iss. Z. Univ. Halle XZV 76M, 4, 5/1976/ und J. Org. Chem. , 26., 2037/1961/). Die Sulfonsäure der allgemeinen Formel V und ihre Salze der allgemeinen Formel VlI können durch literaturbekannte Methoden (J. Amer, Chem« Soc, 6i_, 3089 /1939/, Org. Synth. Coll. Vol. I. 492 /1943/5. J. Org. Ghem. , IJ-, 1529 /1952/ . ·. und die hier zitierten Literaturstellen), hergestellt wer- ; den. Die 1-substituierten 3~Halogen-pyrrolidin-2,5-dione der eillgemeinen Formel VI können nach den literaturbekannten'Methoden: (Zs. Obscs. Him., 2jo, 208/1956/, J. Org.
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-?- 22 2 6 69
Chem., 2j3, 1713 /19β3/ und Südafrikanische Patentschrift Hr. 7O.OI624) erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können aus den 4-substituierten Amino-4-oxo-butensäuren und Cycloalkylthiolen, deren Herstellung oben angegeben wurde, nach Verfahrensvariante a1) durch' eine Additionsreaktion und durch Oxydierung des Produktes nach VerfahrensVariante ap) hergestellt werden.
Die einzelnen Ausgangsstoffe sind handelsübliche Produkte.
Die fungizide Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde folgenderwei.se untersucht:
Sabouraud Nährboden wurde mit 10 /ml Keimzahl inokuliert und die Sproßpilze wurden nach 24, 48, 72, 144 bzw. 288 Stunden Inkubationszeit geprüft, wobei die minimale Hemmungskonzentrationen bestimmt wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen I und II zusammengefaßt.
Die folgenden Testorganismen wurden untersucht:
Saccharomyces cerevisiae OKI 1282 "1"
Candida albicans CBS.562 . "2"
Candida tropicalis CBS.433 · "3"
Aspergillus niger CBS.12648 "4"
Aspergillus niger CCM.F-330 "20"
Aspergillus fumigatus CBS.11326 "5"
Aspergillus flavus CBS.24765 "6"
Penicillium digitatum CBS.31948 . . "7"
Penicillium digitatum CCM.F-382 "8"
Penicillium chrysogenium .CBS.19646' "9" \
Penicillium chrysogenium CCM.F-362 "10"
Microsporum gy-pseum var. vino sum CBS.IOO64 1111ft
Sporotrichum schenkii CBS.34035 "12"
Trichophyton rubrum CBS.30338 · "13"
Epidermophyton floccosum OKI/IV. "15" Pusarium graminocorum DSM.11802 "16"
Fu s ar rum oxysporum DSH. 10975 ·. "17!t
Pusarium moniliforme DSM.11778 "18"
Fusarium culmorura DSM.11425 . "19Π
Candida krusei 79/K47 "21"
Cryptococcus neoform. 78/K16 "22"
In den Tabellen werden statt der Namen der Mikroorganismen die hinter den Hamen stehenden Zahlen aufgeführt.
Die Abkürzungen nach den Mikroorganismusnamen haben folgende Bedeutung:
CBS.: Centralbureau voor Schimmelcultures, Bern,Niederlanden
CCM.: Czechoslovak Collection of Microorganism, J.Ξ. Purkyne University Brno, CSSR
DSM.: Deutsche Sammlung für Mikroorganismen, Institution of Mycology, Berlin-Dahlem, Bundesrepublik Deutschland
OKI.: Orszagos Közegeszsegtani Inteaet, Budapest.
Bei intraperitonealer Verabreichung beträgt der LD1-Q-
Y/ert des Il-Phenyl~3~cyclohexyl»sulf onyl-pyrrolidin~2, 5~ -dions bei weiblichen Mäusen 382 mg/kg
männlichen Mäusen: 461 mg/kg.
Die Verbindungen zeigten per os keine toxischen Eigenschaften.
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| Test-, mikro orga | 1-Phenyl-3-cyclohexyl- sulfonyl-pyrrolidin-2,5- dion | 1-(p-Toluol)-3-cyclo-. hexyl-sulfonyl-pyrro lidin-2, 5 -d ion | 72 | 144 | 288 Std. | 24 | 48 | 72 | /Ug/ml | 288 Std. |
| nismus | minimale Hemmungskonzentrationen | - | - | 25 | 25 | - | 144 | - | ||
| 24 | 48 | - | - | 25 | 50 | — | - | - | ||
| H1 ti | 50 | 50 | - | - | - | 100 | 150 | - | - | - |
| tig" | 75 | 100 | 75 | 150 | 150 | - | - | 25 | - | 75 |
| "3" 1 | 50 | 150 | 50 | 150 | 150 | - | - | 50 | 75 | 150 |
| "4" | - | - | 100 | 200 | 250 | - | - | 150 | 150 | - |
| nett | 10 | 25 | 25 | - | - | 10 | 250 | 10 | ||
| ti gn | - - | — | 25 | 50 | 75 | - | 25 | 10 | 75 | |
| it γ ti | - | — | 50 | 75 | 75. | 1 | - | 50 | 25 | 75 |
| It8Il | - | - | 75 | 200 | 200* | - | 75 | 75 | 150 | |
| it 5 ti | - | 10 | 10 | 10 | - | - | 10 | 150 | 25 | |
| "10" | - | - | 10 | 10 | 50 | - | 5 | 25 | 25 | |
| It11It | - | 2, | ,5 10 | 10 | - | - | 2 | 10 | 5 | |
| "12" | - | - | 5 | 10 | 10 | - | - | 2 | ,5 5 | 5 |
| "13" | - | - | 2, | 5 5 | 5 | - | - | 5 | ,5 2,5 | 5 |
| "H" | 50 | 100 | 100' | - | - | 50 | 5 | 50 | ||
| "15" | - | - | 50 | 75 | 75 | - | - | 150 | • 50 | 200 |
| "16" | - | - | 100 | 150 | 150 | - | - | 100 | 200 | 150 |
| "17" | - | 50 | 50 | 100 | - | - | 75 | 150 | 150 | |
| "18" | - | 150 | 200 | 250 | 100 | 150 | 250 | |||
| ti !5 ti | - | - | 150 | |||||||
| "20" | ||||||||||
69
For t se t zung Tab eile I
Testmilcroorganismus
1-(p-Pluorphenyl)-3-cyclo-
hexylsulfonyl-pyrrolidin- -2,5~dion ' - (p~Ch.lorph.enyl)- -3-cyclOhexylsulfonyl-pyrrolidin ~2,5~dion
minimale Hemmungskonzentrationen in /Ug/ml
24
72 144
| It-] It | If | 75 | 75 | - | 1 | 5 | 1 | - | — |
| "2" | 11 | 50 | 50 | 1 | 5 | 1 | - | - | |
| tion | 11 | 75 | 75 | 75 | 1 | 50 | ~ | ||
| "4" | It | - | - | 50 | 50 | 150 | |||
| licit | It | - | 75 | 50 | 200 | ||||
| "6" | I! | - | 10 | 25 | 200 | ||||
| ιιγ it | Il | - | 10 | 1 | 50 | 50 | |||
| "8" | 11 | - | - | 50 | 75 | 50 | |||
| HQII | tt | - | - | 75 | 50 | 150 | |||
| "10 | It | 10 | 25 | 200 | |||||
| "11 | It | - | - | 50 | 75 | 25 | |||
| "12 | - | 2, | 10 | 100 | |||||
| "13 | - | 2, | 10 | 10 | |||||
| "14 | - | - | 1 | 2, | 25 | ||||
| "15 | - | - | -50 | 75 | 5 10 | ||||
| "17 | - | - | 75 | 50 | 75 | ||||
| "18 | - | - | 75 | 50 | 200 | ||||
| "20 | - | - | - | 150 | |||||
| "21 | 10 | 10 | - | ||||||
| "22 | 25 | 25 | |||||||
Std, 48 72 144 288 Std,
25 - - -. 25 -
- 25 50 75
- 10 10 10
5 25 25
1 2,5 2,5
2,5 2,5 5
2,5 5 5
-
II
Test-Ilikroorganismus
1-(p-Wirophenyl)-3-cyclohexylsulfonyl-pyrrolidin- -2,5-dion 3-Cycloh.exylsulfonyl- -pyrrolidin-2,5-dion
1-(2-Acetoxy~4-methoxycarbonyl-phenyl)-3-cycloiiexylsuöfonyl-pyrrolidin- -2,5-dion
minimale Heminungskonzentrationen in /ug/ml
| 24 | 48 | 72 | 1 | 44 | 288 Std. | |
| 25 | 50 | - | - | - | ||
| "2" | 75 | 150 | - | - | - | |
| »4» | - | - | 75 | 1 | 50 | 150 |
| IMIl | - | - | 100 | 1 | 50 | 150 |
| "12" | - | - | 25 | 25 | 25 | |
| "13" | - | - | 75 | 75 | 150 | |
| "14" | - | — | 75 | 1 | 00 | 100 |
| "15" | 100 | 1 | 50 | 150 |
48 72 144 288 Std. 24 48 72 144 288 Std.
-50 50 50
-150 150 150
- 50 75 75
- 50 50 75
- 25 25 25
| - 200 | 200 | 200 | I |
| - 50 | 50 | 100 | _i |
| - 50 | 100 | 150 | I |
| - 25 | 25 | 50 | |
| - 2, | 5 2, | 5 2,5 | ro |
| - 10 | 10 | 10 | |
| CT) | |||
| CD | |||
| CO |
Test- 1-(o-Tolyl)-3-cyclo- 1-(m-Tolyl) ^-cyclohexyl- 1-(p-Methoxyphenyl)~_3-Mikrohexyl-sulfonylsulfonyl-pyrrolidin-2,5- -3-cyclohexyisulfonylorga- -pyrrolidin-2,5-dion -dion -pyrrolidin-2,5-dioil
nismus
minimale Hemmungskonzentrationen in /ug/inl
24 48 72 144 288 Std. 24 48 72 144 288 Std. 24 48 72 144 288 Std
"1" 25 25 - 25 25 - - - 25 50 - - -
50 150 - -
- - 75 100 150
- - 100 100 150
- - 5 10 10 ι
- - 10 10 10 '
- - 2,5 75 100 ^
CJ) CJ)
| itpn | 75 100 | 0 | — | — |
| »4» | - - 100 | 0 | 150 | 150 |
| I?'7H | - - 10 | 0 | 50 | 50 |
| "12" | _ ._ -j | 5 | 25 | 50 |
| "13" | - - 1 | 25 | •50 | |
| "14" | 25 | 25 | ||
| "15" | 10 | 10 | ||
| 50 100 | — | — |
| - - 75 | 100 | 150 |
| - - 10 | 25 | ; 25 |
| - - 10 | 25 | 50 |
| _ _ . 5 | 10 | 25 |
| - — 5 | 25 | 50 |
| - - 5 | 10 | 25 |
Test- 1-(p-Acetylphenyl)-3-cyclo- 1-(o-Chlorphenyl)-3-cyclo- 1-(m-Chlorphenyl-3-cycloi.likrohexylsulfonyl-pyrrolidinhexylsulfonyl-pyrrolidinhexyl-sulfonyl-pyrrolidinorga- -2,5-dion -2,5-dion _ -2,5-dion
nismen . . ' .
minimale Hemmungskonzentrationen in /Ug/ml
24 48 72 144 288 Std. 24 48 72 144 288 Std. 24 48 72 144 288 Std. "1" '25 50 - 25 75 — - 10 25 - -
"2" · 50 75 - - - 50 50 - 25 75 - -
"4" - - 75 150 150 - 50 150 150 - - 50 100 100
ι
"7" - - 75 100 150 - - 25 50 50 - - 10 50 50 _,
"12" - 5 25 25 - 10 50 50 - - 10 25 25 ^
"13" - - 10 25 50 - 2,5 10 10 -. - 2,5 2,5 2,5 "14" - - 10 25 25 - - 2,5 5 5 - - 2,5 2,5 2,5
"15" - - 25 50 75 - - 2,5 5 10 . - - 2,5 5 10 ΪΝ3
Test- 1-(o-Mtrophen5Tl)-3-cyclo- , i-(m-Nitrophenyl) -3-cyclohexyl · l.iikro- hexyl-sulfonyl-pyrrolidin- -sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion orga- -2,5-dion nismus . .
minimale Hemmungskonzentrationen in ,ug/ml
| 24 | 48 | 72 | 50 | 144 | 288 Std. | 24 | 48 | 72 | 144 | 288 Std. | |
| "1 " | 100 | 200 | - | 25 | - | _ | 75 | 75 | - | - | - |
| 112" | 75 | 150 | - | 10 | - | - | 50 | 100 | - | - | - |
| "4" | - | — 1 | 50 | 200 | 200 | - | - | 75 | 150 | 150 | |
| "7" | - | - · | 75 | 50 | 50 | ·- | - | 25 | 50 | 50 | |
| "12" | - | .- | 75 | 50 | 50 | - | - | 25 | 75 | 75 | |
| "13" | - | - | 50 | 75 | - | - | 5 | 5 | 5 | ||
| »14» | - | - | 150 | 150 | - | - | 2, | 5 5 | 25 | ||
| n-15". | •Η* | 100 | 150 | _ | _ | 5 | 10 | 10 |
| minimale | Hemmungskonzen | Stunden |
| tration | 75 | |
| Stunden | 10 | |
| 25 | 25 | |
| 5 | 10 | |
| 5 | 10 | |
| 2,5 | 50 | |
| 5 | 10 | |
| 10 | 10 | |
| 2,5 | 5 | |
| 5 | 10 | |
| 1 | ||
| 1 |
- 15 - 22 2 6 69
Nachstehend werden·die minimalen Hemmungskonzentrationen des 1-(p-Tolyl.)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dions in /Ug/ml Medium nach 24 und 48 Stunden Beobachtungszeiten für die wichtigsten pathogenen Sproßpilze angegeben:
Sproßpilzart
Candida benhamii Candida guilliermondii Candida humicola Candida krusei (79/K47) Candida lipolytic Candida parapsilosis Candida pseudotropic Candida valida Candida vini Cryptococcus neoform (78/K16)
Die angegebenen minimalen Hemmungskonzentrationen hemmten vollkommen da3 Y/ach3tum der !Mikroorganismen. Als Nährboden vairde Sabourod-lTährboden verwendet.
1-(p~Tolyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion und 1-Phenyl-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion wiesen eine Wirkung auch gegen die folgenden phytopathogenen Pilzarten auf: Botrytis cinerea, Ascochyta pisi, Carcospora beticola, Taphrina deformans, Phytophtora infestans, Sclerotinia sclerotiorum, Varticillium alsoatrum, Verticillium dahliae und Venturia.
Die neuen 1-substituierten 3-Cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolid.in-. -2,5~dion~Derivate der allgemeinen Formel I können infolge ihrer starken fungiziden Wirkung als Y/irkstoffe in fungiziden Mitteln verwendet v/erden. Ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I werden mit den üblichen Streckmitteln, Verdünnungsmitteln, Stabilisierungsmitteln und/oder aroma-
- 16 -
- 16 - 2 4^ 2-6 8 S
tisierenden Mitteln und/oder Formulierungshilfsstoffen vermischt. Es können feste, flüssige und halbflüssige Präparate hergestellt v/erden« Als feste Präparate seien Tabletten, Kapseln, Dragees, Pulver und Pillen erwähnt. Die Tabletten können gegebenenfalls geteilt v/erden.
Der- Überzug der Dragees und die Kapseln können entsprechend dem Wirkstoffgehalt gegebenenfalls mit einem Parbncode versehen werden. .
Die flüssigen Präparate können in Form von Flüssigkeiten zum Pinseln,für Umschläge, Spitzbrühen, Beitzmittel, Infektionspräparate bzw. Aerosol-Präparate hergestellt v/erden. Als halbflüssige Präparate können Salben,. Pasten oder Cremes hergestellt v/erden.
In den nachstehenden Beispielen werden die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher erläutert, ohne dadurch den Schutzumfang der Erfindung zu beschränken«,
In einem Gemisch von 15 ml Eisessig und 15 ml Essigsäureanhydrid werden 3,19 g (0s015 Mol) 3~Cyclohexylthio~pyrro~ lidin-2,5-dion- suspendiert. Zur Suspension v/erden unter Rühren und Kühlen mit Eis-Wasser 7,2 ml (O5075 LIoI) einer 30 %igen.Wasserstoffperoxyd-Lösung getropft und das System wird bis zur vollkommenen Auflösung bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann auf 0 bis'5 0C gekühlt und bei dieser Temperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen und auf Brucheis gegossen. Der ausgeschiedene Stoff wird filtriert, die Säure wird durch
— 17 ~
222669
Y/aschen mit Wasser entfernt. Man erhält 2,6 g (71,0 %) des Titelproduktes. ·
Schmp.:Λ159 bis 16O 0C. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das Produkt bei 1βΟ bis 162 0C.
Minimale Hemmungskonzentration der Verbindung bei Trichophyton mentagrophytes: 50 /Ug/ml, bei Epidermophyton floccosum: 25 /Ug/ml.
Beispiel 2 1-Phenyl-3rc
In einem Gemisch von 10 ml Eisessig und 10 ml Essigsäureanhydrid werden 2,89 g (0,01 Hol) 1-Phenyl-3-cyclohexylthio-pyrrolidin-2,5~dion suspendiert. Eine 30 %lge Lösung von 4,8 ml (0,05 I.'ol) Y/asserstoffperoxyd wird unter Rühren und Kühlen mit Eis-Wasser zur Suspension getropft. Das Re-' aktionsgemisch wird durch äußere Kühlung bis zur vollkommenen Auflösung bei Raumtemperatur gehalten und unter Kühlen mit Eis-Wasser 5 Stunden lang gerührt. Nach eintägigem Stehen Y/ird das ausgeschiedene Produkt filtriert, und die Säure wird durch Waschen mit Y/asser entfernt. I.ian erhält 3,18 g (99 %) des Titelproduktes
Schmp.: 149 bis 151 0C
1~Phenyl-3--cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion
Eine Lösung von 0,296 g (0,002 Mol) Cyclohexyl-sulfinsäure in 100 ml Wasser wird bei.15 0C unter Rühren zu einer Lösung von 0,346 g (0,002 Mol) V-Phenyl-pyrrolin-2,5-dion in 100 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 15 0C 10 Stunden lang gerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 0,475 g
(74 %) der Titelverbindung*
Schmp.: 149 bis 151 0C - 18 -
I1-Phenyl-3-0^^^
Einer Lösung von 2,54 g (0,01 Mol) 1~Phenyl-3~brom-pyrro~ lidin~235-dion in 50 ml Dimethylformamid wird bei 30 C eine Lösung von 1,7 g (0s01 Mol) Natrium-cydohexyl-sulfinat unter Rühren zugefügt. Das Gemisch wird noch 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt, und das Reaktionsge^ misch mit Wasser auf das zehnfache Volumen verdünnt. Die ausgeschiedene Titelverbindung wird filtriert. Nach Waschen und Trocknen erhält man 2,63 g (82 %) der Titelverbindung. Schmp.: 148 bis 151 0C.
3*39 g (0,01 Hol) 2-Cyclohexyl-sulfonyl-4-phenylamino-4- -oxo-butansäure werden in einem Gemisch von 20 ml Essigsäureanhydrid und. 0,82 g (0,01 LIoI) wasserfreiem Natriumacetat gelöst.' Die Lösung wird eine Stunde lang bei 100 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Brucheis gegossen, und die ausgeschiedene Titelverbindung wird filtriert und die Säure durch Waschen mit Wasser entfernt. Man erhält 2,?6 g (86 %) der Titelverbindung.
•Schmp.: 149 bis 151 0G. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 150 bis 152 0C.
Minimale Hemmungskonzentration bei Trichophyton mentagro-.phytes: 2,5 /Ug/ml, bei Epidermophyton floccosum: 1,0 /Ug/ ml.
- 1^ - 222 669
'1~(p-Tolyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion
4,54 g (0,015 MoI) 1-(p-Tolyl)-3~cyclohexylt]iio-pyrrolidin- -2,5-dion werden in einem Geraisch, von 15 ml Eisessig und 15.ml Essigsäureanhydrid suspendiert und unter Rühren und Kühlen mit Eis-Wasser wird eine 30 /oige Lösung von 7,2 ml (0,075 Mol) Wasserstoffperoxyd zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bis zur völligen Auflösung bei Raumtemperatur gehalten und mit Eis-V/asser bei 0 bis 5 C gekühlt und bei dieser Temperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit Wasser säurefrei gewaschen. Man erhält 4 »84 g (97 /<?) der Titel verbindung. Schmp.: 166 bis 168 C. IJach Umkristallisieren aus !!ethanol Schmp.: 170 bis 171 0C.
Minimale Hemmungskonzentration bei Trychophyton mentagrophytes: 2,5 /Ug/ml, Epidermophyton floccosum: 5,0 /
1 - ( 3-Ace toxy-4--methox,yc£\rbonyl-phenyl) -ß-cyclohexyl-sulf o-
4,05 g (0,01 LIoI) 1-(3-Acetoxy-4-methoxycarbonyl-phenyl-3- -cyclohexylthio~pyrrolidin-2,5-dion werden in einem Gemisch von 10 ml Eisessig und 10 ml Essigsäureanliydrid suspendiert. Man tropft unter Rühren und Kühlen eine 30 %ige Lösung von 4,8 ml (0,05 Mol) Wasserstoffperoxyd zu. Das Reaktionsgemisch wird bis zur restlosen Auflösung bei Raumtemperatur gerührt, und das Rühren wird dann unter Kühlen mit Eis-Wasser noch weitere 5 Stunden fortgesetzt. Die reine Lösung wird über !lacht stehen gelassen und auf Eis gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit Wasser säure-
- 20 -
- 2o - 2 2 2 6 6 9
frei gewaschen. Man erhält 3?8 -g (87 %) der Titelverbindung O
Schmp. : 174 "bis 176 0C lach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 177 bis 178 0C0
Minimale Hemmungskonzentration bei Trichophyton mentagrophytes: 2,5 /ug/ml, Epidermophyton floccosum: 10 ,ug/ml.
Beisj2ie3-_8 rolidin-2,g-dion
Man löst 8,24 g (0,03 Hol) 1-(3~Acetoxy~4~carboxy-phenyl)~ ·-pyrrolin-2, 5-dion in 80 ml Dioxan und gibt 3s6 ml (0,03 Mol) Cyclohexantbiol zu. LIan tropft noch 2 Tropfen Triethylamin Katalysator zum Reaktionsgemisch, woraufhin das Gemisch 4 Stunden lang bei 80 bis 90 C gehalten wird. Das Lösungsmittel wird"in Vacuum eingeengt. Als Rückstand erhält man ein öliges 1~(3~Acetoxy~4~carboxy-phenyl)-^-cyclohexyl thio-pyrrolidin-2,5-dion. Das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch von 30 ml'Eisessig und 30 ml-Essigsäureanhydrid gelöst, und man tropft unter Kühlen mit Eis-Wasser und unter Rühren" eine 30 /lage Lösung von 14,4 ml (0,15 Mol) Wasserstoffperoxyd zu. Man hört mit dem Kühlen auf und läßt sich das Reaktionsgemisch auf 30 0C erwärmen. Das Gemisch wird sodann mit Eis-Wasser wieder auf 0 bis 5 0C abgekühlt und bei dieser Temperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen. Die reine Lösung wird am folgenden Tag aif Eis-Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit Wasser säurefrei gewaschen. I.Ian erhält 6,7 g der Titelverbindung. Schmp.i 155 bis 158 0C. Ausbeute: 52,9 %,
Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus 50 % Äthanol: 16O bis 161 0C. ' ·
- 21 - 2 2 2 6 6 9
Die folgenden Verbindungen können nach den obigen Verfahren hergestellt werden:
1-Ethyl-3-cyclob.exyl-sulfonyl~pyrrolidin-2,5"dion, Ausbeute: 47,6 %, Schmp.: 118 bis 120 0C,
1-n-Hexyl^-cyclohexyl-sulf onyl-pyrrolidin-2,5-clion, Ausbeute: 39,8 %, Schrap.: 127 bis 130 0C,
1-(2-Chlorphenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5- -dion, Ausbeute: 71,4 %, Schmp.: 153 bis 155 0C,
1-(3-lTitrophenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5- -dion, Ausbeute: 92 %t Schmp.: 145 bis 146 0C,
1-(4-Acetoxyphenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5- -dion, Ausbeute: 79,1 %, Schmp.: 203 bis 206 0C,
1-(4-S.ulfonylamino-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrroli-· din~2,5-dion, Ausbeute: 71,8 %, Schmp.: 208 bis 210 0C,
1«(4-IvIe thoxy phenyl) -3-cyclohexyl-sulf onyl-pyrrolidin-2,5- -dlon, Ausbeute: 85,7 %, Schmp.: 139 bis 140 0C,
1 -/4-(lT-Äthoxycarbonyl-sulf onylamino) -phenyl_7-3-cyclohexyl- -sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 42,6 %t Sehm.: bis 118 0C,
1-Benzyl-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 84 % Schmp.: 160 bis 162 0C,
1-Phenyl-3-cyclopentyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Auöbeute: 60,2 %, Schmp.: 158 bis 159 0G (aus Äthanol auskristallisiert),
1-(p-Tolyl)-3-cyclopentyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 66,1 ?£, Schmp.: 178 bis 180 0C (aus Äthanol auskristallisiert ,
1-(p-Sulfo-phenyl)-3-cycl"ohexyl-sulfonyl, pyrrolidin-1,5- -dion, Ausbeute: 56,2 %, Schmp.: 230 bis 236 0G,
1-(4-Met.hyl-2-sulfo-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2, 5-dion, Ausbeute: 53,1 %, Schmp.: 244 bis 247 0C,
2&% {f% f** f*t £*% _ d d, b b b
1 - (3 j 4~Dihyd.rozy~ph.enyl) ~3™cyclohezyl-sulfonyl-pyrr olidin- -2,5-dion, Ausbeute: 91,8 %, Schmp.: 186 bis 188 0G5
1-(4-Methyi-3-carboxy-phenyl)~3-cyclohexyl»sulfonyl~pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 46,7 %, Schmp.: 184. bis 188 0C,
1-(4-Methyl-2-hydroxymeth.yl-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl- -pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 86,2 %t Schmp.: 174 bis 177 0C
Fnrmp-in
-49 ·
(I)
JLn te)
HO -
/Me-O-SO-A
-C I
— CU - SO, C O
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(Jim)
Claims (27)
- Erfindungsanspruch:1. * Verfahren zur Herstellung von neuen 1~substituierten- -3-Cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin~2,5-dion-Derivaten der allgemeinen Formel(I), worin
A für Cycloalkyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, B fiir Wasserstoff, für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch ^Uitro, Hydroxy, Carboxy, SuIfο, SuIfonylamino, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und N~(G2~5 Alkoxycarbonyl)~sulfonyl-amino substituiertes Phenyl oder Phenyl-(C.. Alkyl) steht -und der Salze derselben, gekennzeichnet dadurch,- daß mana-) ein Cycloalkylthiol der allgemeinen Formel (III), worin A wie oben definiert ist, mit einem 1-substituierten Pyrrolin-2,5-dion der allgemeinen Formel (II), worin R v/ie oben definiert ist, additiv umsetzt und das erhaltene 1-substituierte 3-Cycloalkylthio-pyrrolidin-2,5-dion-Derivat der allgemeinen Formel (IV), worin A und R wie oben definiert sind, oxydiert oder ap) das 1-substituierte 3-Cycloalkylthio-pyrrolidin- -2,5-dion-Derivat der allgemeinen Formel (IV), worin A und R wie oben definiert sind, oxydiert oderb) eine Cycloalkylsulfinylsäure der allgemeinen Formel (V), worin A wie oben definiert ist, mit einem 1-substituierten Pyrrolin-2,5-dion-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R wie oben definiert ist, additiv umsetzt, oderc) ein 1-substituiertes 3-Halogenpyrrolidin-2,5-dion- -Derivat der allgemeinen Formel (VII), worin R wie oben definiert ist und X für Chlor, Brom oder Jod steht, mit- 24 -einem Alkalimetallsulfinat der allgemeinen Formel (VI), worin A wie oben definiert ist und IVIe ein Alkalimetall bedeutet, umsetzt oder/ά) ein Cycloalkyl-sulfonyl-bernsteinsäure-semiamid der allgemeinen Formel (VIII), worin A wie oben definiert ist und einer der Substituenten B und D für Hydroxy steht und der andere eine -MH-R-Gruppe bedeutet, worin R wie oben definiert ist·, mit einem wasserbind enden Mittel behandelt, ' ' - 2. Verfahren nach Punkt 1, VerfahrensVariante a-)» gekennzeichnet dadurch, daß man die Additionsreaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel und/oder in Gegenwart eines basischen Katalysators durchführt.
- 3. Verfahren nach Punkt 25 gekennzeichnet dadurch, daß man aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther und/oder Alkohol als organische Lösungsmittel verwendet.
- 4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als basische Katalysatoren Triethylamin oder Triäthylendiamin verwendet.
- 5. Verfahren nach Punkt 1, VerfahrensVariante a9) gekennzeichnet dadurch, daß man die Oxydierung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
- 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man als inertes Lösungsmittel Y/asser, niedere Ketone, niedere Alkancarbonsauren, niedere Alkancarbonsäureanhydride oder ein Gemisch derselben verwendet*7« Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man die Oxydierung mit Wasserstoffperoxyd durchführt«- 25 -. - 25 - 2 2 2 6 6 9
- 8. Verfahren nach'Punkt 1, VerfahrensVariante b), gekennzeichnet dadurch, daß man die Additionsreaktion in einem Gemisch von Wasser und einem niederen Alkanol durch-' führt.
- 9. Verfahren nach Punkt 1, Verfahrensvariante c), gekennzeichnet dadurch, daß'man die Additionsreaktion in einem inerten, polaren,aprotischen Lösungsmittel vornimmt.
- 10. Verfahren nach Punkt 9> gekennzeichnet dadurch, daß man als inertes, polares, aprotisches Lösungsmittel Dimethylformamid einsetzt.
- 11. Verfahren nach Punkt 1, VerfahrensVariante d), gekennzeichnet dadurch, daß man die Dehydratierung mit Säureanhydriden durchführt./
- 12. Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß man als Säureanhydrid Essigsäureanhydrid einsetzt.13· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I 3-Cyclohexyl~sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion herstellt.14· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I 1-Phenyl-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5- -dion herstellt.15· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I 1-(ToIyI)-3~cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin~2,5~dion herstellt.- 26 -
- 16. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I 1~(3~Acetoxy-4-methoxycarbonyl~phenyl)-3-cyc~ lohexyl~sulfonyl-pyrrolidin~2,5~dion herstellt.
- 17. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I 1 ~(3-Acet oxy-4~carboxy~pbenyl) ^-cyclohexyl·- -sulfonyl~pyrrolidin-2,5-dion herstellt.
- 18. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I 1-Äthyl-3-cyclohexyl~sulfonyl-pyrrolidin-2,5~ -dion herstellt«,
- 19. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I i-n-Hexyl-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin- -2,5-dion herstellt.
- 20. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I 1-(2-Chlorphenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrro-1idin-2,5-dlon herstellt.'2.1. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I 1-(3~Nitrophenyl)~3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrro· lidin-2,5-dion herstellt.
- 22. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel 1-(4-Acetylphenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrro- lidin-2, 5~dion herstellt«,22869
- 23. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I 1-(4-Sulfonylamino-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5~dion herstellt.
- 24. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I 1-(4-Methoxyphenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl--pyrrolidin-2,5-dion herstellt.
- 25. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen For- mel I 1-/4~(ii~Ätho-xycarbonyl-sulfonylamino )-phenyl7-3~ -cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion herstellt.
- 26. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindimg der allgemeinen Formel I 1-Benzyl-3-cyclohexyl-sulfonyl~pyrrolidin~2,5- -dion herstellt« -
- 27. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I i-Phenyl-3-cyclooktyl-sulfonyl-pyrrolidin- -2,5-dion herstellt.
- 28. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeich-. net dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I i-Phenyl-3-cyclopentyl-sulfonyl-pyrrolidin- -2,5-dion herstellt.
- 29. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I i-Cp-TolyD^-cyclopentyl-sulfonyl-pyrrolidin- -2,5-dion herstellt.-' - 28 - 9 9 9 Pi & Q
- 30. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, •gekennzeichne, t dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen' Formel Ii-Cp-Sulfo-phenyli-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5~dion herstellte
- 31. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeich-' net dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I 1~(4~nethyl~2~sulfοphenyl)-3~cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion herstellt*
- 32. Verfahren nach einem.der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgeraeinen Formel 1. 1 - (3,4-Dih.ydroxy~pb.enyl) -3-.cy clohexyl-sulf onylpyrrolidin-2,5-dion herstellt.33· Verfahren'nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I 1-(LIethyl-3~carboxy-pbenyl)~3--cyclohexyl~sul~ fonyl-pyrrolidin-2,5-dion herstellt«34* Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeich- ' net dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen . Formel I 1-(4~nethyl-2-hydroxymethyl-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5~dion herstellt.
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