DE3026755C2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
Die Erfindung betrifft 3-Cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-Derivate,
die in 1-Stellung substituiert sein können, der allgemeinen
Formel
worin
A C₅₋₆-Cycloalkyl und
R Wasserstoff oder gegebenenfalls durch mindestens ein C₁₋₄-Alkyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, Halogen, C₁₋₄-Alkoxy, C₁₋₄-Acyloxy, C₂₋₅-Alkoxycarbonyl und C₁₋₄-Acyl substituiertes Phenyl bedeuten
sowie deren Salze.
A C₅₋₆-Cycloalkyl und
R Wasserstoff oder gegebenenfalls durch mindestens ein C₁₋₄-Alkyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, Halogen, C₁₋₄-Alkoxy, C₁₋₄-Acyloxy, C₂₋₅-Alkoxycarbonyl und C₁₋₄-Acyl substituiertes Phenyl bedeuten
sowie deren Salze.
Die 3-Cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-Derivate der Erfindung
weisen starke fungizide Eigenschaften auf und sind vorwiegend zur
Bekämpfung der human- und/oder veterinär-pathogenen Pilze geeignet.
Einige Verbindungen der Erfindung sind auch einigen phytopathogenen
Pilzen gegenüber wirksam.
Es ist bereits bekannt, daß N-(3,5-Dihalogenphenyl)-3-(,4)-(di)-
substituierte-pyrrolidin-2,5-dion-Derivate antimikrobielle Wirkung
aufweisen (ZA-PS 7 01 624).
Verbindungen ähnlicher Struktur, die N-(2,6-di-substituierte-Phenyl)-
3-substituierten-pyrrolidin-2,5-dion-Derivate sind aus der
DE-OS 21 43 601 bekannt. Hierbei handelt es sich um Verbindungen mit
antimikrobieller Wirkung gegenüber phytopathogenen Pilzen, die
gewöhnlich in Konzentrationen von 200, 500, 1000 µg/ml angewandt werden.
Diese Konzentrationen sind aber für die Verwendungszwecke gegen human-
und/oder veterinärpathogene Pilze, dem Hauptanwendungsgebiet der
Verbindungen der Erfindung, zu hoch. Die Verbindungen der Erfindung
sind bereits im Bereich von 5-74 µg/ml wirksam.
Aus Bull. of the Chem. Soc. of Japan 48 (12), 3675-3677 (1975) ist
bekannt, die N-Aryl-maleimide und Phenylsulfonsäure einer Additionsreaktion
zu unterwerfen. Die Veröffentlichung enthält aber nur Angaben
über die Reaktion und deren Verlauf, nicht aber über die Verwendungsmöglichkeiten
der erhaltenen Verbindungen.
Es ist weiterhin bekannt, daß die Mikroorganismen nach einiger Zeit
gegenüber den eingesetzten Wirkstoffen resistent werden, so daß immer
neue antimikrobielle Wirkstoffe entwickelt werden müssen. Die erfindungsgemäßen
3-Cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-Derivate, die in 1-Stellung
substituiert sein können, weisen antimikrobielle,
vor allem fungizide Wirkungen auf, und zwar gegenüber solchen
Mikroorganismusstämmen, die gegenüber den üblichen fungiziden Wirkstoffen
bereits resistent geworden sind.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen mit vorwiegend antimikrobieller Wirkung
gegenüber human- und veterinärpathogenen Pilzen wurden bei per-os-Verabreichung
praktisch keine toxischen Wirkungen beobachtet.
Für die Verbindungen N-Phenyl-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion
lag bei intraperitonealer Verabreichung der LD₅₀-Wert
bei weiblichen Mäusen bei 382 mg/kg,
bei männlichen Mäusen bei 461 mg/kg.
bei männlichen Mäusen bei 461 mg/kg.
Die Herstellung der 3-Cycloalkyl-
sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-Derivate der allgemeinen Formel I
ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
- a₁) ein Pyrrolin-2,5-dion der allgemeinen Formel
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat,
und ein Cycloalkylthiol der allgemeinen FormelHS-A (III),worin
A die oben angegebene Bedeutung hat,
einer Additionsreaktion unterwirft und das erhaltene 3-Cycloalkylthio-pyrrolidin-2,5-dion-Derivat der allgemeinen Formel worin
A und R die oben angegebene Bedeutung haben,
oxydiert, oder - a₂) ein 3-Cycloalkylthio-pyrrolidin-2,5-dion-Derivat der
allgemeinen Formel
worin
A und R die oben angegebene Bedeutung haben,
einer Oxydation unterwirft, oder - b) ein Pyrrolin-2,5-dion-Derivat der allgemeinen Formel
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat,
und eine Cycloalkylsulfinsäure der allgemeinen FormelHO-SO-A (V),worin
A die oben angegebene Bedeutung hat,
einer Additionsreaktion unterwirft, oder - c) ein 3-Halogenpyrrolidin-2,5-dion-Derivat der
allgemeinen Formel
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat und
X Chlor, Brom oder Jod ist,
mit einem Alkalimetallsulfinat der allgemeinen FormelMe-O-SO-A (VI),worin
A die oben angegebene Bedeutung hat und
Me ein Alkalimetall ist,
umsetzt, oder - d) ein Cycloalkyl-sulfonyl-bernsteinsäure-semiamid der allgemeinen Formel
worin
A die oben angegebene Bedeutung hat und von den beiden Substituenten
B und D einer Hydroxy und der andere die Gruppe -NH-R ist,
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.
Die Umsetzung des 1-substituierten-Pyrrolidin-2,5-dions der allgemeinen
Formel II und des Cycloalkylthiols der allgemeinen Formel III nach
Verfahrensvariante a₁) kann in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels und/oder eines basischen Katalysators durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel werden zweckmäßig aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B.
Benzol; Äther, z. B. Dioxan; Alkanole, z. B. Äthanol, verwendet.
Als basische Katalysatoren können organische oder anorganische Basen
eingesetzt werden. Beispiele für die Basen sind: Triäthylamin oder
Triäthylen. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III werden
bevorzugt in äquimolaren Mengen verwendet, in bestimmten Fällen kann es
aber vorteilhaft sein, einen der Reaktanten im Überschuß anzuwenden.
Das bei der Reaktion gebildete 3-Cycloalkylthio-pyrrolidin-2,5-dion-Derivat
der allgemeinen Formel IV kann durch Einengen des Reaktionsgemisches
bei normalem oder vermindertem Druck isoliert werden.
Die Oxydation der 3-Cycloalkylthio-pyrrolidin-2,5-dion-Derivate der
allgemeinen Formel IV gemäß Verfahrensvariante a₂) wird zweckmäßig in
der Weise durchgeführt, daß man die Verbindung in einem inerten
Lösungsmittel, z. B. Wasser, in einem niederen Keton, z. B. Aceton, in
einer niederen Alkancarbonsäure oder Alkancarbonsäureanhydrid oder
in einem Gemisch der angegebenen Lösungsmittel - z. B. in einem Gemisch
von Essigsäure und Essigsäureanhydrid - löst oder suspendiert und die
Oxydation vorzugsweise mit Wasserstoffperoxyd oder Kaliumpermanganat
bei 0-50°C durchführt. Das Oxydationsmittel wird vorzugsweise im
Überschuß eingesetzt.
Gemäß Verfahrensvariante b) wird zweckmäßig so verfahren, daß man
zuerst das Pyrrolidin-2,5-dion-Derivat der allgemeinen Formel II in
einem Gemisch von Wasser und einem niederen Alkanol löst oder
suspendiert und diesem Gemisch unter Rühren, vorzugsweise bei 0-25°C,
die Cycloalkyl-sulfinsäure der allgemeinen Formel V zuführt. Die
Reaktion ist unter den angegebenen Bedingungen innerhalb von einigen
Stunden beendet, und die Verbindung der allgemeinen Formel I scheidet
sich aus dem Gemisch ab.
Die Umsetzung von Halogen-pyrrolidin-2,5-dion der allgemeinen Formel
VII mit einem Alkalimetall-sulfinat der allgemeinen Formel VI gemäß
Verfahrensvariante c) wird zweckmäßig in einem inerten, polaren,
aprotischen Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid, durchgeführt.
Die Reaktion ist bei Verwendung der Reaktanten in äquimolaren Mengen
und einer Reaktionstemperatur von 15-35°C innerhalb von 30-120
Minuten beendet.
Die Dehydratisierung der Cycloalkyl-sulfonyl-bernsteinsäure-semiamide
der allgemeinen Formel VIII gemäß Verfahrensvariante d) wird vorzugsweise
mit einem Überschuß an wasserbindendem Mittel durchgeführt.
Einige Beispiele für geeignete wasserbindende Mittel sind: Phosphorpentoxyd,
Phosphortrichlorid, Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel
vorgenommen. Es hat sich als besonders zweckmäßig erwiesen, als
Lösungsmittel und als wasserbindendes Mittel dieselbe Verbindung, z. B.
Essigsäureanhydrid, zu verwenden. Die Reaktion kann durch Erhitzen des
Reaktionsgemisches beschleunigt werden. Man arbeitet gewöhnlich bei
20-140°C, vorzugsweise bei 90-95°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die während der Reaktion
gebildet werden, scheiden sich aus dem Reaktionsgemisch ab und können
durch Filtrieren, Zentrifugieren abgetrennt werden oder bleiben in
Lösung. Im letzteren Fall wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich so
aufgearbeitet, daß die gegebenenfalls vorhandenen Nebenprodukte
abfiltriert werden, das so erhaltene Filtrat z. B. auf Eis gegossen
und das ausgefallene Produkt isoliert wird. Nach einer anderen Methode
werden die flüchtigen Komponenten und das Lösungsmittel aus dem
Reaktionsgemisch durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird
z. B. durch Umkristallisieren gereinigt. Die Endprodukte können auch
durch andere, in der organisch-chemischen Praxis übliche Methoden
isoliert und gereinigt werden.
In der Beschreibung ist unter niederem Alkoxy, Alkanoyl, Alkancarbonsäure
und Alkancarbonsäure-anhydrid eine C₁₋₄-Alkylgruppe enthaltende
Gruppe zu verstehen.
Die in den Verfahren der Erfindung verwendeten Ausgangsverbindungen der
allgemeinen Formeln II, V, VI, VII und VIII sind bekannt oder können
durch literaturbekannte Methoden hergestellt werden. Die 3-Pyrrolidin-2,5-dione
der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung von Maleinsäureanhydrid
mit dem entsprechenden Amin und Behandlung der erhaltenen
4-substituierten Amino-4-oxo-butensäure mit einem wasserbindenden Mittel
erhalten werden (Wiss. Z. Univ. Halle XXV′ 76M, 4, 5 (1976) und J. Org.
Chem., 26, 2037 (1961). Die Sulfinsäuren der allgemeinen Formel V und
ihre Salze der allgemeinen Formel VI können durch literaturbekannte
Methoden (J. Amer. Chem. Soc., 61, 3089 (1939), Org. Synth. Coll. Vol. I, 492
(1943), J. Org. Chem., 17, 1529 (1952) einschließlich der dort zitierten
Literaturstellen) hergestellt werden. Die 3-Halogen-pyrrolidin-2,5-dione
der allgemeinen Formel VII können nach den literaturbekannten Methoden:
(Zs. Obscs. Him., 26, 208 (1956), J. Org. Chem., 28, 1713 (1963) und ZA-PS
70 01 624) erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können aus den
4-substituierten Amino-4-oxo-butensäuren und Cycloalkylthiolen - deren
Herstellung oben angegeben wurde - nach Verfahrensvariante a₁) durch
eine Additionsreaktion und Oxydierung des Produktes gemäß Verfahrensvariante
a₂) hergestellt werden.
Die einzelnen Ausgangsverbindungen sind handelsübliche Produkte.
Zur Bestimmung der fungiziden Wirkung der 3-Cycloalkyl-sulfonyl-
pyrrolidin-2,5-dion-Derivate der Erfindung wurden Vergleichsversuche
durchgeführt, bei denen die antimikrobielle Aktivität, die die
Verbindungen der Erfindung a)-y) gegenüber den Testmikroorganismen
"1"-"22" aufweisen, mit der antimikrobiellen Aktivität verglichen wurde,
die die Vergleichsverbindung 2-Naphthyl-N-methyl-N-(3-tolyl)-thiocarbamat
(Tolnaftat) diesen Testmikroorganismen
"1"-"22" gegenüber aufweist.
Bei den untersuchten Testorganismen handelt es sich um:
| Saccharomyces cerevisiae OKI 1282|"1" | |
| Candida albicans CBS.562 | "2" |
| Candida tropicalis CBS.433 | "3" |
| Aspergillus niger CBS.12648 | "4" |
| Aspergillus niger CCM.F-330 | "20" |
| Aspergillus fumigatus CBS.11326 | "5" |
| Aspergillus flavus CBS.24765 | "6" |
| Penicillium digitatum CBS.31948 | "7" |
| Penicillium digitatum CCM.F-382 | "8" |
| Penicillium chrysogenium CBS.19646 | "9" |
| Penicillium chrysogenium CCM.F-362 | "10" |
| Microsporum gypseum var. vinosum CBS.10064 | "11" |
| Sporotrichum schenkii CBS.34035 | "12" |
| Trichophyton rubrum CBS.30338 | "13" |
| Trichophyton mentagrophytes CBS.50148 | "14" |
| Epidermophyton floccosum OKI/IV. | "15" |
| Fusarium gramincorum DSM.11802 | "16" |
| Fusarium oxysporum DSM.10975 | "17" |
| Fusarium moniliforme DSM.11778 | "18" |
| Fusarium culmorum DSM.11425 | "19" |
| Candida krusei 79/K47 | "21" |
| Cryptococcus neoform. 78/K16 | "22" |
Abkürzungen nach den Mikroorganismusnamen:
CBS.: Centralbureau voor Schimmelcultures, Bern,
Niederlanden.
CCM.: Czechoslovak Collection of Mikroorganism, J. E. Purkyne University Brno, CSSR.
DSM.: Deutsche Sammlung für Mikroorganismen, Institution of Mycology, Berlin-Dahlem, Bundesrepublik Deutschland.
OKI.: Országos Közeg´szs´gtani Int´zet, Budapest.
CCM.: Czechoslovak Collection of Mikroorganism, J. E. Purkyne University Brno, CSSR.
DSM.: Deutsche Sammlung für Mikroorganismen, Institution of Mycology, Berlin-Dahlem, Bundesrepublik Deutschland.
OKI.: Országos Közeg´szs´gtani Int´zet, Budapest.
Die Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität der erfindungsgemäßen und der zum
Vergleich herangezogenen Verbindungen erfolgte in vitro und unter Verwendung
eines flüssigen Sabouraud-Nährbodens, dessen pH-Wert nach der
Sterilisation 7,1-7,2 betrug.
Die Tests wurden mit einer Menge von 5 ml durchgeführt. Die für die
Untersuchungen verwendeten Testorganismen stammten teilweise aus internationalen
Sammlungen, teilweise aus klinischen Beständen und umfaßten
human- und/oder veterinär-pathogene Pilze.
Die für die Vergleichsversuche benutzten humanpathogenen Pilze umfassen
einen breiten Bereich, zu dem die Endomyceten, Dermatophyten und die
Trichomyceten gehören.
Inokulierung 5×105 Zellen/ml, Inkubation bei 27°C. Die Auswertung erfolgte
bei den Endomyceten nach 24 und 48 Stunden, bei den Trichomyceten
nach 72, 144 und 288 Stunden. Die niedrigste Hemm-(Inkubations)-Konzentration
(MIC) ist die geringste Konzentration an untersuchter
Wirksubstanz, mit der das Wachstum der Testorganismen gehemmt wird (vollständige
Inhibition).
Bei den Endomyceten wurde der MIC-Wert nach 48 Stunden, bei den Trichomyceten
nach 144 Stunden bestimmt.
Die Tests wurden unter Anwendung der Serienverdünnungsmethode unter entsprechenden
aseptischen Bedingungen durchgeführt.
Aus den Wirkstoffen wurde zunächst eine Stammlösung von 1000 mg/ml hergestellt,
die dann für die Tests auf die entsprechenden Konzentrationen
verdünnt wurden. Die Stammlösungen wurden nur frisch, d. h. innerhalb
von 2 Stunden, verwendet.
Die bei den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der
Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I veranschaulicht, daß die Verbindungen der Erfindung der
Vergleichssubstanzen in der antimikrobiellen Wirkung überlegen sind.
Während bei den Verbindungen der Erfindung die minimale Konzentration,
mit der z. B. das Wachstum der Testorganismen "1", "2" und "3" gehemmt
wurde, im Durchschnitt im Bereich von 5-75 µg/ml lag, betrug sie bei
den Vergleichssubstanzen mindestens etwa 200 µg/ml.
Weiter unten sind die minimalen Hemmkonzentrationen des 1-(p-Tolyl)-
3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dions im µg/ml-Medium nach 24 und 48
Stunden Beobachtung für die wichtigsten pathogenen Sproßpilze angegeben.
Die angegebenen minimalen Hemmkonzentrationen hemmten das Wachstum der
Mikroorganismen vollkommen. Als Nährboden wurde Sabourod-Nährboden
benutzt.
1-(p-Tolyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion und 1-Phenyl-
cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion zeigten eine Wirkung auch
gegenüber den phytopathogenen Pilzarten:
Botrytis cinerea, Ascochyta pisi,
Carcospora beticola, Taphrina deformans, Phytophtora infestans,
Sclerotinia sclerotiorum, Verticillium alsoatrum,
Verticillium dahliae und Venturia.
Die erfindungsgemäßen 3-Cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-Derivate der
allgemeinen Formel I können infolge ihrer starken fungiziden Wirkung
auch als Wirkstoffe in fungiziden Mitteln verwendet werden.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die als
Wirkstoffe eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I
oder deren Salze sowie die üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffe
enthalten.
Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an
sich bekannter Weise mit den üblichen Streckmitteln, Verdünnungsmitteln,
Stabilisierungsmitteln und/oder aromatisierenden Mitteln und/oder
Formulierungshofsstoffen formuliert.
Die Präparate der Erfindung enthalten als Hauptwirkstoff 1-80% einer
Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes derselben und
2-20% Kieselsäure, 0-20% eines oberflächenaktiven Mittels, 1-20%
Mineralfüllstoff, 0-5% Schleimstoff, 0-10% Schutzkolloid, 0-80%
Stärke, 0-50% Glycerin; 0-15% Wasser, 0-99% inertes, atoxisches
organisches Lösungsmittel und 0-60% Aerosoltreibgas.
In den folgenden Beispielen werden die Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I und die Verbindungen der allgemeinen Formel I
enthaltenden fungiziden Mittel näher erläutert.
In einem Gemisch von 15 ml Eisessig und 15 ml Essigsäureanhydrid
suspendiert man 3,19 g (0,015 Mol) 3-Cyclohexylthio-pyrrolidin-2,5-dion,
tropft der erhaltenen Suspension unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser
7,2 ml (0,075 Mol) einer 30%igen Wasserstoffperoxydlösung zu und rührt
das System, bis es vollkommen in Lösung gegangen ist, bei Raumtemperatur.
Die Lösung wird dann auf 0-5°C gekühlt und bei dieser Temperatur 5
Stunden weiter gerührt. Das so erhaltene Gemisch wird über Nacht stehen
gelassen und dann auf Brucheis gegossen. Die ausgefallene Verbindung
wird abfiltriert und mit Wasser säurefrei gewaschen. Man erhält 2,6 g
(71,0%) der Titelverbindung. Schmp.: 159-160°C. Nach Umkristallisieren
aus Wasser schmilzt das Produkt bei 160-162°C.
In einem Gemisch von 10 ml Eisessig und 10 ml Essigsäureanhydrid
suspendiert man 2,89 g (0,01 Mol) 1-Phenyl-3-cyclohexylthio-pyrrolidin-2,5-dion
und tropft der erhaltenen Suspension eine 30%ige Lösung von
4,8 ml (0,05 Mol) Wasserstoffperoxyd unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser
zu. Das Reaktionsgemisch wird durch äußere Kühlung, bis es
vollständig in Lösung gegangen ist, bei Raumtemperatur gehalten und
unter Kühlen mit Eiswasser 5 Stunden gerührt. Nach eintägigem Stehen
wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Wasser säurefrei
gewaschen. Man erhält 3,18 g (99%) der Titelverbindung.
Schmp.: 149-151°C.
Eine Lösung von 0,296 g (0,002 Mol) der Cyclohexyl-sulfinsäure in 100 ml
Wasser wird bei 15°C unter Rühren zu einer Lösung von 0,346 g (0,002 Mol)
1-Phenyl-pyrrolidin-2,5-dion in 100 ml Äthanol gegeben, und das so
erhaltene Reaktionsgemisch wird dann bei 15°C 10 Stunden gerührt. Das
ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man
erhält 0,475 g (74%) der Titelverbindung. Schmp.: 149-151°C.
Zu einer Lösung von 2,54 g (0,01 Mol) 1-Phenyl-3-brom-pyrrolidin-2,5-dion
in 50 ml Dimethylformamid gibt man bei 30°C eine Lösung von 1,7 g
(0,01 Mol) Natrium-cyclohexyl-sulfinat unter Rühren, rührt das erhaltene
Gemisch noch 2 Stunden bei dieser Temperatur, verdünnt dann das
Reaktionsgemisch mit Wasser auf das zehnfache Volumen und filtriert die
ausgefallene Titelverbindung ab. Nach Waschen und Trocknen erhält man
2,63 g (82%) der Titelverbindung. Schmp.: 148-151°C.
3,39 g (0,01 Mol) 2-Cyclohexyl-sulfonyl-4-phenylamino-4-oxo-butansäure
löst man in einem Gemisch von 20 ml Essigsäureanhydrid und 0,82 g
(0,01 Mol) wasserfreiem Natriumacetat und erhitzt die Lösung eine Stunde
bei 100°C. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Brucheis gegossen und
ausgefallene Titelverbindung abfiltriert und die Säure durch Waschen mit
Wasser entfernt. Man erhält 2,76 g (86%) der Titelverbindung. Schmp.:
149-151°C. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt
bei 150-152°C.
4,54 g (0,015 Mol) 1-(p-Tolyl)-3-cyclohexylthio-pyrrolidin-2,5-dion
suspendiert man in einem Gemisch von 15 ml Eisessig und 15 ml Essigsäureanhydrid
und tropft der so erhaltenen Suspension unter Rühren und
Kühlen mit Eiswasser eine 30%ige Lösung von 7,2 ml (0,075 Mol) Wasserstoffperoxyd
zu. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gehalten,
bis es völlig in Lösung gegangen ist, dann mit Eiswasser auf 0-5°C
gekühlt und bei dieser Temperatur 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird über Nacht stehen gelassen, das ausgefallene Produkt
abfiltriert und mit Wasser säurefrei gewaschen. Man erhält 4,84 g
(97%) der Titelverbindung. Schmp.: 166-168°C. Nach Umkristallisieren
aus Methanol Schmp.: 170-171°C.
4,05 g (0,01 Mol) 1-(3-Acetoxy-4-methoxycarbonyl-phenyl)-3-cyclohexyl-
thio-pyrrolidin-2,5-dion suspendiert man in einem Gemisch von 10 ml
Eisessig und 10 ml Essigsäureanhydrid und tropft unter Rühren und Kühlen
eine 30%ige Lösung von 4,8 ml (0,05 Mol) Wasserstoffperoxyd zu. Das
Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis es völlig in
Lösung gegangen ist, und das Rühren dann unter Kühlen mit Eiswasser
noch weitere 5 Stunden fortgesetzt. Die reine Lösung wird über Nacht
stehen gelassen und auf Eis gegossen. Das ausgefallene Produkt wird
abfiltriert und mit Wasser säurefrei gewaschen. Man erhält 3,8 g (87%)
der Titelverbindung. Schmp.: 174-176°C. Nach Umkristallisieren aus
Methanol schmilzt das Produkt bei 177-178°C.
Man löst 8,24 g (0,03 Mol) 1-(3-Acetoxy-4-carboxy-phenyl)-pyrrolidin-2,5-dion
in 80 ml Dioxan und gibt 3,6 ml (0,03 Mol) Cyclohexanthiol
und danach noch 2 Tropfen Triäthylaminkatalysator zum Reaktionsgemisch
und hält das Gemisch 4 Stunden auf 80-90°C. Das Lösungsmittel wird
im Vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man öliges 1-(3-Acetoxy-4-
carboxy-phenyl)-3-cyclohexylthio-pyrrolidin-2,5-dion. Das erhaltene
Produkt wird in einem Gemisch von 30 ml Eisessig und 30 ml Essigsäureanhydrid
gelöst und unter Kühlen mit Eiswasser und unter Rühren eine
30%ige Lösung von 14,4 ml (0,15 Mol) Wasserstoffperoxyd zugetropft.
Dann hört man mit dem Kühlen auf, läßt das Reaktionsgemisch sich auf
30°C erwärmen, kühlt es mit Eiswasser wieder auf 0-5°C und rührt es
bei dieser Temperatur 5 Stunden. Das Reaktionsgemisch läßt man über
Nacht stehen, gießt die reine Lösung am folgenden Tag auf Eiswasser,
filtriert das ausgefallene Produkt ab und wäscht es mit Wasser säurefrei.
Man erhält 6,7 g der Titelverbindung. Schmp.: 155-158°C. Ausbeute
52,9%. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus 50%igem Äthanol:
160-161°C.
Nach den oben angegebenen Verfahren können die folgenden Verbindungen
hergestellt werden:
1-(2-Chlor-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion,
Ausbeute: 71,4%, Schmp.: 153-155°C.
1-(3-Nitro-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 92%, Schmp.: 145-146°C.
1-(4-Acetoxy-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 79,1%, Schmp.: 203-206°C.
1-(4-Methoxy-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 85,7%, Schmp.: 139-140°C.
1-Phenyl-3-cyclopentyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 60,2%, Schmp.: 158-159°C (aus Äthanol auskristallisiert).
1-(p-Tolyl)-3-cyclopentyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 86,1%, Schmp.: 178-180°C (aus Äthanol auskristallisiert).
1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 91,8%, Schmp.: 186-188°C.
1-(4-Methyl-3-carboxy-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-d-ion, Ausbeute: 46,7%, Schmp.: 184-188°C.
1-(3-Nitro-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 92%, Schmp.: 145-146°C.
1-(4-Acetoxy-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 79,1%, Schmp.: 203-206°C.
1-(4-Methoxy-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 85,7%, Schmp.: 139-140°C.
1-Phenyl-3-cyclopentyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 60,2%, Schmp.: 158-159°C (aus Äthanol auskristallisiert).
1-(p-Tolyl)-3-cyclopentyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 86,1%, Schmp.: 178-180°C (aus Äthanol auskristallisiert).
1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion, Ausbeute: 91,8%, Schmp.: 186-188°C.
1-(4-Methyl-3-carboxy-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-d-ion, Ausbeute: 46,7%, Schmp.: 184-188°C.
Zur Ermittlung der minimalen Hemmkonzentrationen gegenüber den auf
S. 10 angegebenen Testmikroorganismen, die die Verbindungen der Erfindung
nach Überführung in die üblichen Präparateformen aufweisen, sind die
Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Überführung in Salbe
(Beispiel a), Talkumpuder (Beispiel b) und Aerosol (Beispiel c) auf
die minimale Hemmkonzentration untersucht worden.
Herstellung der fungizid wirkenden Präparate:
In einer Rührvorrichtung wird aus den folgenden Komponenten:
| Wirkstoff der allgemeinen Formel I|2,0 g | |
| Propyl-(p-hydroxy-benzoat) | 0,06 g |
| Methyl-(p-hydroxy-benzoat) | 0,14 g |
| kristallines Magnesium-sulfat | 0,30 g |
| weißes Wachs (Cera alba) | 1,00 g |
| Glycerin | 5,00 g |
| Miglyol 812® | 8,00 g |
| flüssiges Paraffin | 8,00 g |
| Dehymuls F® | 8,00 g |
| Cetiol V® | 10,00 g |
| weiße Vaseline | 10,00 g |
| destilliertes Wasser | 100,00 g |
ein homogenes Gemisch hergestellt und die erhaltene Salbe in Dosen oder
Tuben abgefüllt.
Miglyol 812®: Gemisch von Glycerinestern der C₈-C₁₂-Fettsäuren. Hilfsstoff zur Homogenisierung der Komponenten.
Cetiol V®: Decyloleat.
Dehymuls F®: Aliphatisches Estergemisch, Emulgator.
Miglyol 812®: Gemisch von Glycerinestern der C₈-C₁₂-Fettsäuren. Hilfsstoff zur Homogenisierung der Komponenten.
Cetiol V®: Decyloleat.
Dehymuls F®: Aliphatisches Estergemisch, Emulgator.
Aus den in feinteiliger Form vorliegenden Komponenten:
| Wirkstoff der allgemeinen Formel I|2,0 g | |
| kolloidales Siliciumdioxyd | 1,00 g |
| Magnesiumstearat | 1,00 g |
| Zinkoxyd | 2,00 g |
| weißer Ton | 5,00 g |
| Magnesiumcarbonat | 10,00 g |
| Talkum | 79,00 g |
wird ein homogenes Pulvergemisch hergestellt, das in Streudosen gefüllt
wird.
Es wird ein Gemisch aus den Komponenten:
| Wirkstoff der allgemeinen Formel I|0,80 g | |
| abs. Alkohol | 11,00 g |
| Miglyol 812® | 12,00 g |
| Methylenchlorid | 17,60 g |
hergestellt und in Aerosolflaschen gefüllt. Die Flaschen werden mit einem
Ventil ausgerüstet und mit Aerosoltreibgas gefüllt.
Mit den so erhaltenen Präparaten a)-c), die als Verbindung der
allgemeinen Formel I 1-(p-Tolyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion
(=Verbindung b) der Tabelle I enthielten, wurde der Hemmtest
gegenüber den auch in den Versuchen zu Tabelle I benutzten Testmikroorganismen
durchgeführt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in
Tabelle II zusammengestellt.
Claims (10)
1. 3-Cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-Derivate der
allgemeinen Formel
worin
A C₅₋₆-Cycloalkyl und
R Wasserstoff oder gegebenenfalls durch mindestens ein C₁₋₄-Alkyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, Halogen, C₁₋₄-Alkoxy, C₁₋₄-Acyloxy, C₂₋₅-Alkoxycarbonyl und C₁₋₄-Acyl substituiertes Phenyl bedeuten
sowie deren Salze.
A C₅₋₆-Cycloalkyl und
R Wasserstoff oder gegebenenfalls durch mindestens ein C₁₋₄-Alkyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, Halogen, C₁₋₄-Alkoxy, C₁₋₄-Acyloxy, C₂₋₅-Alkoxycarbonyl und C₁₋₄-Acyl substituiertes Phenyl bedeuten
sowie deren Salze.
2. 1-Phenyl-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion.
3. 1-(p-Tolyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion.
4. 1-(4-Fluor-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion.
5. 1-(4-Chlor-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion.
6. 1-(3-Chlor-phenyl)-3-cyclohexyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion.
7. 1-Phenyl-3-cyclopentyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion.
8. 1-(p-Tolyl)-3-cyclopentyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion.
9. Verfahren zur Herstellung der 3-Cycloalkyl-sulfonyl-
pyrrolidin-2,5-dion-Derivate der allgemeinen Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
- a₁) ein Pyrrolin-2,5-dion der allgemeinen Formel
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat,
und ein Cycloalkylthiol der allgemeinen FormelHS-A (III),worin
A die oben angegebene Bedeutung hat,
einer Additionsreaktion unterwirft und das erhaltene 3-Cycloalkylthio-pyrrolidin-2,5-dion-Derivat der allgemeinen Formel worin
A und R die oben angegebene Bedeutung haben,
oxydiert, oder - a₂) ein 3-Cycloalkylthio-pyrrolidin-2,5-dion-Derivat der
allgemeinen Formel
worin
A und R die oben angegebene Bedeutung haben,
einer Oxydation unterwirft, oder - b) ein Pyrrolin-2,5-dion-Derivat der allgemeinen Formel
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat,
und eine Cycloalkylsulfinsäure der allgemeinen FormelHO-SO-A (V),worin
A die oben angegebene Bedeutung hat,
einer Additionsreaktion unterwirft, oder - c) ein 3-Halogenpyrrolidin-2,5-dion-Derivat der
allgemeinen Formel
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat und
X Chlor, Brom oder Jod ist,
mit einem Alkalimetallsulfinat der allgemeinen FormelMe-O-SO-A (VI),worin
A die oben angegebene Bedeutung hat und
Me ein Alkalimetall ist,
umsetzt, oder - d) ein Cycloalkyl-sulfonyl-bernsteinsäure-semiamid der allgemeinen Formel
worin
A die oben angegebene Bedeutung hat und von den beiden Substituenten
B und D einer Hydroxy und der andere die Gruppe -NH-R ist,
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.
10. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine oder mehrere 3-Cycloalkyl-
sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 8
zusammen mit den üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
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Representative=s name: LOTTERHOS, H., DIPL.-ING. DR.-ING. BARTSCH, E., DI |
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