Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia l-podstawionych-3-cykloaIkilo-sulfonylo-piroli- dyno^S-dionów, Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki przedstawia wzór 1, w którym A oznacza rodnik cykloalkilowy o 5—10 atomach wegla, R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik fenylowy, ewentual¬ nie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, grupami nitro¬ wymi, wodorotlenowymi, karboksylowyimi, sulfono¬ wymi, sulfonyloaminowymi, atomami chlorowca, grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, acy- loksylowymi o 1—4 atomach wegla, alkoksykarfoo- nylowymi o 2—5 atomach wegla, acylowymi o 1— 4 atomach wegla lub N-/Cj_3 alkoksykarbonylo/ /sulfonyloaminowymi lub rodnik fenylo/Ci—jalkilo- wy/.Nowe l-podstawione-3-cykloalkno-sulfonylo-piro- lidyno-2,5-diony wykazuja silne wlasciwosci grzy¬ bobójcze i nadaja sie do zwalczania chorób grzy¬ bobójczych wystepujacych w fitopatologii ludzi i weterynaryjnej.Z opisu patentowego Republiki Poludniowej AfryLki nr 701 624 wiadomo, ze N^/3,5-dwuchlorow- cofenylo/-3/4/-'/dwu/podstawione-pirolidyno-2,5-dio- ny wykazuja czynnosc antydirobnoustrojów. Maja¬ ce podobna budowe N-/2,6-dwupodstawione-fenylo/ /-3-podstawibnynpirolidyno-2,5-diony opisane w opi¬ sie patentowym RFN DAG nr. 2143 601. Równiez te zwiazki sa czynne wobec drobnoustrojów. W 10 i* Buli. Chem. Soc. of Japan 48 (12), 3675^3677 (1975) opisano, ze N-arylomaleinoimidy i kwas fenylosul- fonowy poddaje sie reakcji addycji bez podania zastosowania zwiazków.Drobnoustroje po pewnym czasie staja sie opor¬ ne wobec substancji czynnych, w zwiazku z czym stale poszukuje sie nowych substancji o czynnosci przeciwdroibnoustrojowej. Stwierdzono, ze nowe 1- -podstawioine-3-cyklóalkilo-sulfonylopirolidyno-2,5- -diony o wzorze 1 wykazuja czynnosc przeciwdrob- noustrojowa, przede wszystkim grzybobójcza, rów¬ niez wobec mikroorganizmów opornych na zwykle srodki grzybobójcze.Nowe 1-podstawione-3-cykloadkilo-sulfonylo-piro- lidyno^2,5-diony o wzorze 1 otrzymuje sie podajac reakcji addycji 1-podstawiony-pirolidyno-2,5-dion o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie z cykloalkilotiolem o wzorze HS-A, w którym A ma wyzej podane znaczenie i nastepnie utlenianiu otrzymany l-podstawiony-3-cykloalkilotiopirolidy- no-2,5-dion o wzorze 3.Reakcje l-podstawionego-pirolidyno-2,5-dionu o wzorze 2 z cykloalkilotiolem o wzorze HS-A moz¬ na ewentualnie prowadzic w obecnosci organiczne¬ go rozpuszczalnika i/lub zasadowego katalizatora.Jako rozpuszczalniki wchodza w rachube np. aro¬ matyczne weglowodory, jak benzen, etery, jak dio¬ ksan lub alkanole, jak etanol.Jako zasadowe katalizatory mozna stosowac or¬ ganiczne lub nieorganiczne zasady. Przykladem od- 127 097127 097 powiedniej zasady jest trójetyloamina albo trój- etylen. Reagenty korzystnie stosuje sie w ilosci równomolowej, lecz w pewnych przypadkach moz¬ na stosowac jeden z nich w nadmiarze. Powsta¬ jacy w reakcji l-podstawiony-3-cykloalkilotio-piro- lidyno-2,5^dion o wzorze 3 mozna wyodrebniac przez zatezenie mieszaniny reakcyjnej. Zatezac mozna pod cisnieniem normalnym lub zmniejszo¬ nym. lHPOdstawione-3-cykloalkilotio-ipirolidyno-2,5-dio- ny o wzorze 3 korzystnie utlenia sie przez rozpusz¬ czenie lub zawieszenie w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, np. wodzie, nizszym ketonie, jak aceton, niz¬ szym kwasie alkanokarboksylowyim, bezwodniku kwasu alkanokarboksylowego lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, np. w mieszaninie kwasu octowego i bezwodnika ochowego i dzialanie na roztwór lub zawiesine srodkiem utleniajacym, ko¬ rzystnie nadtlenikiem wodoru lub nadmanganianem potasu, w 0^50°C. Srodek utleniajacy korzystnie stosuje sie w nadmiarze.Zwiazki o wzorze 1, które powstaja w reakcji, wytracaja sie z mieszaniny lub moga byc wyodreb¬ nione przez saczenie, wirowanie lub pozostaja w roztworze. W tym ostatnim przypadku mieszanine reakcyjna przerabia sie zwylkle w taki sposób, ze odsacza sie ewentualne produkty uboczne, przesacz wylewa np. na lód lub wode i oddziela wytracony produkt. W innym sposobie oddestylowuje sie z nreszandny reakcyjnej skladnika lotne i rozpusz¬ czalnik, a pozostalosc oczyszcza np. przez krystali¬ zacje. Produkty koncowe mozna oczywiscie wyod¬ rebniac i oczyszczac innymi sposobami przyjetymi w chemii organicznej.W opisie za nizszy rodnik alkilowy, grupe al- koksylowa, grupe alkanofcanbonylowa, kwas alka- nokanbonylowy i bezwodnik kwasu alkanokarbo¬ ksylowego uwaza sie grupy lub zwiazki z rodni¬ kami alkilowymi o 1—4 atomach wegla.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako materialy wyjsciowe zwiazki o wzorze 2, sa zna¬ ne lub mozna je otrzymac sposobami znanymi w literaturze. Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymy¬ wac przez podstawienie bezwodnika maleinowego odpowiednia amina i potraktowanie powstalego kwasu 4-podstawiony-amino-4-keto-butenowego srodkiem wiazacym wode (Wiss, Z. Univ. Halle XXV 76M, 4, 5 (1976) i J. Org. Cfoem., 26, 2037 (1961).Niektóre sposród materialów wyjsciowych sa produktami handlowymi.Grzybobójcza czynnosc nowych zwiazków o wzo¬ rze 1 badano w nastepujacy sposób: Pozywke Saborauda inokrulowano zarodnikami grzybów w ilosci lOtyml i po 24, 48, 72, 144 lub 288 godzinach inkubacji oznaczano najmniejsze steze¬ nie hamujace substancji. Otrzymane wyniki ze¬ stawiono w tablicy I i II.Badano nastepujace organizmy testowe: Saccharomyces cerevisiae OKI 1282 „1" Candida albicans CBS.562 „2" Candida tropicalis CBS.433 „3" Aspergillus niger CBS.12648 „4" Aspergillus niger CCM.F-330 „20" Aspergillus fumigatus CBS.11326 „5" Aspergillus flavus CBS.24765 Penicillium digitatum CBS.31948 Penicillium digitatum CCM.F-382 Penicilliilum chrysogenium CCM.F-362 Penicilliium chrysogenium CBS.19646 8» „10" 10 15 25 30 35 45 50 55 Miorosporum gypseum var. vinosum CBS.10064 „11" Sporotrichum schemkii CBS.34035 „12" Trichophyton rubrum CBS.30338 „13" Trichophyton mentagrophytes CBS.5G148 „14" Epidenmophyton floccosum OKI/IV „15" Fusarium graminocorum DSM.11802 „16" Fusarium oxysporum DSM.10975 „17" Fusarium moniliforme DSM.11778 „18" Fusarium culmorum DSM.11425 „10" Candida crusei 79/K47 ,,21" Cryptococcus neoform. 7&/K16 „22" W tablicach zamiast nazw mikroorganizmów po¬ dano odpowiadajace im numery.Skróty po nazwach mikroorganizmów maja nas¬ tepujace znaczenia: CBS.: Centralbureau voor Schimmelcultucres, Bem, Holandia CCM.: Czeohoslovak Collection of Mioroorganisms, J. E. Purkyne University Brno, CSSR DSM.: Deutsche Sammlung fuer Microorganismen, Institution of Mycology, Berlin-Dahlem, Ber¬ lin Zachodni OKI.: Orszagos Kdzegeiszsegtani Intózet, Budapest Przy podawaniu dootrzewnowym wartosc LD50 N-fenylo-3-cykloheksylo-sulfonylo-pirolidyno-2,5- -dionu wynosi u samic myczy 382 mg/kg u samców myszy 461 mgi/kg Podawane doustnie zwiazki nie wykazuja zad¬ nych wlasciwosci toksycznych.Ponizej podano najmniejsze stezenie hamujace l-(p-tolilo)-3-cyikloheksylo-sulfonylo-pirolidyno-2,5- -dioniu, u |ig/ml pozywki po 24 i 48 godzinach ob¬ serwacji, dla najwazniejszych grzybów chorobo¬ twórczych.Grzyb Candida benhamii Candida guilliermondii Candida humicola Candida krusei (79/K47) Candida lipolytic Candida parapsilosis Candida pseudotropic Candida valida Candida vini Cryptococcus neoform (78/K16) Najmniejsze stezenie hamujace | po 24 go¬ dzinach 25 5 5 2,5 5 .10 2,5 5 1 1 po 48 go¬ dzinach ¦ 75 10 25 10 ,10 50 10 10 5 10 Podane minimalne stezenia hamujace calkowicie hamuja wzrost mikroorganizmów, lako pozywke w stosowano pozywke Sabouroda.127 097 5 6 Tablica I Mikro¬ organizm testowy „1" ,F V9 „* »4" „5" 1 »6" . »r „a" „»" „10" „U" „12"- ' „13" „14" „15" • »16" „17" „18" „10" „20" 1 l-fenylo^3-cykloheksylo-«iulfonylo- -pirolidyno-2,5-dion l-(p-tolilo)-3-cykloheksylo-sulfonylo- -pirolidyno-2,5-dion najmniejsze stezenie hamujace |«g/ml, po godzinach 24 60 fr5 150 — — — — —. —. — —. — — — — —» — — — ""' | 48 | 72 | 144 | 288 50 100 160 — — — — —< — —< —« — —. — — — —i i— i-4 t—• __ — — 75 50 100 10 25 50 75 10 10 2,5 5 2,5 50 50 100 50 150 ^^ — 1 —. 150 150 200 25 50 75 200 10 10 10 10 5 100 75 150 50 200 _ — — 150 150 250 25 75 75 200 10 50 10 10 5 100 75 150 100 250 | 24 | 48 25 25 100 — —• — — — ^. —. — -~ — — — ^ — — — — 25 50 150 — — — — — — — — — — — — — — — — — 1 72 | 144 | 288 — — 25 50 150 10 25 50 75 10 5 2,5 2,5 5 50 150 100 75 100 ^_ — — • 75 150 250 10 25 75 150 25 10 5 2,5 5 50 200 150 150 150 — — — 75 150 — 10 75 75 150 25 25 5 5 5 50 200 150 150 250 ciag dalszy tablicy I 1 Mikro¬ organizm testowy 1" 9" q„ 4" „5" „6" „7" „«" „9" „10" „U" „12" „13" „14" „15" „17" „18" 1 „20" „21" '„22" l-(p-fluorofenylo)-3-cylkloheksylo- |- 24 75 60 75 — — — — — — — — — — — — — — — , 10 25 ^sulfonylo-pirolidyno-2,5-dion najmniejsze stezenie hamu | 48 | 72 | 144 75 50 75 — — — — — — — — — — — — — — — 10 26 _ — — 75 50 75 10 10 50 75 10 50 2,5 2,5 1 50 75 75 — — _ — — 160 160 150 25 50 76 150 25 75 10 10 2,5 75 150 150 — — | 288 _ — — 150 150 200 50 50 150 200 25 100 10 25 10 75 200 150 | — — 1 1_ (p-ohlorofenylo)-3-cykloheksylo- ®ulfonylo-pirolidyno-2,5-dion ijace fjtg/ml, po godzinach 24 10 10 — — — — — — — — — — — — — — — — — —• | 48 | 72 | 144 25 25 I — — — — — — — — — — — — —¦ — — — — — — — 25 — —- 10 — — ' — — 5 1 2,5 2,5 — — — — — — — 50 — — 10 — — — — 25 2,5 2,5 5 — — — — — J 288 — — 75 — — 10 — — — — 26 2,5 5 5 — — — — —127 097 7 8 Tablic* II Mikro- 1 organizm testowy 1" „2" 4" ii*- 7" „12" „13" „14" „15" 1- -(p-nitrofenylo)-3-cyklohelksylo- -sulfonylo-pirolidyno-2,5-dion 3-cykloheksylo^sulfonylo-pirolidy -2,5-dion no- najmniejsze stezenie hamujace \xgfml, po godzinach 24 25 75 -* — — —. — — 1 48 | 72 | 144 | 288 50 150 — — — — — — __ — 75 100 25 75 75 100 —, — 150 150 25 75 100 150 -^ — 150 150 25 - 150 100 150 24 , — — -^ — ¦ —. • —i — 1 48 _ —. — — : — . — 72 __ -~ — 50 150 50 50 25 \44 __ — — 50 150 75 50 25 288 __ '." — ..' ' — 50 150 75 75 25 ciag dalszy tablicy II Mikro¬ organizm testowy „1" „2" „4" „7" „12" „13" „14" „15" 1-(2-acetoksy-4-metoksy-Jkarbonylo- -fenylo)H3-cykloheksylo-sulionylo-piroli- dyno-2,5-dion najmniejsze stezenie hamu .24 48 — — — — — — — — — — — — — — 72 —. —. 200 50 50 25 2,5 10 144 | 288 — 200 50 100 25 2,5 10 — 200 100 150 50 2,5 10 1 -(o-tolilo)-3-cykloheksylo-sulfonylo- -pirolidyno-2,5-dion jace ng/ir 24 25 75 — — — — — — ki, po godzinach 48 25 100 — — — — — — 72 __ —. 100 10 10 10 10 5 144 _ — 150 50 25 25 25 10 :.. 286 __ ' — 150 50 50 50 25 10 ciag dalszy tablicy II Mikro¬ organizm testowy 1" a1- 9» a* „4" „7" „12" „13" „14" „15" 24 25 50 — — — — — — -ipirolidyno-2,5-dion najmniejsze stezenie hamu 48 25 100 — — — — — — | 72 — 75 10 10 5 5 5 144 ¦ —. 100 25 25 10 25 10 288 — 150 25 50 25 50 25 1-(p-metoksyfenylo)- 3-cykloheksylo- -sulfonylo-piro!Lidyno-2,5-dion jace njg/ml, po godzinach | 24 25 50 — — — — — — 48 .-,) 72 50 150 — — — —. — — — 75 100 5 10 2,5 5 144 — 100 100 10 10 75 25 283 . —' 150 150 10 10 100 . 75 ciag dalszy tablicy II Mikro¬ organizm testowy f 1" iix tSii ii* „4" „7" „12" „13" „14" „15" 1-(p-acetylofenylo)-3-cykloheksylo- 24 25 50 — — — — .... — — -sulfonylo-pirolidyno-2,5-dion najmniejsze stezenie hamu 48 50 75 — — — — .... — — 72 — — 75 75 5 10 — 10 25 144 — — 150 100 25 25 .- 25 50 28-8 ._ .— 150 150 25 50 - 25 75 l- jace fug/m 1 24 25 50 — — — — .... — — -sulfonylo-pirolidyno-2,5-dion 1, po godzinach 48 75 50 — ... — . — — ._.- — — 72 .. . — 50 25 10 2,5 :¦: 2,5 2,5 144 — — 150 50 . 50 10 5 5 288 .. -—. .— 150 50 50 10 5 10127 097 10 ciag dalszy tablicy II Mikro¬ organizm testowy ' „1" 1 „2" 4" „7" „12" „13" „14" „15" 1-(m-c:hlorofenylo)-3-cyklohefcsylo- nsulfonylo-pirolidyno-2,5-dion l-(o-nitrofenylo)-3-cykloheksylc -sul£onylo^iroHdyno-2,5-dkm - najmniejsze stezenie hamujace ngfml, po godzinach 24 10 2a — — — — — ^~ 48 25 75 — — — — — ^~ 72 . . — 50 10 10 2,5 2,5 2,5 144 __ — 100 50 25 2,5 2,5 5 238 _^ — 100 50 25 2,5 2,5 10 24 100 75 — i — — — ^~ 48 200 150 — — — — ~~~ 72 ^_ — 150 25 10 50 75 75 144 ^_^ — 200 50 50 50 150 100 288 ^^ —. 200 50 50 75 150 i 150 ciag dalszy tablicy II Mikro¬ organizm ¦testowy 1" „2" „4" „7" „12" „13" „14" ,45" 1^m-nitrofenylo)-3-cykloheksylo-sulfonyloipirolidyno-2,5^dion najmniejsze stezenie hamujace pgfrrn, po godzinach 24 75 50 — — — — — ^~ 4)8 75 100 — — — — — ^~ 72 ^_ — 75 25 25 5 2,5 5 144. ^^ — 150 50 75 5 5 10 288 _^ — 150 50 75 5 25 10 l-(p-tolilo)-3-cykloheksylo-sulfonylo-pirolidyino- -2,5-dion i 1-fenylo^ykloheksylo-sulfonylo^pirolidy- no-2,5ndion wykazaly czynnosc równiez wobec nas¬ tepujacych rodzajów grzybów chorobotwórczych: Botrytis cinerea, Ascochyta pisi, Caircospora betico- la, Taphrina deformans, Phytophtora infestans, Sclerotinia sclerotiorum, yerticilMum alsoatnum, Verticillium dahliae i Venturia.Nowe 1-podstewione-3-cykloaIkiIo^ulfonylonpiro- lidyno-2,5-diony o wzorze 1 moga byc stosowane, dzieki ich duzej czynosci grzybobójczej, jako sklad¬ niki czynne srodków grzybobójczych. Jeden lub wiecej zwiazków o wzorze 1 miesza sie z konwen¬ cjonalnymi nosnikami, rozcienczalnikami, czynnika¬ mi stabilizujacymi i/lufo srodkami zapachowymi il /lufo srodkami ulatwiajacymi formulowanie. Spo¬ rzadzac mozna preparaty stale, ciekle i pólciekle.Jako preparaty stale mozna wymienic tabletki, kapsulki, dirazetki, proszki i pigulki. Tabletki moga byc ewentualnie dzielone.Powloka drazetek i "kapsulek moze byc ewen¬ tualnie zaopatrzona w barwny kod, odpowiadajacy zawartosci skladnika czynnego.Preparaty ciekle moga miec postac cieczy do pedzlowania, okladu, cieczy do natryskiwania, cie¬ czy do zaprawiania, preperatów infekcyjnych lufo preparatów aerozolowych. Jako preparaty pólplyn¬ ne mozna wytwarzac masoi, pasty lub kremy.Srodki grzybobójcze ze zwiazkami otrzymywa¬ nymi sposobem wedlug wynalazku zawieraja jako glówny skladnik czynny 1^8O0/o zwiazku o wzorze 1 lub jego soli oraz 0—20ty# kwasu (krzemowego, 0—flOP/o srodka powierzchniowo czynnego, I—2&h nieorganicznego wypelniacza, 0—5f/* substancji kleistej, 0—ltf/o koloidu ochronnego, 0-H80p/t skro¬ bi, O-^OP/o gliceryny, 0—il5*/o wody, 0-*09tyo obo¬ jetnego, nietoksycznego rozpuszczalnika organicz¬ nego i 0—eo^/o gazu aerozolowego.W ponizszych przykladach przedstawiono wy¬ twarzanie zwiazków o wzorze 1. Przyklady nie ograniczaja zakresu wynalazku.Przyklad I. 3-cykloheksylo-sulfonylo-pirolidy- no-2,5^dion W mieszaninie 15 ml lodowatego kwasu octowe¬ go i 15 ml bezwodnika octowego zawiesza sie 3,19 g (0,015 mola) 3-cykloheksylotio-piTOlidyno-2,5-dio- nu. Do oziebianej woda z lodem zawiesiny dodaje sie przy mieszaniu 7,2 ml (0,075 mola) SOI*/* roz¬ tworu nadtlenku woodru, przez wtoroplenie i mie¬ sza uklad w tempenaturze pokojowej do calko¬ witego rozpuszczenia materialu stalego. Roztwór oziebia sie do 0—5°C i w tej temperaturze miesza w ciagu 5 godzin. Mieszanine pozostawia sie w127 097 11 12 spoczynku w ciagu nocy i wylewa na pokruszony lód. Wytracony material odsacza sie i za pomoca wody wyplukuje z niego kwas. Otrzymuje sie 2,6 g (71,0%) produktu tytulowego. Temperatura topnie¬ nia 150—160°C, po krystalizacji z wody 160^162°C.Najmniejsze stezenie hamujace zwiazku wynosi wobec Trichophyton mentagroplhytes 50 jAg/ml, a wobec Bpidermophyton Floccosum 25 |xg/ml.Przyklad II lnfenylo-3-cyl^oheksylo-sulfonylo- -pirolidyno-2,5-dion W mieszaninie 10 ml lodowatego kwasu octowego i 10 ml bezwodnika octowego zawiesza sie 2,89 g (0,01 mola) l-fenylo-3-cyklohe!ksylotio-piirolidyno- -2,5-dianu. Do oziebianej w wodzie z lodem mie¬ szaniny wkrapla sie, przy mieszaniu, 4,8 ml (0,05 mola) 30i°/o roztworu nadtlenku wodoru. Przez ze¬ wnetrzne oziebianie utrzymuje sie mieszanine re¬ akcyjna w temperaturze pokojowej do calkowitego rozpuszczenia materialu stalego, po czym miesza w ciagu 5 godzin, oziebiajac woda z lodem. Po uplywie doby odsacza sie wytracony produkt i przemywa woda do usuniecia kwasu. Otrzymuje sie 3,18 g (99%) produktu tytulowego, o temperaturze topnienia 140^151°C.Przyklad III. 1 -/p-tolilo/-3-cykloheksylo-sulfo- nylo-pirolidyno-2,5-dion. 4,54 g (0,015 mola) l-/p-tolilo/-3-cylkloheksylotio- -pirolidyno-2,S-dionu zawiesza sie w mieszaninie- li5 ml kwasu octowego lodowatego i 15 ml bezwod¬ nika octowego, do mieszaniny oziebianej w wo¬ dzie z lodem Wkrapla sie, przy mieszaniu, 7,2 ml (0,075 mola) 30% roztwór nadtlenku wodoru. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze pokojowej do calkowitego rozpuszczenia, po czym utrzymujac za pomoca chlodzenia w wodzie z lo¬ dem w 0—5QC, miesza w ciagu 5 godzin.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na noc w spoczynku, odsacza wytracony produkt i przemywa go woda do wyplukania kwasu. Otrzymuje sie 4,84 g (971%) zwiazku tytulowego o temperaturze top¬ nienia 166—168°C. Po przekrystalizowaniu w meta¬ nolu produkt topnieje w 170—171°C.Najmniejsze stezenie hamujace: wobec Trycho- phyton Mehtagrophytes 2,5 |^g/ml, wobec Epider- mopihyton floccosum 5,0 jijg/lml.Pr zytkl ad IV. lH/3-acetoksy-4-metoiksykarbo- nylo»/-3-cyklóihe,ksylosulfonylo-pirolidyno-2,5Hdion .4,05 g (0,01 mola) W3-acetoksy-4-metoksykarbo- nylofenylo/-3-cyklohefcsylotio-p.Lrolidy.no-2,5-dionu zawiesza sie w mieszaninie 10 ml kwasu octowego lodowatego i 10 ml bezwodnika octowego, do za¬ wiesiny wkrapla sie, przy mieszaniu, 4,8 ml 30% roztworu (0,06 mola) nadtlenku wodoru. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w temperaturze poko¬ jowej do calkowitego rozpuszczenia, a nastepnie przy oziebianiu w wodzie z lodem kontynuuje mie¬ szanie w ciagu dalszych 5 godzin. Klarowny roz¬ twór pozostawia sie na noc w spoczynku i wylewa na lód. Wytracony produkt odsacza sie i odimywa kwas woda. Otrzymuje sie 3,8 (87%) zwiazku ty¬ tulowego o temperaturze topnienia 174—1760C. Po krystalizacji z metanolu produkt 'topnienia w 177— 17«PC.Najmniejsze stezenie hamujace: wobec Ibricho- 15 20 pihyton mentagrophytes 2,5 juig/ml, wobec Epdder- mophyton Floccosdm 10 ^g/ml.Przyklad V. l-/3-acetoksy-4-karboksy-fenylo/- -S-cykloheksylo-sulfonylo-pirolidyno^jS-dion. 5 8,24 g (0,03 mola) l-/3-acetoksy-4-karboksy-£eny- lO/-pirolidyno-2,5-dionu rozpuszcza sie w 80 ml dioksanu, a do roztworu dodaje sie 3,6 ml (0,03 mola) cykloheksanotiolu. Dodaje sie 2 krople trój- etyloaiminy (katalizator) i w ciagu 4 godzin utrzy- 10 muje mieszanine reakcyjna w 80—&0°C. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie rozpuszczal¬ nik, otrzymujac jako pozostalosc oleisty 1-fa-ace- tOksy-4-karboksy-fenylo/-3-cykloheksylotioHpiroli- 4yno-2,5-dion.Otrzymany produkt rozpuszcza sie w mieszani¬ nie 30 ml kwasu octowego, lodowatego i 30 ml bezwodnika kwasu octowego i chlodzac woda z lodem wkrapla 14,4 mi (0,15 mola) 30% roztwór nadtlenku wodoru. Przerywa sie oziebianie, i po¬ zostawia mieszanine reakcyjna do ostygniecia do temperatury 30°C. Z kolei ponownie oziebia sie mieszanine do 0—5°C i w tej temperaturze miesza w ciagu 5 godzin i .pozostawia na noc. Nastepnie klarowny roztwór wylewa sie do wody z lodem, a 25 wytracony produkt odsacza i przemywa woda usu¬ wajac kwas. Otrzymuje sie 6,7 g zwiazku tytulo¬ wego o temperaturze topnienia 155^158°C. Wydaj¬ nosc 52,9%. Temperatura topnienia po krystaliza¬ cji z 50% etanolu 160—161°C. 30 Powyzszymi sposobami mozna.otrzymac nastepu¬ jace zwiazki: l-etylo-3-icykloheksylo-sulfonylo-piro- lidyno-2,5-dion; wydajnosc 47,6%, temperatura top¬ nienia 118—120°C, l-m-heksylo-3-cykloheiksylo-sul- ^ fonylo-pirolidyno-2,5-dion; wydajnosc 39,8!%, tem- 35 peratura topnienia 127—130°C, l-/2-chlorofenyio/-3- -cyklOheksylo--sulfonylo-pirolidyno-2,5-dion; wydaj- nosc 71,4%, temperatura topnienia 153—155°C, 1-/3- -.nitrofenylo/-3-cykloheksylOHSulfonylo^piroiidyno- -2,5-dion; wydajnosc 92%, temperatura topnienia *• 145—148°C. l-^-acetylofenyloZ-S-c^kloheksyHo-sulfo- nylo-prrolidyno-2,5-dioai; wydajnosc 79,1%, tempe¬ ratura topnienia 203—&06°C, lJ/4-®ulfonyloamino- -fenylo/-3-cykloheksylo-sulcfonylo^pirolidyno-2,5- dion; wydajinosc 71,8*/©, temperatura topnienia 208— 45 210°G. l-/4-metoksyfenylo/-3-cykloheksylo-sulfo(nylo-p(iro- lidyino-2,5-dion; wydajnosc 85,7%, temperatura top¬ nienia 139^140°C, 1-[4H/N-etoksykarbpnylo-sulfonyloamino/-fenylo]-3- *° -cykloheksylo-sulfonylo-piirolidyino-2,5-dion; wydaj¬ nosc 42,6%, temperatura topnienia 115—I118°C, 1^benzylo-3Hcykloheksylo-suilfonylo-piirolidyno-2,5 - -dion; wydajnosc 84%, temperatura topnienia 160— 162°C, *5 1-fenylo-3-cyklopentylo-sulfonylo-pirolidyno-2,5- dion; wydajnosc 60,2% temperatura topnienia 158— 159°C (krystalizacja z etanolu), 1-/p-tolilo/-3-cyklo- pentylo-sulfonylo-pirolidyno-2,5-dion; wydajnosc 86,1%, temperatura topnienia 178^180°C (krystali- «0 zacja z etanolu), 1-i/p-sulfo-fenylo/-3-cykloheksylo-sulfonylo-pirolidy- no-2,5-dion; wydajnosc 56,2%, temperatura topnie¬ nia 230-h236°C, lJ/4HmetylOn2-sulfo-Lfenylo/-3-cykloheksylo-sulfony- W lo-pirolidyno-2,5^dion; wydajnosc 53,1%, tempera-127 097 13 14 tura topnienia 244^247°C, l-/3,4-dwuchydroksy-fe- nylo/-3-cykloihe!ksylo-sulfonylo-pirolidyno-2,5-dion; wydajnosc 91,8% temperatura topnienia 186—188°C, l-/4-metylo-3^karbo|kisy-fenylo/-3-cyklohelksylo-sul- fonylo-pirolidyno-2,5-dion; wydajnosc 46,7%, tem¬ peratura topnienia 184—188°C, 1-/4-metylo-2-hydroksyimetylo-fenylo/-3-cykloheksy- lo-sulfonylo-pirolidy.no-2,5-dion; wydajnosc 86,2%, temperatura topnienia 174'^177°C.Zastrzezenia patentowe 1. Spos6b wytwarzania lipodstawionyoh-3-cyklo- alkiloisulfonyao-pirolidyino-2,5-dion6w o wzorze 1, w kit6ryim A oznacza rodnik cykloalkilowy o 5— 10 atomach wegla, R oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy o 1^-6 atomach wegla, rodnik feny- lowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilko¬ ma rodnikami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, grupami nitrowymi, wodorotlenowymi, karboksylo- wymi, sulfonowymi, sulfonyloaminowymi, atomami chlorowca, grupami alkoksylowymi o 4—4 atomach wegla, acyloksylowymi o 1—4 atomach wegla, al- koksykarbonyiowymi o 2—5 atomach wegla, acy- lowymi o 1—4 atomach wegla lub NVC2-5alkoksy- karbonyloyisulfonyloamdinowymi lub rodnik fenylo- -/Ci—^-.alkilowy, znamienny tym, ze 1-podstawiony pirolidyno-2,5^dion o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji addy- cji z cykloalkilotioiem o wzorze HS-A, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie utlenia otrzymany l-podstawiony-3-cykloalkilotio-pirolidy- no-2,5-dion o wzorze 3. 2. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze reakcje addycji przeprowadza sie w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym i/lub, w obecnosci za¬ sadowego katalizatora. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie aroma¬ tyczne weglowodory, eter i/lub alkohol. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasadowy katalizator stosuje sie trójetyloamine lub trójetylenodwuamine. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie przeprowadza sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie wode, niz¬ sze ketony, nizsze kwasy alkanokarboksylowe, bez¬ wodniki nizszych kwasów alkanokarboksyIowyeh lub ich mieszanine. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze utlenianie przeprowadza sie za pomoca nadtlenku wodoru. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji pirolimo-2,5-dion z cykloheksy¬ lotiolem, wytwarzajac 3-cykloheksylo-sulfonylo-pi-. roiidyno-2,5-dion. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji' 1-fenylopirolino-2,5-dion z cy¬ kloheksylotiolem wytwarzaj acly l-fenylo-3-cyMohek- sylo-sulfonylo-pirolidyno-2,5-dion. 10. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji l-/p-tolilopirolino-2,5-dion z cy- *" Jdoheksylotiolem wytwarzajac l-/tolilo/-3-cyklohek- sylo-sulfonylo-pirolidyno-2,5-dion. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji l-/3^acetoksy-4-me(toksy(karbo- nylofenylo/-pirolino-2,5-dion z cykloheksylotiolem 10 wytwarzajac l-/3-acetoksy-4-metokBykairbo(nylo-fe- nylo/-3-cyikloheksyloHSuifonylo-piiTOllfldyno-2,5Hdion. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji l-/3^acetoksy-44carboksyfeoiylo/-. -ipirolino-2,5-dion wytwarzajac ln/3-acetokisy-4-kar- 15 boksy-fenylo/-3-cykloheiksylo-®ulfonylo-pirolidyno- -2,5-dion. , 13. Sposób wedlug zastrz. ~1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji l-etylopirolino-2,5-dion z cy¬ kloheksylotiolem wytwarzajac l-etyio-3-cyklohek- 20 sylo-sulfony Lo-pirolidyno-2,5-dion. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji l-n-biutylopirolino-2,5-dion z cykloheksylotiolem wytwarzajac l-n-heksylo-3-cy- kloheksylo ^sulfonylo-pirolidyno-2,5-dion. 25 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji l-/2-chiorofenylo/-pirolino-2,5- -dion z cykloheksylotiolem wytwarzajac 1^/2-chlo- rofenylo/- 3 ^cykloheksylo-sulfonylo-pirolidymo-2,5- -dion. 30 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji l-/3-ndtrofenylo/^pixolino-2,5- -dion z cykloheksylotiolem wytwarzajac 1-^3-nitro- fenyla'-3-cyMohekisylo-sul!fonylo-piiroMdyno-2,5-diO(ri. 17. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze 35 poddaje sie reakcji l-/4-ac^ylc^enylo/^i)rolino-2,5- dion z cykloheksylotiolem wytwarzajac l-/4-acety- lofenylo/-3-cykloheksylo-BulfonylOHpiro!lddyno-2,5- -dion. 18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 poddaje sie reakcji l-/4-aminosulfonylofenylo/-piiro- lino-2,5-dion z cykloheksylotiolem wyitwiarzajac 1- -/4-sulfonyloaminofenylo/-3-cyMohelkisylo-siil|onyilo- -pirolidyno-2,5-ddon. 19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 poddaje sie reakcji l-/4-metoksyfenylo/-pin)llimo-&,5- -dion z cykloheksylotiolem wytwarzajac l-/4-me- toksyfenylo/- 3-cyikloheksylo-sulfonylo-pirolidyno- -2,5-dion. 20. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji l-[4-/iN-eto'ksykarboaiyloaimino- sulfonyio/-fenylo]-pirolino-2,5-dioin z cykloheksylo¬ tiolem wytwarzajac lV4-/N-etOksyk)arbonyilosiulfo- nyloamino/-fenylo/^3 ^cykloheksylo-sulfonylo-pdiroli- dyno-2,5-dion. 21. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji l-benzylopiirolino-2,5ndion z cykloheksylotiolem wytwarzajac 14)enzylo-3-cykIo- heksylosulfonylo-pirolidyno-2,5 -dion. 60 22. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji l-fenylopirolino-2,5-dion z cyklo- pentylotioleim wytwarzajac l-fenylo-3-cyiklopentylo- sulfonylo-pirolidyno-2,5-dion. 23. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 poddaje sie reakcji l-/p-tolilo/-pirolino-2,5-dion z 55127 097 15 cyWopenitylotiolem wytwarzajac l-/p-tolilcV-3^cyiklo- pentylosulfoiiyloHpd!rolii)dyino-2,5-dion. 24. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sde reakcji W4-sulfofeinylo/-pirolino-2,5- -dion z cykUohefcsylotiolein wytwarzajac l-/l-p-sul- foienylo/-cy'klohekBylo-siulfonylo-pirolidyiio-2,5-dioin. 2i5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcja l-/4-metylo^Hsartfofenyilo/-piro- liimo-2,5-ddon z cykloheksylotiolem wytwarzajac 1- /4-metylU^-sulfofenylo/-3-cykloheiksyilo-siuifonylo- -pirolidyno -2,5Hdio 26, Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji li/3,4-metyienodiokisyfenyloi/-pi- 16 10 rold -/3,4^wuhydiroksyfeinylo/-3-cykiloiheksylo-sulfoinylo- npiroiidyno-2,5-dioin. 27. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sde reakcji W4-meityio-3-karbOiksy£enylo/- ip.irolino-2,5Hdian z cykloheksylotiolem wytwarzajac l-/4-meitylo-3-ikarboksyfenylo/-3-cykloheksylo-sullo- nyloHpirolidyno-2,5-dion. 28. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji W4-meitylo-24iydroksyimetylo- fenylo/Hpiroliino-2,5^diOin z cykloheksyioliioleim wy¬ twarzajac l-/4-metylo-2-hydroksyineitylo-fenyla/-3- ^yMoheksy!o^ulfonyloipfcolidyiio^,5^dio(rL •S02-A WZCfR 1 WZ0R A WZClR 2 S-A I o=c CH2 —CH—S02 —i B I C=0 I I WZdR 5 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 8, 440/85 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL