FI74948C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 1-substituerade-3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin -2,5-dion-derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 1-substituerade-3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin -2,5-dion-derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74948C FI74948C FI802268A FI802268A FI74948C FI 74948 C FI74948 C FI 74948C FI 802268 A FI802268 A FI 802268A FI 802268 A FI802268 A FI 802268A FI 74948 C FI74948 C FI 74948C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- dione
- substituted
- carbon atoms
- cyclohexylsulfonylpyrrolidine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- -1 nitro, hydroxy, carboxy, sulfo Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 42
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- FIVIUAMQNIPFDP-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-phenylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CC(S(=O)(=O)C2CCCCC2)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 FIVIUAMQNIPFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 5
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- WVOFTOZDSKVFSA-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-(4-methylphenyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O WVOFTOZDSKVFSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003032 phytopathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 2
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical group ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 244000000008 fungal human pathogen Species 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFTUCNOBCOZZLE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylcyclohexyl)sulfonylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1(CCCCC1)S(=O)(=O)N1C(CCC1=O)=O CFTUCNOBCOZZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGHHKCYQBCFICS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O CGHHKCYQBCFICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAKAZFRAZNYDY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-cyclohexylsulfonylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CC(S(=O)(=O)C2CCCCC2)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 UKAKAZFRAZNYDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUKZULGOCFJET-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ZTUKZULGOCFJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- RLRVJYLDFJCQLT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclohexylsulfonyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-5-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O RLRVJYLDFJCQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWLPZIXNBYHOOP-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-(3-cyclohexylsulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC(N2C(C(SC3CCCCC3)CC2=O)=O)=C1 NWLPZIXNBYHOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQIKVZSRXVTHV-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-(3-cyclohexylsulfonyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC(N2C(C(CC2=O)S(=O)(=O)C2CCCCC2)=O)=C1 AWQIKVZSRXVTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGHUWGAXVWOCB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-phenylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(Br)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 WUGHUWGAXVWOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQBHFSSXJRDYQI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfanyl-1-(4-methylphenyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C(SC2CCCCC2)CC1=O ZQBHFSSXJRDYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHPQBXCHLCDQBU-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfanylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CC1SC1CCCCC1 MHPQBXCHLCDQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTLPVXZHUFIRZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O MOTLPVXZHUFIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUSKMIQJAFXJZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-(3-nitrophenyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C(C(CC2=O)S(=O)(=O)C2CCCCC2)=O)=C1 YEUSKMIQJAFXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFZNBGHXOYVLEK-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O WFZNBGHXOYVLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTICPUIDSZBGJR-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-[2-(hydroxymethyl)-4-methylphenyl]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound OCC1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O PTICPUIDSZBGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQBPVRCZBWTHNG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-[4-(sulfonylamino)phenyl]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound S(=O)(=O)=NC1=CC=C(C=C1)N1C(C(CC1=O)S(=O)(=O)C1CCCCC1)=O WQBPVRCZBWTHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUNTZPRMGONDA-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-ethylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)CC1S(=O)(=O)C1CCCCC1 XLUNTZPRMGONDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAURHTCUCOEKEN-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylsulfonyl-1-hexylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(CCCCCC)C(=O)CC1S(=O)(=O)C1CCCCC1 BAURHTCUCOEKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROPDHOFDWRERBT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylsulfonyl-1-(4-methylphenyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCC2)CC1=O ROPDHOFDWRERBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLHQNMFBZJYYSN-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylsulfonyl-1-phenylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CC(S(=O)(=O)C2CCCC2)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLHQNMFBZJYYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXNXJJCVZELKH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyclohexylsulfonyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O PFXNXJJCVZELKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDDNNTPAXGWTOI-UHFFFAOYSA-N 4-anilino-2-cyclohexylsulfonyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1CCCCC1S(=O)(=O)C(C(=O)O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 XDDNNTPAXGWTOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-7-phenyl-3,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)C2C(=O)NC1(CC)CC2C1=CC=CC=C1 AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- SSZQOLAZJVCLNT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-cyclohexylsulfonyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC=C1N1C(=O)C(S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1=O SSZQOLAZJVCLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001273451 Ascochyta pisi Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000123650 Botrytis cinerea Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000223194 Fusarium culmorum Species 0.000 description 1
- 241000223221 Fusarium oxysporum Species 0.000 description 1
- 241000233732 Fusarium verticillioides Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000652337 Homo sapiens Transcription factor SOX-21 Proteins 0.000 description 1
- 241001661539 Kregervanrija fluxuum Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000235048 Meyerozyma guilliermondii Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 241001507673 Penicillium digitatum Species 0.000 description 1
- 240000004350 Prunus spinosa Species 0.000 description 1
- 235000010829 Prunus spinosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000221662 Sclerotinia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001085826 Sporotrichum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100030247 Transcription factor SOX-21 Human genes 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 241000222050 Vanrija humicola Species 0.000 description 1
- 241000317942 Venturia <ichneumonid wasp> Species 0.000 description 1
- 241000082085 Verticillium <Phyllachorales> Species 0.000 description 1
- 241001123668 Verticillium dahliae Species 0.000 description 1
- YTRHFCFEKFJMAJ-UHFFFAOYSA-N [4-(3-cyclohexylsulfonyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)phenyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=CC=C(C=C1)N1C(C(CC1=O)S(=O)(=O)C1CCCCC1)=O YTRHFCFEKFJMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052936 alkali metal sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 239000003788 bath preparation Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- RVAUVEOTZNLMQL-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfinic acid Chemical compound OS(=O)C1CCCCC1 RVAUVEOTZNLMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MUQBLAQUEPSKGF-UHFFFAOYSA-N ethyl [4-(3-cyclohexylsulfonyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)phenyl]sulfamoylformate Chemical compound C(C)OC(=O)S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=C1)N1C(C(CC1=O)S(=O)(=O)C1CCCCC1)=O MUQBLAQUEPSKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012764 mineral filler Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- VKOSCBDFLPBMCB-UHFFFAOYSA-M sodium;cyclohexanesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1CCCCC1 VKOSCBDFLPBMCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
•Mr*\ _ „ KUULUTUSJULKAISU n/QAn
Ä® 8 1 UTLAQQN,NQSSKRIFT
C ' fc 2;: * 11 i.. V Z.-... c. ty (51) Kv.lk4/lnt.CI4 C 07 D 207/^16
SUOMI-FINLAND
(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802268 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 17.07.80
Patentti· ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä-Giltighetsdag 17.07.80
Patent- och registerstyrelsan (41, Tullut Julkiseksi _ Bhvit offentljg 18.01.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm - 31.12.87
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 17.07*79 Unkari-Unkari(HU) CI-1951 (71) CHINOIN Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT,
To utca 1-5, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (72) Jeno Seres, Budapest, Erika Varkonyi nee Schlavicsko, Budapest,
Sandor Virag, Budapest, Gabor Kulcsar, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien farmaseuttisesti aktiivisten 1-substituoitujen~3~ -sykloalkyy 1isulfonyylipyrrolidi ini-2,5_dioni-johdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya farmaceutiskt akti-va 1-subst i tuerade-3_cykloalky1sulfony1 pyrroli d in-2,5_d ion-der ivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten farmaseuttisesti aktiivisten l-substituoitujen-3-sykloalkyyli-sulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi,
SO -A
_^ 2 (I) o o
XN
R
jossa A on syklopentyyli tai sykloheksyyli, R on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, mahdollisesti yhdellä tai kahdella 74948 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, nitrolla, hydroksilla, karboksilla, sulfolla, halogeenilla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, asetoksilla, 2-5 hiiliatomia sisältävällä alkoksikar-bonyylillä tai asetyylillä substituoitu fenyyli tai fenyyli-(C^_^-alkyyli).
Uusilla l-substituoiduilla-3-sykloalkyylisulfonyylipyrroli-diini-2,5-dioni-johdannaisilla on vahva fungisidinen teho, ja ne sopivat ihmisten ja eläinten (ja kasvien) sienitautien käsittelyyn.
On tunnettua, että N-(3,5-dihalogeenifenyyli)-3(,4)-(di)-substituoiduilla-pyrrolidiini-2,5-dioni-johdannaisilla on antimik-robista vaikutusta (ZA-patenttijulkaisu 701 624).
Artikkelissa Bull, of Chem. Soc. of Japan 48 (12), 3675-3677 (1975), on esitetty N-aryylimaleiini-imidin additioreaktio fenyylisulfonihapon kanssa. Artikkelissa ei yhdisteille ole mainittu mitään käyttöä.
DE-hakemusjulkaisussa 2 143 601 on kuvattu N-(2,6-disubs-tituoitu-fenyyli)-3-substituoitu-pyrrolidiini-2,5-dioneja, jotka ovat fungisidisesti aktiivisia fytopatogeenisia mikro-organismeja kohtaan, mutta eivät ihmisen patogeenisiä sieniä kohtaan. Nämä yhdisteet poikkeavat rakenteeltaan keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä, että ne eivät sisällä sykloalkyyli-sulfonyyli-ryhmää 3-asemassa.
Japanilaisessa kokai-julkaisussa 73/80735 on kuvattu N-(2,3,6- tai 2,4,6-trisubstituoitu-fenyyli)-3-alkenyyli-sulfonyyli-pyrrolidiini-2,5-dioneja, jotka ovat aktiivisia riisin ja muiden kasvien fytopatogeenisia sieniä kohtaan. Nämä yhdisteet eroavat rakenteeltaan esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä 3-asemassa, sillä tunnettujen yhdisteiden 3-asemassa on 3-alkenyyli-sulfonyyliryhmiä, kun taas esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 3-asemassa substituoituja sykloalkyylisulfonyyliryhmällä.
Mikro-organismit tulevat tehoaineiden suhteen jonkin ajan kuluttua resistenteiksi ja tästä syystä etsitään aina uusia mikro-bienvastaisia aineita. Nyt on keksitty, että yleisen kaavan I mukaisilla uusilla l-substituoiduilla-3-sykloalkyylisulfonyylipyrro-lidiini-2,5-dioni-johdannaisilla on antimikrobisia, varsinkin fun-gisidisia ominaisuuksia ja erityisesti sellaisia mikro-organis- 74948 mikantoja vastaan, jotka ovat jo muuttuneet resistentiksi tavallisten fungisidisten aineiden suhteen.
Uusia l-substituoituja-3-sykloalkyylisulfonyylipyrrolidii-ni-2,5-dionijohdannaisia, joilla on kaava I
_rS02"A
_ (I)
^ N
R
voidaan valmistaa siten, että a^) sykloalkyylitioli, jolla on yleinen kaava HS-A (III) jossa A merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan additioreaktioon 1-substituoidun pyrroliini-2,5-dionin kanssa, jolla on yleinen kaava o=-l J=o (II> N»/ f
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja saatu l-subsituoitu-3-syk-loalkyylitiopyrrolidiini-2,5-dioni-johdannainen, jolla on yleinen kaava
>· S-A
o—l J=o <IV>
XN
t
R
jossa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan, tai a2> l-substituoitu-3-sykloalkyylitiopyrrolidiini-2,5-dio-ni-johdannainen, jolla on yleinen kaava
_^ S-A
O ^ yi=^0
R
(IV) 4 74948 jossa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan, tai b) sykloalkyylisulfinyylihappo, jolla on yleinen kaava HO-SO-A (V) jossa A merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan additioreaktioon 1-substituoidun pyrroliini-2,5-dioni-johdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava
Q | Lo (ID
N'
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai c) 1-substituoitu 3-halogeenipyrrolidiini-2,5-dioni-johdannainen, jolla on yleinen kaava
_/X
(VII)
^ N
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan alkalimetallisulEinaatin kanssa, jolla on yleinen kaava
Me-O-SO-A (VI) jossa A merkitsee samaa kuin edellä ja Me on alkalimetalli, tai d) sykloalkyylisulfonyylimeripihkahappoamidia, jolla on yleinen kaava CH_ - CH - SO - A (VIII) i 2 i 2 o=c c=o
I I
B D
5 74948 jossa A merkitsee samaa kuin edellä, ja toinen substituenteista B ja D on hydrdksi ja toinen -NH-R ryhmä, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, käsitellään vettä sitovalla aineella.
Yleisen kaavan II mukaisen l-substituoidun-pyrroliini-2,5-dionin reaktio yleisen kaavan III mukaisen sykloalkyylitiolin kanssa menetelmävaihtoehdon a^) mukaisesti voidaan suorittaa orgaanisen liuottimen ja/tai emäksisen katalysaattorin läsnäollessa. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, eettereitä, kuten dioksaania, alkanoleja kuten etanolia.
Emäksisinä katalysaattoreina tulevat kysymykseen orgaaniset tai epäorgaaniset emäkset. Esimerkkejä näistä ovat trietyyliamii-ni tai trietyleenidiamiini. Yleisten kaavojen II ja III mukaisia reaktantteja käytetään edullisesti ekvimolaarisina määrinä, vaikka joissakin tapauksissa voi olla edullista käyttää jompaakumpaa niistä ylimäärin. Reaktiossa syntynyt yleisen kaavan IV mukainen 1-subs-tituoitu-3-sykloalkyylitiopyrrolidiini-2,5-dioni-johdannainen saadaan eristetyksi reaktioseoksesta haihduttamalla seos kuiviin. Haihduttaminen voidaan suorittaa normaalipaineessa tai alennetussa paineessa .
Yleisen kaavan IV mukaiset l-substituoidut-3-sykloalkyyli-tiopyrrolidiini-2,5-dioni-johdannaiset voidaan edullisesti hapettaa liuottamalla yhdiste inerttiin liuottimeen, esim. veteen, alempaan ketoniin, kuten asetoniin, alempaan alkyylikarboksyylihappoon tai tällaisten liuottimien seokseen, esimerkiksi etikkahapon ja etik-kahappoanhydridin seokseen ja hapettamalla hapettimella, edullisesti vetyperoksidilla tai kaliumpermanganaatilla 0-50°C:ssa. Hape-tinta käytetään edullisesti ylimäärin.
Yleisten kaavojen II ja V mukaiset yhdisteet saatetaan me-netelmävaihtoehdossa b) edullisesti reagoimaan siten, että yleisen kaavan II mukainen yhdiste ensin liuotetaan tai suspendoidaan veden ja alemman alkanolin seokseen ja tähän seokseen lisätään sekoittaen 0-25°C:ssa yleisen kaavan V mukaista sykloalkyylisulfii-nihappoa. Näissä olosuhteissa reaktio tapahtuu joidenkin tuntien kuluessa ja yleisen kaavan I mukainen yhdiste erottuu reaktioseoksesta .
74948
Yleisen kaavan VI mukainen 1-substituoitu-halogeenipyrro-lidiini-2,5-dioni ja yleisen kaavan VII mukainen alkalimetalli-sulfinaatti saatetaan toistensa kanssa reagoimaan edullisesti inertissä, polaarisessa, aproottisessa liuottimessa. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi dimetyyliformamidia. Käytettäessä ek-vimolaarisia reaktanttimääriä reaktioon kuluu aikaa 15-35°C:ssa 30-120 min.
Yleisen kaavan VIII mukaisen sykloalkyylisulfonyylimeripih-kahapposemiamidin dehydratointi voidaan edullisesti suorittaa käyttäen ylimäärin vettä sitovaa ainetta. Vettä sitovana aineena tulevat kysymykseen edullisesti fosforipentoksidi, fosforitrikloridi, asetyylikloridi tai etikkahappoanhydridi. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa. Erityisen edullisesti sekä liuottimena että vettä sitovana aineena käytetään samaa ainetta, esimerkiksi etiikahappoanhydridiä. Reaktionkulkua voidaan edistää kuumentamalla. Yleensä reaktio suoritetaan 20-140°C:ssa, edullisesti 90-95°C:ssa.
Reaktiossa muodostuneet yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka erottuvat reaktioseoksesta, voidaan eristää suodattamalla, linkoamalla tai muodostuneet yhdisteet jäävät liuokseen. Tässä tapauksessa reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtuu tavallisella tavalla: mahdolliset sivutuotteet erotetaan suodattamalla ja reak-tioseos kaadetaan jäihin ja erottunut tuote eristetään. Toisessa menetelmässä reaktioseoksesta tislataan pois haihtuvat komponentit ja liuotin ja jäännös puhdistetaan esimerkiksi kiteyttämällä. Lopputuotteet voidaan tietenkin eristää ja puhdistaa myös muilla orgaanisen kemian tavallisilla menetelmillä.
Selityksessä tarkoitetaan alemmalla alkyylillä, alkoksilla, alkanoyylillä, alkyylikarboksyylihapolla ja alkyylikarboksyylihap-poanhydridillä C^_^-alkyyliryhmiä sisältäviä ryhmiä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt kaavojen II, V, VII, VI ja VIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin. Kaavan II mukaisia 1-substituoituja 3-pyrroliidini-2,5-dioneja voidaan valmistaa saattamalla maleiinihappoanhydridi reagoimaan vastaavan amiinin kanssa ja käsittelemällä saatua 4-substituoitua amino-4-oksobuteenihappoa vettä sitovalla aineella (Wiss. Z. Univ. Halle XXV 76M, 4, 5, 1976 ja 74948 J.Org. Chem. 26, 2037, 1961). Yleisen kaavan V mukaisia sulfoni-happoja ja niiden suoloja voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin (J.Amer.Chem. Soc., 61, 3089, 1939, Org. Synth. Coll. Voi. I. 492, 1943, J. Org. Chem. 17, 1529, 1952 ja siinä mainitut kirjallisuusviitteet). Yleisen kaavan VI mukaisia 1-subs-tituoituja 3-halogeenipyrrolidiini-2,5-dioneja voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin (Zs.Obscs. Hirn., 26, 208, 1956, J.Org. Chem. 28, 1731, 1963 ja ZA-patentti nro 7001624).
Yleisen kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 4-substituoiduista amino-4-oksobuteenihapoista ja sykloalkyylitio-leista, joiden valmistusmenetelmä esitettiin edellä, menetelmävaih-toehdolla a^) additioreaktiossa ja hapettamalla saatu tuote menetel-mävaihtoehdolla · Käytetyt lähtöaineet ovat kaupallisia tuotteita.
Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden fungisidinen vaikutus tutkittiin seuraavasti: 5
Sabouraud-elatusalustaan ympättiin 10 sieni-itiötä/ml ja elatusalustaa 24, 48, 72, 144 ja 288 tunnin inkubointiajän jälkeen määrättiin minimiestokonsentraatio. Saadut tulokset on koottu taulukkoihin I ja II.
Kokeita suoritettiin seuraavilla mikro-organismeilla: 8 74948
Saccharomyces ceravisiaa OKI 1282 "1"
Candida albicang CBS.562 "2"
Candida tropicalis CBS.433 "3"
Aspergillus niger CBS.12648 "4"
Aspergillus nigsr CCM.F-330 "20"
Aspergillus fumigatus CBS.11326 "5"
Aspergillus flavus CBS.24765 M6"
Panicillium digitatum CBS.31948 "7"
Penicillium digitatum CCM. F-382 "8"
Panicillium chrysogenium CBS.19646 "9"
Penicillium chrysogenium CCM. F-362 "10"
Microsporum gypseum var. vinosum CBS.10064 "11"
Sporotrichum schenkii CBS.34035 "12"
Trichophyton rubrum CBS,30338 "13"
Trichophyton mentagrophytes CBS.50148 "14"
Epidermophyton floccosum OKI/IV. "15" jEusfl.riuHL.graminocorum DSM.1180? "16"
Fusarium oxysporum DSM.10975 "17"
Fusarium moniliforme DSM.11778 "18“
Fusarium culmorum DSM.11425 "19"
Candida krusei 79/K47 "21"
Cryptococcus neoform. 78/K16 "22"
Taulukoissa on käytetty mikro-organismien nimien sijasta edellä nimien jäljessä olevia numeroita.
Mikro-organismien nimien yhteydessä olevat lyhenteet: CBS.: Centralbureau voor Schimmelcultures, Bern. Hollanti CCM.: Czechoslovak Collection of Microorganism. J.E. Purkyne, University Brno, Tsekkoslovakia DSM.: Deutsche Sammlung fiir Mikroorganismen, Institution of Mycology, Berlin- Dahlem, Saksan Liittotasavalta OKI.: Orszagos Közegeszegtani Intezet, Budapest.
Annettaessa hiirille intraperitoneaalisesti N-fenyyli-3-syklo-heksyylisulfonyypipyrrolidiini-2,5-dionia oli LD^-arvo naarashii-rillä 382 mg/kg ja uroshiirillä 461 mg/kg. Suun kautta annettuina yhdisteet olivat käytännöllisesti katsoen myrkyttömiä.
9
Taulukko I 7 4 9 4 8
Koernik- 1 -fenyyli-3 -sykloheksyyli- 1- (p-tolyyli) -3- syklo- ro-or- sulfonyylipyrrolidiini- heksyylisulfonyyli- ganis- 2,5-dion pyrrol idiini-2,5- mi dioni _Min imle stokonasntraatio yUg/ml__ 24 48 72 144 28Θ tuntia ]24 48 72 144 288 tuntia ”1" 50 50 25 25 - ”2" 75 100 - - - 25 50 - - "3” 150 150 - - - 100 150 - W4M - - 75 150 150 25 75 75 ”5” - - 50 150 150 - - 50 150 150 ”6" - - 100 200 250 - - 150 250 "7" - - 10 25 25 - - 10 10 10 "8" - - 25 50 75 25 25 · 75 "9” - - 50 75 75 - - 50 75 75 »10» 75 200 200 75 150 150 "li" - 10 10 10 10 25 25 "12" - 10 10 50 5 10 25 »13» - 2,5 10 10 - 2,5 5 5 "14" -r - 5 10 10 - - 2,5 2,5 5 »15» - - 2,5 5 5 - - 5 5 5 .»16» - - 50 100 100 50 50 50 »17» - 50 75 75 - 150 200 200 »18» - - 100 150 150 - - 100 150 150 »19« - 50 50 100 - 75 150 150 »20» - - 150 200 250 - - 100 150 250 10
Taulukko 1 (jatkuu) 74948
Koemik- 1- (p-fluorifenyyli) -3-syklo- 1- (p-kloorifenyyli) - ro-or- heksyylisulfonyylipyrroli- -3-sykloheksyyli- ganis- diini-2,5-dioni sulfinyylipyrrolidiini- rc* Minimestokonsentraatio yug/ml_2, S^dioni _ 24 48 72 144 288 tuntia 24 48 72 144 288 tuntia "1" 75 75 - - - 10 25 - - - ••2" 50 50 - 10 25 - - "3" 75 75 --- - "4" - - 75 150 150 - - 25 50 75 »5’· - 50 150 200 - - »6» 75 150 200 - - »7» 10 25 50 - - 30 10 10 "8" 10 50 50 - «9» - - 50 75 150 - - - - - •ΊΟ" - - 75 150 200 - - »11« - - 10 25 25 - - - - "12" 50 75 100 -.- 5 25 25 »13» - - 2,5 10 10 - - 1 2,5 2,5 "14” - “ 2,5 10 25 - - 2,5 2,5 5 »15» - - 1 2,5 10 - - 2,5 5 5 »17» 50 75 75 - - - - »18» 75 150 200 - - »20» 75 150 150 - - - »21» 10 10 - - - - - «22» 25 25 --- ----- 74948 11 -y
ό ·Η ^ IA
rW rH «k ι 3 o . . o o o o cm o
2P 1 1 O O LA LA «H
j2 ^ S CM H rH
00 a .ia +J l Γ .
^ O o O IA CM o
ΓΗΗ ^ · I O IA O CM iH
tsIs w .
ISä? <m i i § ° ° s w s £ ' 3 “1 ^ w ω h -h cm hik $ · 1 < * 1 a §»3 1 U 2 Tl *3- I I | | | 1 I |
| <M
CO O O IA IA LA
CO I I I LA LA C"- CM
H I C\J _i
Ho M
O MH I
X 3C ^ O O LA O LA
-S Η·Η ·Μ-| I I LA LA t— LA CM
3 •ä -* h £5 >(H en h tn o d cm o o o o ia
•S C" ‘ ‘ « IA LA LA U> CM
lila co f|lj ..........
m e <n S -3-
g CM I I I I I I II
!
•B 4J
* SCO O O LA O o o
3, 5 CO I 1 LA LA CM LA O LA
A CM i—| rH rH rH rH
n B
,L.dd ^ O O LA LA O O
-H ST ^ I I LA LA CM f— O LA
rHCiAH rH rH rH H
Id v S □ -H CM I I LA O LA LA LA o
lyKC C~~ C^OCMC- C-O
S H 3 H H
•h Sh co o o I I l l I I
f J2 o la la b ja h “* i o >i ia u-i i i i i i i H H Qj CM CM A- λ | , s z = = Öj Ä M· in
I ft g rH CM "Ή" t— rH rH rH rH
« b o ä 12 .
74948
-P
ω o o o o o in I co I I m m η h o f~ ' CM rH rH r-1 ? g ( •H <p in '0,0 O O LT\ LPl
T* d * ^ I I ' O ' O H H f- CM
£37 ^ η π
Sil'S “i
dS-H CM I I in O m O CM IA
ύ O C- O rH
*3·«^ ’ * H
^ S S I I I I I I
«t in' ο ι ι ι ι ι ι p ι co oinoinoin JU A co ι I m cm m cm m cm
S ° C CM rH
Ίο & ι -h ^ O in in o m o
n t -H 2 I 1 O CM CM rH CM rH
— Td.Q H rH
H YY iirp H h o ^ E cm ι ι in o o in in in
1 ^ ^ H rH
rH B^co^coino 3 i d '3 d ^ cm ο ι ι ι ι ι ι
£j H
I S-rl Id h on μ ^ in o P CM CM in I 1 ι ι * *
S B
0) 00 OOOOtnO
•d co I ι in in in in cm rH
ι .5 CM rH
-H I E
-^d « o O m in in o
ft>, I ^-1 I in in CM CM CM rH
ι h H
m c *>
I o <N
dinH cm ι ιοοοοοιη
H 3 C f- O rH I—I rH rH
^ I d H
Q H H co in O , , , , P >ι Ή «m- CM ο ι · I 1 · 1 I Ο ·Η r-i
of H S
v»· in in I I I I · * Ή 13 QrO CM CM C*- Η ^ ^ - - - z cvicn^-in
» 5 Q C rH CM Ή" t- H rH H M
74948 13
I -P
. ^ LA LA
3 h CO O O LA CM CM O
fp CO I l O IA CVJ H
CO ΤΓ mm
I H -if O O LA CM CM LA
1¾ S 1 ' s η w
Sg Ö < 1 IA IA IA
Jj )tj ^ CM I I o O O CM CM CM
ϊΐ p m f— LA H H
MW·*
n I CM
5|i S ,» S . . . . . I
§ λΙ3 s a a . . . . . .
P
* Z? -p
H
H I CO O OOOIAO
Π , CO I I LA LA LA rH rH
* Λ 7/d ™ h x X j3.g
H ZiiS? ^ o o O O IA IA
d ^LJä lO ^ I I LA ΙΛ IA rH
a sg - rH rH
H g.37 ^ ^ “> 3¾ s ‘ 1 s » s ~ ~ w 8 'd -d
i ® S s I I » I . I
OP Ö \
^ la o i i I I I I
P CM CM LA
a a
S -P
& %
SCO o O LA o LA LA
CO I I LA LA CM LA CM C*“
| S CM H rH
η -H
I I E
"7 >1 ävh o o LA LA LA O
ine1 5 I I la O CM CM c\l LA
2 Ή H H
Il £ 1 1 £ £ ^ S S &
B'I'I s ° ic i I I I I I
φ Λί ΠΗ * · * * 1 f ij Ln
*Β?3 7 CM CM LA I I I I I I
4¾ , P I'd j - - S' = W (Λ Μ· ΙΛ
Λ B1 3 H CM ·Μ" H H «H H
sloe ^ c s ......
14 74948 y ίί «:□ äo o o la la la o
rH 'S CO I · LA LA A- AJ H
n
ro □ ^ O O LA LA LA O
I & ^ I I LA LA C-- H
Tr? '"'Pj rH i—I
rt Ή I ir\ O rH -H ^
-¾ AJ I I LA LA LA LA Ai LA
rt § § r~~ I- AJ AJ
•n MH O
— O <JH
M fH *H CO u"\ O
H UI * * * 3 ‘ ‘ 1 ' 1
S ^ W ^ A I I I I I I
3 ^ ^ X
rH -H
3 -y λ 2 r. fö · ΰ c m ^ c co o o o la o o
S 00 I I O LA LA C— LA LA
r? (\l AI rH i—I
, $
ro I $ «3- OOOOOO
1 ,0 I -H ^ I I o IA LA LA LA O
3^3 | H AJ H rH
Srfl'g cg I I o LA O O LA LA
§33 A- LA AJ rH LA A- A- O & 8 H H H-H 00 O O ....
S M 2 g ^ O LA I I I I » »
flis w H
0 rH r-| Γ Ki- o LA
W o A- · · I « « ‘
rH CO G CH rH
I -H = - z = CULaT-LA
1 P d rH AJ 'sJ-fr-rHrHrHrH
S!h = = = = = = = = 15 74 94 8
Seuraavassa on 1-(p-tolyyli)-3-sykloheksyylisulfonyyli-pyrrolidiini-2,5-dionin mlnimiestokonsetraatioarvot tärkeimpien patogeenisten hiivasienien suhteen jig joina väliaineen ml 24 ja 48 tunnin havaitsemisajan kuluttua:
Candida benhamii 25 75
Candida guilliermondii 5 10
Candida humicola 5 25
Candida krusei (79/K47) 2,5 10
Candida lipolytic 5 10
Candida parapsilosis 10 50
Candida pseudotropic 2,5 10
Candida valida 5 10
Candida vini 1 5
Cryptococcus neoform (78/K16) 1 10
Ilmoitetut nrLnimiestokonsentraatiot estivät täysin mikro-organismien kasvun. Viljelyalustana oli Sabouraud-väliaine.
1-(p-tolyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dionilla ja 1-fenyylisykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dionilla oli vaikutusta myös seuraavia fytopatogeenisia sieniä vastaan: Botrytis cinerea, Ascochyta pisi, Carcospora beticola, Taphrina deformans, Phytophtora infestans, Sclerotinia sclero-tiorum, Verticillium alsoatrum, Verticillium dahliae ja Venturia.
Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen aktiivisuus ihmisen patogeenisiä sieniä kohtaan, ja ne ovat teholtaan parempia kuin tunnetut fungisidisesti aktiiviset yhdisteet, mikä ilmenee seuraavasta taulukosta: 16 7 4 9 4 8
Testimikro-organismi
Yhdiste Saccharomyces Candida albicans Candida tropicalis cerevisiae _OKI 1282_CBS 562_CBS 433_ MIC ucf/ml_/Sabouraud-väliaine/_ A 25 25 25 50 100 150 B 50 75 150 200 150 200 C 200 200 150 200 200 200 D 200 150 200
Yhdiste A = l-p-tolyyli-3-(sykloheksyyli-sulfonyyli)-^pyrrolidii-ni-2,5-dioni (keksinnön mukainen yhdiste).
Yhdiste B = l-/j2-kloorifenyyli)-difenyyli-metyyli/-lH-imidatsoli (tunnetaan nimellä klotrimatsoli, tunnettu yhdiste). Yhdiste C = N-metyyli-^N-m-tolyyli7tiokarbamiinihappo-beta-naftyyli-esteri (tunnetaan nimellä tolnaftaatti, tunnettu yhdiste). Yhdiste D = (-) -cis-l-asetyyli‘-4-/4-/7?“ (2,4-dikloorifenyyli) -2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1, ä-dioksolan^-yyliy-metoksi/fenyyli/piperatsiini (tunnetaan nimellä keto-konasoli, tunnettu yhdiste).
Vahvan fungisidisen tehonsa vuoksi uusia kaavan I mukaisia 1-substituoituja 3-sykloalkyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni-johdannaisia voidaan käyttää vaikuttavina aineina fungisidival-misteissa. Yksi tai useampi yleisen kaavan I mukainen yhdiste saatetaan valmistusmuotoon tavanomaisten lisäaineiden, laimennus-aineiden, stabilointiaineiden ja/tai aromatisointiaineiden ja/tai formulointiapuaineiden kanssa. Voidaan valmistaa kiinteitä, nestemäisiä tai puolijuoksevia valmisteita. Kiinteistä valmisteista mainittakoon tabletit, kapselit, lääkerakeet, jauheet ja pillerit. Tabletit voivat olla jakouralla varustettuja.
Lääkerakeiden ja kapselien päällysteen väri voi olla merkkinä vaikuttavan aineen määrästä valmisteessa.
Juoksevat valmisteet voivat olla nesteinä, jotka sopivat penslaukseen, kääreisiin, suihkunesteiksi, haudeaineiksi, infek- 74948 tiovalmisteiksi, tai aerosoleina. Puolijuoksevat valmisteet voivat olla salvoja, tahnoja tai voiteita.
Keksinnön mukaiset fungisidit voivat sisältää pääasiallisena vaikuttavana aineena yleisen kaavan I mukaista yhdistettä (jossa R ja A merkitsevät samaa kuin edellä) tai sen suolaa ja 0-20 % piihappoa, 0-10 % pinta-aktiivista ainetta, 1-20 % mine-raalitäyteainetta, 0-5 % liima-ainetta, 0-10 % suojakolloidia, 0-80 % tärkkelystä, 0-50 % glyserolia, 0-15 % vettä ja 0-99 % inerttiä myrkytöntä, orgaanista liuotinta ja 0-60 % aerosolipon-nekaasua.
Seuraavissa esimerkeissä on yksityiskohtaisemmin kuvattu yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niitä sisältävien fun-gisidivalmisteiden valmistusta ilman, että nämä esimerkit rajoittavat keksinnön suojapiiriä.
Esimerkki 1 0- sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini^,5-dioni Jääetikan (15 ml) ja etikkahappoanhydridin (15 ml) seokseen suspendoidaan 3,19 g (0,015 mol) 3-sykloheksyylitiopyrroli-diini-2,5-dionia. Suspensioon tiputetaan sekoittaen ja samalla jäähdyttäen jäävedellä 7,2 ml (0,75 mol) 30-%:sta vetyperoksidi-liuosta, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes kaikki aines on liuennut. Liuos jäähdytetään 0-5°C:seen ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa 5 tuntia. Seos saa seistä yön yli ja kaadetaan sitten jäämurskalle. Erottunut aine suodatetaan ja happo pestään pois vedellä. Saadaan 2,6 g (71,0 %) otsikon yhdistettä, sp. 159-160°C. Uudelleenkiteytettynä vedestä sp. on 160-162°.
Yhdisteen minimiestokonsentraatio:
Trichophyton mentagrophytes: 50 yig/ml
Epidermophyton floccosum: 25 |ig/ml.
Esimerkki 2 1- fenyyli-3-svkloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni Jääetikan (10 mol) ja etikkahappoanhydridin (10 ml) seokseen suspendoidaan 2,89 g (0,01 mol) l-fenyyli-3-sykloheksyyli-tiopyrrolidiini-2,5-dionia. Suspensioon tiputetaan sekoittaen ja jäävedellä jäähdyttäen 4,8 ml (0,05 mol) 30-%:ista vetyperok- 18 74948 sidiliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan samalla ulkoisesti jäähdyttäen niin, että se pysyy huoneen lämpötilassa, kunnes kaikki aines on liuennut, sitten sekoitetaan jäävedellä jäähdyttäen 5 tuntia. 24 tunnin seisottamisen jälkeen erottunut tuote suodatetaan ja siitä pestään vedellä pois happo. Saadaan 3,18 g (99 %) otsikon yhdistettä, sp. 149-151°C.
Esimerkki 3 1-fenyyli-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni
Sykloheksyylisulfiinihapon (0,296 g, 0,002 mol) liuos 100 ml:ssa vettä lisätään sekoittaen 15°C:ssa 1-fenyylipyrrolidii-ni-2,5-dionin (0,346 g, 0,002 mol) liuokseen 100 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 10 tuntia 15°C:ssa. Erottunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan 0,475 g (74 %) otsikon yhdistettä, sp. 149-151°C.
Esimerkki 4 l-fenyyli-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni l-fenyyli-3-bromipyrrolidiini-2,5-dionin (2,54 g, 0,01 mol) liuokseen 50 mlrssa dimetyyliformamidia lisätään 30°C:ssa sekoittaen natriumsykloheksyylisulfinaatin (1,7 g, 0,01 mol) liuosta. Seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 2 tuntia, sitten seokseen lisätään 10-kertainen tilavuusmäärä vettä ja erottunut otsikon yhdiste suodatetaan, pestään ja kuivataan. Saadaan 2,63 g (82 %) otsikon yhdistettä, sp. 148-151°C.
Esimerkki 5 l-fenyyli-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni 3,39 g (0,01 mol) 2-sykloheksyylisulfonyyli-4-fenyyliami-no-4-oksobutaanihappoa liuotetaan etikkahappoanhydridin (20 ml) ja vedettömän natriumasetaatin (0,82 g, 0,01 mol) seokseen ja liuosta kuumennetaan 100°C:ssa tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan jäämurskalle, erottunut otsikon yhdiste suodatetaan ja pestään hap-povapaaksi vedellä. Saadaan 2,76 g (86 %) otsikon yhdistettä, sp. 149-151°C. Kiteytettynä uudelleen metanolista tuote sulaa 150-152°C:ssa.
Minimiestokonsentraatio:
Thichophyton mentagrophytes: 2,5 jag/ml.
Epidermophyton floccosum: 1,0 |ig/ml.
19 74948
Esimerkki 6 1-(p-tolyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni 4,54 g (0,015 mol) 1-(p-tolyyli)-3-sykloheksyylitiopyrrolidii -ni-2,5-dionia suspendoidaan jääetikan (15 ml) ja etikkahappoanhydri-din (15 ml) seokseen, ja suspensioon tiputetaan sekoittaen ja jää-vedellä jäähdyttäen 7,2 ml (0,075 mol) 30-%:ista vetyperoksidia. Reaktioseos saa seistä huoneen lämpötilassa, kunnes kaikki aines on liuennut, sitten sitä sekoitetaan 0-5°C:ssa (jäävesijäähdytys) 5 tuntia. Reaktioseos saa seistä yli yön, erottunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä happovapaaksi. Saadaan 4,84 g (97 %) otsikon yhdistettä, sp. 166-168°C. Uudelleenkiteytettynä metanolista yhdiste sulaa 170-171°C:ssa.
Minimiestokonsentraatio:
Trichophyton mentagrophytes: 2,5^ug/ml Epidermophyton floccosum: 5,0^ug/ml.
Esimerkki 7 1-(3-asetoksi-4-metoksikarbonyylifenyyli)-3-sykloheksyylisul- fonyylipyrrolidiini-2,5-dioni_ 4,05 g (0,01 mol) l-(3-asetoksi-4-metoksikarbonyylifenyyli-3-sykloheksyylitiopyrrolidiini-2,5-dionia suspendoidaan jääetikan (10 ml) ja etikkahappoanhydridin (10 ml) seokseen ja suspensioon tiputetaan sekoittaen ja jäähdyttäen 4,8 ml (0,05 mol) 30-%:ista vetyperoksidia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes kaikki aines on liuennut, ja sitten sekoitetaan 5 tuntia jäähdyttäen jäävedellä. Liuos saa seistä yön yli ja kaadetaan sitten jäille.Erottunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä happo-vapaaksi. Saadaan 3,8 g (87 %) otsikon yhdistettä, sp. 174-176°C. Uudelleenkiteytettynä metanolista tuote sulaa 177-178°C:ssa.
Minimie stokonsentraatio:
Trichophyton mentagrophytes: 2,5yUg/ml Epidermophyton floccosum: 10^,ug/ml.
Esimerkki 8 1-(3-asetoksi-4-karboksifenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyyli- pyrrolidiini-2,5-dioni________ 8,24 g (0,3 mol) 1-(3-asetoksi-4-karboksifenyyli/-pyrroliini- 2,5-dionia liuotetaan 80 ml:aan dioksaania, ja liuokseen lisätään 3,6 ml (0,3 mol) sykloheksaanitiolia. Reaktioseokseen tiputetaan 20 7 4 9 4 8 katalysaattoriksi 2 tippaa trietyyliamiinia ja seosta kuumennetaan eO^O^ssa 4 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jäännöksenä saatu öljymäinen l-(3-asetoksi-4-karboksifenyyli)-3-sykloheksyyli-tiopyrrolidiini-2,5-dioni liuotetaan jääetikan (30 ml) ja etikka-happoanhydridin (30 ml) seokseen ja seokseen tiputetaan sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen 14,4 ml (0,15 mol) 30-%:ista vetyperoksidia. Jäähdytys lopetetaan ja reaktioseos saa lämmetä 30°C:seen. Sitten seos jäähdytetään jälleen 0-5°C:seen (jäävesi) ja sitä sekoitetaan 5 tuntia tässä lämpötilassa. Yön yli seisottamisen jälkeen kirkas liuos kaadetaan jääveteen, erottunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä happovapaaksi. Saadaan 6,7 g (52,9 %) otsikon yhdistettä, sp. 155-158°C. 50-%:isesta etanolista uudelleenkiteytetyn tuotteen sp. 16 9-161°C.
Edellä kuvatuilla menetelmillä valmistetaan seuraavat yhdisteet: l-etyyli-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 47,6 % sp. 118-120°C, 1-n-heksyyli-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 39,8 %, sp. 127-130°C, 1-(2-kloorifenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 71,4 %, sp. 153-155°C, 1-(3-nitrofenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 92 %, sp. 145-146°C, 1-(4-asetoksifenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 79,1 %, sp. 203-206°C, 1-(4-sulfonyyliaminofenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidii-ni-2,5-dioni, saanto 71,8, sp. 208-210°C, 1-(4-metoksifenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 85,7 %, sp. 139-140°C, 1-,/4 - (N-etoksikarbonyylisulfonyyliamino)-fenyyli/-3-sykloheksyyli-sulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 42,6 %, sp. 115-118°C, 1-bentsyyli-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 84 % sp. 160-162°C, l-fenyyli-3-syklopentyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 60,2 %, sp. 158-159°C (kiteytys etanolista), 1-(p-tolyyli)-3-syklopentyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 86,1 %, sp. 178-180°C (kiteytetty etanolista), 21 74948 1-(p-sulfofenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dio-ni, saanto 56,2 %, sp. 230-236°C, 1-(4-metyyli-2-sulfofenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolid ii-ni-2,5-dioni,saanto 53,1 %, sp. 244-247°C, 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini- 2,5-dioni, saanto 91,8 %, sp. 186-188°C, 1-(4-metyyli-3-karboksifenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidii-ni-2,5-dioni, saanto 46,7 %, sp. 184-188°C, 1-(4-metyyli-2-hydroksimetyylifenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyyli-pyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 86,2 %, sp. 174-177°C.
Fungisidivalmisteiden valmistus kuvataan seuraavassa:
Esimerkki a Salva
Yleisen kaavan I mukainen tehoaine 2,0 g
Propyyli-(p-hydroksibentsoaatti) 0,06 g
Metyyli-(p-hydroksibentsoaatti) 0,14 g
Kiteinen magnesiumsulfaatti 0,30 g
Valkea vaha (Cera alba) 1,00 g
Glyseroli 5,00 g
Miglyol 812x 8,00 g
Parafiiniöljy 8,00 g
Dehymuls FX 8,00 g
Cetiol Vx 10,00 g
Valkea vaseliini 10,00 g
Tislattu vesi 100,00 g
Saatu salva täytetään purkkeihin tai pursoihin.
-merkillä varustetuilla aineilla on seuraava kemiallinen koostumus:
Miglyol 812: Cg_^2_rasvahappoesterien ja glyserolin seos. Komponenttien homogenointiin on käytetty lisäainetta. Valmistaja: Chemische Werke Witten HmbH, Witten, Länsisaksa.
Cetiol V: Dekyylioleaatti, valmistaja: Dehydag, Dusseldorf, Länsisaksa.
Dehymuls F. Alifaattinen esteriseos, emulgaattori, valmistaja: Dehydag, Dusselforf, Länsisaksa, 22 74948
Esimerkki b Talkki
Seuraavista hienoista jauheista valmistetaan homogeeninen jau-heseos:
Yleisen kaavan I mukainen tehoaine 2,00 g
Kolloidinen piidioksidi 1,00 g
Magnesiumstearaatti 1,00 g
Sinkkioksidi 2,00 g
Valkea savi 5,00 g
Magnesiumkarbonaatti 10,00 g
Talkki 9,00 g
Jauheseos pakataan sirotetölkkeihin.
Esimerkki c Aerosolivalmiste
Valmistetaan seuraavien aineiden seos:
Yleisen kaavan I mukainen vaikuttava aine 0,80 g abs. alkoholi 11,00 g
Miglyol 812 12,00 g
Metyleenikloridi 17,60 g
Seos täytetään aerosolitölkkeihin. Tölkit varustetaan syöttö-venttiileillä ja täytetään aerosoliponnekaasulla, esim. halo-genoitujen hiilivetyjen seoksella .
Esimerkkien a) -c) valmisteilla toistettiin mikro-organismien kasvun estokoe. Vaikuttavana aineena käytettiin 1-(p-tolyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dionia. Tulokset olivat seuraavat: 23 74948
Koe- Voide Aerosoli Talkki mikro Minimiestokonsentraatio /Ug/ml orga- / nismi 24/48/72/144 24/48/72/144 24/48/72/144 tuntia tuntia tuntia "1" 25/25/-/« 2,5/5/-/- 25/50/-/- "2" 25/75/-/- 25/75/-/- 50/75/-/- ••3" 25/50/-/- 25/50/-/- 50/75/-/- "4" -/-/50/75 -/-/25/50 -/-/50/50 »5» -/-/50/100 -/-/50/50 -/-/75/100 »7» -/-/10/10 -/-/2,5/10 -/-/10/10 ,,9" -/-/10/75 -/-/25/50 -/-/25/50 »12" -/-/25/75 -/-/10/25 -/-/10/10 »13» -/-/10/50 -/-/1/5 -/-/5/i0 »14» -/-/10/25 -/-/1/2,5 -/-/j.O/25 »21" 10/25/-/- 2,5/10/-/- 25/25/-/- "22" 25/50/-/- 10/25/-/- 25/25/-/- "15" -/-/5/10 -/-/2,5/2,5 -/-/10/10 "11" -/-/10/25 -/-/10/10 -/-./10/25 "18" -/-/100/100 -/-/50/50 -/-/75/100 h17h -/-/75/75 -/-/25/25 -/-/75/100 74 9 4 8 24
Patenttivaatimus
Menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten farmaseuttisesti aktiivisten l-substituoitujen-2-sykloalkyylisulfonyylipyrroli-diini-2,5-dioni-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi,
_^so2-A
_ _ (I)
R
jossa A on syklopentyyli tai sykloheksyyli, R on vety, 1-6 hiili-atomia sisältävä alkyyli, mahdollisesti yhdellä tai kahdella 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, nitrolla, hydroksilla, kar-boksilla, sulfolla, halogeenilla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, asetoksilla, 2-5 hiiliatomia sisältävällä alkoksikar-bonyylillä tai asetyylillä substituoitu fenyyli tai fenyyli-(C^^-alkyyli) , tunnettu siitä, että a^) sykloalkyylitioli, jolla on yleinen kaava HS-A (III) jossa A merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan additioreaktioon 1-substituoidun pyrroliini-2,5-dionin kanssa, jolla on yleinen kaava 0 =1 J=r 0 (II) «N ^
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu l-substituoitu-3-sykloalkyylitiopyrrolidiini-2,5-dioni-johdannainen, jolla on yleinen kaava
,_^S-A
'N
R
(IV) 25 74 94 8 jossa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan, tai a.2) l-substituoitu-3-sykloalkyylitiopyrrolidiini-2,5-dioni-johdannainen, jolla on yleinen kaava
__^S-A
(IV)
O O
N
R
jossa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan, tai b) sykloalkyylisulfinyylihappo, jolla on yleinen kaava HO-SO-A (V) jossa A merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan additioreaktioon 1-substituoidun pyrroliini-2,5-dioni-johdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava 0^=JX L=-0 (II)
XN X
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai c) 1-substituoitu 3-halogeenipyrrolidiini-2,5-dioni-johdannainen, jolla on yleinen kaava
_^ X
(VII) °=k >=° t
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja X on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan alkalimetallisulfinaatin kanssa, jolla on yleinen kaava
Me-O-SO-A (VI) jossa A merkitsee samaa kuin edellä ja Me on alkalimetalli, tai 26 7 4 9 4 8 d) sykloalkyylisulfonyylimeripihkahapposemiamidia, jolla on yleinen kaava CH„-CH-S09-A (VIII) 1*1 0=C C=0
I I
B D
jossa A merkitsee samaa kuin edellä, ja toinen substituenteista B ja D on hydroksi ja toinen -NH-R ryhmä,jossa R merkitsee samaa kuin edellä, käsitellään vettä sitovalla aineella.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1951A HU178455B (en) | 1979-07-17 | 1979-07-17 | Process for producing new 1-substituted-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidine-2,5-dione derivatives |
| HUCI001951 | 1979-07-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802268A FI802268A (fi) | 1981-01-18 |
| FI74948B FI74948B (fi) | 1987-12-31 |
| FI74948C true FI74948C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=10994755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802268A FI74948C (fi) | 1979-07-17 | 1980-07-17 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 1-substituerade-3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin -2,5-dion-derivat. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4364958A (fi) |
| JP (1) | JPS5639067A (fi) |
| AT (1) | AT374177B (fi) |
| AU (1) | AU535388B2 (fi) |
| BE (1) | BE884353A (fi) |
| CA (1) | CA1135707A (fi) |
| CH (1) | CH651296A5 (fi) |
| CS (1) | CS226015B2 (fi) |
| DD (3) | DD156572A5 (fi) |
| DE (1) | DE3026755A1 (fi) |
| DK (1) | DK159418C (fi) |
| ES (1) | ES8106141A1 (fi) |
| FI (1) | FI74948C (fi) |
| FR (1) | FR2461700A1 (fi) |
| GB (1) | GB2054589B (fi) |
| GR (1) | GR69590B (fi) |
| HU (1) | HU178455B (fi) |
| IL (1) | IL60612A (fi) |
| IN (1) | IN151488B (fi) |
| IT (1) | IT1141606B (fi) |
| LU (1) | LU82636A1 (fi) |
| NL (1) | NL8004093A (fi) |
| NO (1) | NO154493C (fi) |
| PL (4) | PL127257B1 (fi) |
| SE (1) | SE450831B (fi) |
| SU (5) | SU1007555A3 (fi) |
| YU (1) | YU41935B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3637507A1 (de) * | 1986-11-04 | 1988-05-05 | Bayer Ag | Neues verfahren zur herstellung von teilweise neuen 3-sulfenylmaleinimiden und ihre verwendung |
| DE3719764A1 (de) * | 1987-06-13 | 1988-12-22 | Bayer Ag | Ionenaustauscherharze beladen mit chinoloncarbonsaeurederivaten, ihre herstellung und verwendung |
| AU9318498A (en) * | 1997-09-18 | 1999-04-05 | Pierce Chemical Company | Sulfo-n-hydroxy succinimide and method of preparation |
| US5892057A (en) * | 1997-09-18 | 1999-04-06 | Pierce Chemical Company | Preparation of sulfo-N-hydroxysuccinimide salts |
| CA2344412A1 (en) | 1998-09-21 | 2000-03-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiol compound, their production and use |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3538114A (en) * | 1966-08-12 | 1970-11-03 | Basf Ag | N-(substituted-phenyl)-succinimides |
| GB1319772A (en) * | 1969-06-18 | 1973-06-06 | Geistlich Soehne Ag | Succinimides |
| US3804856A (en) * | 1970-09-04 | 1974-04-16 | Sumitomo Chemical Co | N-phenylsuccinimides |
| DE2143601C3 (de) * | 1970-09-04 | 1981-12-24 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka | N-Phenylsuccimidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Mikroorganismen |
| JPS4833025A (fi) * | 1971-08-28 | 1973-05-07 | ||
| JPS5412904B2 (fi) * | 1973-05-18 | 1979-05-26 |
-
1979
- 1979-07-17 HU HU79CI1951A patent/HU178455B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-07-15 DE DE19803026755 patent/DE3026755A1/de active Granted
- 1980-07-16 DD DD80227899A patent/DD156572A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-16 IN IN814/CAL/80A patent/IN151488B/en unknown
- 1980-07-16 PL PL1980231600A patent/PL127257B1/pl unknown
- 1980-07-16 IL IL60612A patent/IL60612A/xx unknown
- 1980-07-16 SU SU802953400A patent/SU1007555A3/ru active
- 1980-07-16 NL NL8004093A patent/NL8004093A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-16 AT AT0368480A patent/AT374177B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-16 FR FR8015678A patent/FR2461700A1/fr active Granted
- 1980-07-16 DK DK307580A patent/DK159418C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-16 NO NO802134A patent/NO154493C/no unknown
- 1980-07-16 CS CS805047A patent/CS226015B2/cs unknown
- 1980-07-16 PL PL1980225695A patent/PL127097B1/pl unknown
- 1980-07-16 SE SE8005208A patent/SE450831B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-16 GR GR62474A patent/GR69590B/el unknown
- 1980-07-16 PL PL1980231601A patent/PL127256B1/pl unknown
- 1980-07-16 YU YU1830/80A patent/YU41935B/xx unknown
- 1980-07-16 DD DD80222669A patent/DD152126A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-16 GB GB8023219A patent/GB2054589B/en not_active Expired
- 1980-07-16 LU LU82636A patent/LU82636A1/de unknown
- 1980-07-16 US US06/169,439 patent/US4364958A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-16 SU SU802950855A patent/SU1373704A1/ru active
- 1980-07-16 DD DD80227898A patent/DD156562A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-16 CH CH5466/80A patent/CH651296A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-16 PL PL1980231602A patent/PL127255B1/pl unknown
- 1980-07-17 JP JP9813780A patent/JPS5639067A/ja active Granted
- 1980-07-17 FI FI802268A patent/FI74948C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-17 AU AU60480/80A patent/AU535388B2/en not_active Ceased
- 1980-07-17 CA CA000356425A patent/CA1135707A/en not_active Expired
- 1980-07-17 BE BE0/201435A patent/BE884353A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-17 IT IT68139/80A patent/IT1141606B/it active
- 1980-07-17 ES ES494310A patent/ES8106141A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-08-12 SU SU813317073A patent/SU1156594A3/ru active
- 1981-08-12 SU SU813315400A patent/SU1192616A3/ru active
- 1981-08-12 SU SU813322502A patent/SU1165231A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70888B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara | |
| CA1208647A (en) | Novel 1,2,4-triazole compounds and their use as pesticides | |
| US3547942A (en) | Imidazole carboxylates | |
| FR2458545A1 (fr) | Procede de preparation de derives de benzylimidazole, nouveaux produits ainsi obtenus, et leur utilisation pour leurs activites antimycotique et fongicide | |
| FI74948C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 1-substituerade-3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin -2,5-dion-derivat. | |
| CS202519B2 (en) | Fungicide and bactericide means for fighting the plant diseases | |
| US4563472A (en) | Iodoallyl and iodopropargyl substituted tetrazoles and anti-microbial compositions thereof | |
| EP0352946A1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0012866A1 (en) | New 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them | |
| Padmavathi et al. | Synthesis and bioassay of a new class of heterocycles pyrrolyl oxadiazoles/thiadiazoles/triazoles | |
| US4459412A (en) | 1-Benzylimidazole derivatives | |
| US3438995A (en) | Diazaheterocyclic substituted benz-oxaheterocyclic compounds | |
| US3944672A (en) | Method for treating microbial infections | |
| IE58812B1 (en) | Imidazole derivatives, their preparation and their use as fungicides | |
| EP0080051A2 (en) | Heterocyclic compounds and antibacterial and antifungal compositions containing the same as active ingredients | |
| US4925855A (en) | Imidazole derivatives and antimycotics containing them | |
| US3819642A (en) | 2-(5-nitro-2-thiazolyl)-benzimidazoles | |
| Bhirud | Deep eutectic solvent catalyzed one-pot synthesis of biologically significant 1, 3, 5 trisubstituted pyrazoline derivatives | |
| US4965277A (en) | Allylaminoethylazoles | |
| US3996159A (en) | Antimicrobial compositions | |
| CS226049B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin-2,5-dionu, substituovaného v poloze 1 | |
| AT375920B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-substituierten-3-cycloalkylsulfonyl-pyrrolidi -2,5-dion-derivaten sowie von deren salzen | |
| JPH0680058B2 (ja) | 新規なチオフエン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |