FI74948B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 1-substituerade-3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin -2,5-dion-derivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 1-substituerade-3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin -2,5-dion-derivat. Download PDF

Info

Publication number
FI74948B
FI74948B FI802268A FI802268A FI74948B FI 74948 B FI74948 B FI 74948B FI 802268 A FI802268 A FI 802268A FI 802268 A FI802268 A FI 802268A FI 74948 B FI74948 B FI 74948B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
general formula
dione
substituted
pharmaceutical
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI802268A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI74948C (fi
FI802268A (fi
Inventor
Jeno Seres
Nee Schlavicsko Erika Varkonyi
Sandor Virag
Gabor Kulcsar
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of FI802268A publication Critical patent/FI802268A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI74948B publication Critical patent/FI74948B/fi
Publication of FI74948C publication Critical patent/FI74948C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/402,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/4162,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10Antimycotics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

•Mr*\ _ „ KUULUTUSJULKAISU n/QAn
Ä® 8 1 UTLAQQN,NQSSKRIFT
C ' fc 2;: * 11 i.. V Z.-... c. ty (51) Kv.lk4/lnt.CI4 C 07 D 207/^16
SUOMI-FINLAND
(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802268 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 17.07.80
Patentti· ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä-Giltighetsdag 17.07.80
Patent- och registerstyrelsan (41, Tullut Julkiseksi _ Bhvit offentljg 18.01.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm - 31.12.87
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 17.07*79 Unkari-Unkari(HU) CI-1951 (71) CHINOIN Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT,
To utca 1-5, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (72) Jeno Seres, Budapest, Erika Varkonyi nee Schlavicsko, Budapest,
Sandor Virag, Budapest, Gabor Kulcsar, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien farmaseuttisesti aktiivisten 1-substituoitujen~3~ -sykloalkyy 1isulfonyylipyrrolidi ini-2,5_dioni-johdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya farmaceutiskt akti-va 1-subst i tuerade-3_cykloalky1sulfony1 pyrroli d in-2,5_d ion-der ivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten farmaseuttisesti aktiivisten l-substituoitujen-3-sykloalkyyli-sulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi,
SO -A
_^ 2 (I) o o
XN
R
jossa A on syklopentyyli tai sykloheksyyli, R on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, mahdollisesti yhdellä tai kahdella 74948 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, nitrolla, hydroksilla, karboksilla, sulfolla, halogeenilla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, asetoksilla, 2-5 hiiliatomia sisältävällä alkoksikar-bonyylillä tai asetyylillä substituoitu fenyyli tai fenyyli-(C^_^-alkyyli).
Uusilla l-substituoiduilla-3-sykloalkyylisulfonyylipyrroli-diini-2,5-dioni-johdannaisilla on vahva fungisidinen teho, ja ne sopivat ihmisten ja eläinten (ja kasvien) sienitautien käsittelyyn.
On tunnettua, että N-(3,5-dihalogeenifenyyli)-3(,4)-(di)-substituoiduilla-pyrrolidiini-2,5-dioni-johdannaisilla on antimik-robista vaikutusta (ZA-patenttijulkaisu 701 624).
Artikkelissa Bull, of Chem. Soc. of Japan 48 (12), 3675-3677 (1975), on esitetty N-aryylimaleiini-imidin additioreaktio fenyylisulfonihapon kanssa. Artikkelissa ei yhdisteille ole mainittu mitään käyttöä.
DE-hakemusjulkaisussa 2 143 601 on kuvattu N-(2,6-disubs-tituoitu-fenyyli)-3-substituoitu-pyrrolidiini-2,5-dioneja, jotka ovat fungisidisesti aktiivisia fytopatogeenisia mikro-organismeja kohtaan, mutta eivät ihmisen patogeenisiä sieniä kohtaan. Nämä yhdisteet poikkeavat rakenteeltaan keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä, että ne eivät sisällä sykloalkyyli-sulfonyyli-ryhmää 3-asemassa.
Japanilaisessa kokai-julkaisussa 73/80735 on kuvattu N-(2,3,6- tai 2,4,6-trisubstituoitu-fenyyli)-3-alkenyyli-sulfonyyli-pyrrolidiini-2,5-dioneja, jotka ovat aktiivisia riisin ja muiden kasvien fytopatogeenisia sieniä kohtaan. Nämä yhdisteet eroavat rakenteeltaan esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä 3-asemassa, sillä tunnettujen yhdisteiden 3-asemassa on 3-alkenyyli-sulfonyyliryhmiä, kun taas esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 3-asemassa substituoituja sykloalkyylisulfonyyliryhmällä.
Mikro-organismit tulevat tehoaineiden suhteen jonkin ajan kuluttua resistenteiksi ja tästä syystä etsitään aina uusia mikro-bienvastaisia aineita. Nyt on keksitty, että yleisen kaavan I mukaisilla uusilla l-substituoiduilla-3-sykloalkyylisulfonyylipyrro-lidiini-2,5-dioni-johdannaisilla on antimikrobisia, varsinkin fun-gisidisia ominaisuuksia ja erityisesti sellaisia mikro-organis- 74948 mikantoja vastaan, jotka ovat jo muuttuneet resistentiksi tavallisten fungisidisten aineiden suhteen.
Uusia l-substituoituja-3-sykloalkyylisulfonyylipyrrolidii-ni-2,5-dionijohdannaisia, joilla on kaava I
_rS02"A
_ (I)
^ N
R
voidaan valmistaa siten, että a^) sykloalkyylitioli, jolla on yleinen kaava HS-A (III) jossa A merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan additioreaktioon 1-substituoidun pyrroliini-2,5-dionin kanssa, jolla on yleinen kaava o=-l J=o (II> N»/ f
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja saatu l-subsituoitu-3-syk-loalkyylitiopyrrolidiini-2,5-dioni-johdannainen, jolla on yleinen kaava
>· S-A
o—l J=o <IV>
XN
t
R
jossa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan, tai a2> l-substituoitu-3-sykloalkyylitiopyrrolidiini-2,5-dio-ni-johdannainen, jolla on yleinen kaava
_^ S-A
O ^ yi=^0
R
(IV) 4 74948 jossa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan, tai b) sykloalkyylisulfinyylihappo, jolla on yleinen kaava HO-SO-A (V) jossa A merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan additioreaktioon 1-substituoidun pyrroliini-2,5-dioni-johdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava
Q | Lo (ID
N'
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai c) 1-substituoitu 3-halogeenipyrrolidiini-2,5-dioni-johdannainen, jolla on yleinen kaava
_/X
(VII)
^ N
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan alkalimetallisulEinaatin kanssa, jolla on yleinen kaava
Me-O-SO-A (VI) jossa A merkitsee samaa kuin edellä ja Me on alkalimetalli, tai d) sykloalkyylisulfonyylimeripihkahappoamidia, jolla on yleinen kaava CH_ - CH - SO - A (VIII) i 2 i 2 o=c c=o
I I
B D
5 74948 jossa A merkitsee samaa kuin edellä, ja toinen substituenteista B ja D on hydrdksi ja toinen -NH-R ryhmä, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, käsitellään vettä sitovalla aineella.
Yleisen kaavan II mukaisen l-substituoidun-pyrroliini-2,5-dionin reaktio yleisen kaavan III mukaisen sykloalkyylitiolin kanssa menetelmävaihtoehdon a^) mukaisesti voidaan suorittaa orgaanisen liuottimen ja/tai emäksisen katalysaattorin läsnäollessa. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, eettereitä, kuten dioksaania, alkanoleja kuten etanolia.
Emäksisinä katalysaattoreina tulevat kysymykseen orgaaniset tai epäorgaaniset emäkset. Esimerkkejä näistä ovat trietyyliamii-ni tai trietyleenidiamiini. Yleisten kaavojen II ja III mukaisia reaktantteja käytetään edullisesti ekvimolaarisina määrinä, vaikka joissakin tapauksissa voi olla edullista käyttää jompaakumpaa niistä ylimäärin. Reaktiossa syntynyt yleisen kaavan IV mukainen 1-subs-tituoitu-3-sykloalkyylitiopyrrolidiini-2,5-dioni-johdannainen saadaan eristetyksi reaktioseoksesta haihduttamalla seos kuiviin. Haihduttaminen voidaan suorittaa normaalipaineessa tai alennetussa paineessa .
Yleisen kaavan IV mukaiset l-substituoidut-3-sykloalkyyli-tiopyrrolidiini-2,5-dioni-johdannaiset voidaan edullisesti hapettaa liuottamalla yhdiste inerttiin liuottimeen, esim. veteen, alempaan ketoniin, kuten asetoniin, alempaan alkyylikarboksyylihappoon tai tällaisten liuottimien seokseen, esimerkiksi etikkahapon ja etik-kahappoanhydridin seokseen ja hapettamalla hapettimella, edullisesti vetyperoksidilla tai kaliumpermanganaatilla 0-50°C:ssa. Hape-tinta käytetään edullisesti ylimäärin.
Yleisten kaavojen II ja V mukaiset yhdisteet saatetaan me-netelmävaihtoehdossa b) edullisesti reagoimaan siten, että yleisen kaavan II mukainen yhdiste ensin liuotetaan tai suspendoidaan veden ja alemman alkanolin seokseen ja tähän seokseen lisätään sekoittaen 0-25°C:ssa yleisen kaavan V mukaista sykloalkyylisulfii-nihappoa. Näissä olosuhteissa reaktio tapahtuu joidenkin tuntien kuluessa ja yleisen kaavan I mukainen yhdiste erottuu reaktioseoksesta .
74948
Yleisen kaavan VI mukainen 1-substituoitu-halogeenipyrro-lidiini-2,5-dioni ja yleisen kaavan VII mukainen alkalimetalli-sulfinaatti saatetaan toistensa kanssa reagoimaan edullisesti inertissä, polaarisessa, aproottisessa liuottimessa. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi dimetyyliformamidia. Käytettäessä ek-vimolaarisia reaktanttimääriä reaktioon kuluu aikaa 15-35°C:ssa 30-120 min.
Yleisen kaavan VIII mukaisen sykloalkyylisulfonyylimeripih-kahapposemiamidin dehydratointi voidaan edullisesti suorittaa käyttäen ylimäärin vettä sitovaa ainetta. Vettä sitovana aineena tulevat kysymykseen edullisesti fosforipentoksidi, fosforitrikloridi, asetyylikloridi tai etikkahappoanhydridi. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa. Erityisen edullisesti sekä liuottimena että vettä sitovana aineena käytetään samaa ainetta, esimerkiksi etiikahappoanhydridiä. Reaktionkulkua voidaan edistää kuumentamalla. Yleensä reaktio suoritetaan 20-140°C:ssa, edullisesti 90-95°C:ssa.
Reaktiossa muodostuneet yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka erottuvat reaktioseoksesta, voidaan eristää suodattamalla, linkoamalla tai muodostuneet yhdisteet jäävät liuokseen. Tässä tapauksessa reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtuu tavallisella tavalla: mahdolliset sivutuotteet erotetaan suodattamalla ja reak-tioseos kaadetaan jäihin ja erottunut tuote eristetään. Toisessa menetelmässä reaktioseoksesta tislataan pois haihtuvat komponentit ja liuotin ja jäännös puhdistetaan esimerkiksi kiteyttämällä. Lopputuotteet voidaan tietenkin eristää ja puhdistaa myös muilla orgaanisen kemian tavallisilla menetelmillä.
Selityksessä tarkoitetaan alemmalla alkyylillä, alkoksilla, alkanoyylillä, alkyylikarboksyylihapolla ja alkyylikarboksyylihap-poanhydridillä C^_^-alkyyliryhmiä sisältäviä ryhmiä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt kaavojen II, V, VII, VI ja VIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin. Kaavan II mukaisia 1-substituoituja 3-pyrroliidini-2,5-dioneja voidaan valmistaa saattamalla maleiinihappoanhydridi reagoimaan vastaavan amiinin kanssa ja käsittelemällä saatua 4-substituoitua amino-4-oksobuteenihappoa vettä sitovalla aineella (Wiss. Z. Univ. Halle XXV 76M, 4, 5, 1976 ja 74948 J.Org. Chem. 26, 2037, 1961). Yleisen kaavan V mukaisia sulfoni-happoja ja niiden suoloja voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin (J.Amer.Chem. Soc., 61, 3089, 1939, Org. Synth. Coll. Voi. I. 492, 1943, J. Org. Chem. 17, 1529, 1952 ja siinä mainitut kirjallisuusviitteet). Yleisen kaavan VI mukaisia 1-subs-tituoituja 3-halogeenipyrrolidiini-2,5-dioneja voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin (Zs.Obscs. Hirn., 26, 208, 1956, J.Org. Chem. 28, 1731, 1963 ja ZA-patentti nro 7001624).
Yleisen kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 4-substituoiduista amino-4-oksobuteenihapoista ja sykloalkyylitio-leista, joiden valmistusmenetelmä esitettiin edellä, menetelmävaih-toehdolla a^) additioreaktiossa ja hapettamalla saatu tuote menetel-mävaihtoehdolla · Käytetyt lähtöaineet ovat kaupallisia tuotteita.
Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden fungisidinen vaikutus tutkittiin seuraavasti: 5
Sabouraud-elatusalustaan ympättiin 10 sieni-itiötä/ml ja elatusalustaa 24, 48, 72, 144 ja 288 tunnin inkubointiajän jälkeen määrättiin minimiestokonsentraatio. Saadut tulokset on koottu taulukkoihin I ja II.
Kokeita suoritettiin seuraavilla mikro-organismeilla: 8 74948
Saccharomyces ceravisiaa OKI 1282 "1"
Candida albicang CBS.562 "2"
Candida tropicalis CBS.433 "3"
Aspergillus niger CBS.12648 "4"
Aspergillus nigsr CCM.F-330 "20"
Aspergillus fumigatus CBS.11326 "5"
Aspergillus flavus CBS.24765 M6"
Panicillium digitatum CBS.31948 "7"
Penicillium digitatum CCM. F-382 "8"
Panicillium chrysogenium CBS.19646 "9"
Penicillium chrysogenium CCM. F-362 "10"
Microsporum gypseum var. vinosum CBS.10064 "11"
Sporotrichum schenkii CBS.34035 "12"
Trichophyton rubrum CBS,30338 "13"
Trichophyton mentagrophytes CBS.50148 "14"
Epidermophyton floccosum OKI/IV. "15" jEusfl.riuHL.graminocorum DSM.1180? "16"
Fusarium oxysporum DSM.10975 "17"
Fusarium moniliforme DSM.11778 "18“
Fusarium culmorum DSM.11425 "19"
Candida krusei 79/K47 "21"
Cryptococcus neoform. 78/K16 "22"
Taulukoissa on käytetty mikro-organismien nimien sijasta edellä nimien jäljessä olevia numeroita.
Mikro-organismien nimien yhteydessä olevat lyhenteet: CBS.: Centralbureau voor Schimmelcultures, Bern. Hollanti CCM.: Czechoslovak Collection of Microorganism. J.E. Purkyne, University Brno, Tsekkoslovakia DSM.: Deutsche Sammlung fiir Mikroorganismen, Institution of Mycology, Berlin- Dahlem, Saksan Liittotasavalta OKI.: Orszagos Közegeszegtani Intezet, Budapest.
Annettaessa hiirille intraperitoneaalisesti N-fenyyli-3-syklo-heksyylisulfonyypipyrrolidiini-2,5-dionia oli LD^-arvo naarashii-rillä 382 mg/kg ja uroshiirillä 461 mg/kg. Suun kautta annettuina yhdisteet olivat käytännöllisesti katsoen myrkyttömiä.
9
Taulukko I 7 4 9 4 8
Koernik- 1 -fenyyli-3 -sykloheksyyli- 1- (p-tolyyli) -3- syklo- ro-or- sulfonyylipyrrolidiini- heksyylisulfonyyli- ganis- 2,5-dion pyrrol idiini-2,5- mi dioni _Min imle stokonasntraatio yUg/ml__ 24 48 72 144 28Θ tuntia ]24 48 72 144 288 tuntia ”1" 50 50 25 25 - ”2" 75 100 - - - 25 50 - - "3” 150 150 - - - 100 150 - W4M - - 75 150 150 25 75 75 ”5” - - 50 150 150 - - 50 150 150 ”6" - - 100 200 250 - - 150 250 "7" - - 10 25 25 - - 10 10 10 "8" - - 25 50 75 25 25 · 75 "9” - - 50 75 75 - - 50 75 75 »10» 75 200 200 75 150 150 "li" - 10 10 10 10 25 25 "12" - 10 10 50 5 10 25 »13» - 2,5 10 10 - 2,5 5 5 "14" -r - 5 10 10 - - 2,5 2,5 5 »15» - - 2,5 5 5 - - 5 5 5 .»16» - - 50 100 100 50 50 50 »17» - 50 75 75 - 150 200 200 »18» - - 100 150 150 - - 100 150 150 »19« - 50 50 100 - 75 150 150 »20» - - 150 200 250 - - 100 150 250 10
Taulukko 1 (jatkuu) 74948
Koemik- 1- (p-fluorifenyyli) -3-syklo- 1- (p-kloorifenyyli) - ro-or- heksyylisulfonyylipyrroli- -3-sykloheksyyli- ganis- diini-2,5-dioni sulfinyylipyrrolidiini- rc* Minimestokonsentraatio yug/ml_2, S^dioni _ 24 48 72 144 288 tuntia 24 48 72 144 288 tuntia "1" 75 75 - - - 10 25 - - - ••2" 50 50 - 10 25 - - "3" 75 75 --- - "4" - - 75 150 150 - - 25 50 75 »5’· - 50 150 200 - - »6» 75 150 200 - - »7» 10 25 50 - - 30 10 10 "8" 10 50 50 - «9» - - 50 75 150 - - - - - •ΊΟ" - - 75 150 200 - - »11« - - 10 25 25 - - - - "12" 50 75 100 -.- 5 25 25 »13» - - 2,5 10 10 - - 1 2,5 2,5 "14” - “ 2,5 10 25 - - 2,5 2,5 5 »15» - - 1 2,5 10 - - 2,5 5 5 »17» 50 75 75 - - - - »18» 75 150 200 - - »20» 75 150 150 - - - »21» 10 10 - - - - - «22» 25 25 --- ----- 74948 11 -y
ό ·Η ^ IA
rW rH «k ι 3 o . . o o o o cm o
2P 1 1 O O LA LA «H
j2 ^ S CM H rH
00 a .ia +J l Γ .
^ O o O IA CM o
ΓΗΗ ^ · I O IA O CM iH
tsIs w .
ISä? <m i i § ° ° s w s £ ' 3 “1 ^ w ω h -h cm hik $ · 1 < * 1 a §»3 1 U 2 Tl *3- I I | | | 1 I |
| <M
CO O O IA IA LA
CO I I I LA LA C"- CM
H I C\J _i
Ho M
O MH I
X 3C ^ O O LA O LA
-S Η·Η ·Μ-| I I LA LA t— LA CM
3 •ä -* h £5 >(H en h tn o d cm o o o o ia
•S C" ‘ ‘ « IA LA LA U> CM
lila co f|lj ..........
m e <n S -3-
g CM I I I I I I II
!
•B 4J
* SCO O O LA O o o
3, 5 CO I 1 LA LA CM LA O LA
A CM i—| rH rH rH rH
n B
,L.dd ^ O O LA LA O O
-H ST ^ I I LA LA CM f— O LA
rHCiAH rH rH rH H
Id v S □ -H CM I I LA O LA LA LA o
lyKC C~~ C^OCMC- C-O
S H 3 H H
•h Sh co o o I I l l I I
f J2 o la la b ja h “* i o >i ia u-i i i i i i i H H Qj CM CM A- λ | , s z = = Öj Ä M· in
I ft g rH CM "Ή" t— rH rH rH rH
« b o ä 12 .
74948
-P
ω o o o o o in I co I I m m η h o f~ ' CM rH rH r-1 ? g ( •H <p in '0,0 O O LT\ LPl
T* d * ^ I I ' O ' O H H f- CM
£37 ^ η π
Sil'S “i
dS-H CM I I in O m O CM IA
ύ O C- O rH
*3·«^ ’ * H
^ S S I I I I I I
«t in' ο ι ι ι ι ι ι p ι co oinoinoin JU A co ι I m cm m cm m cm
S ° C CM rH
Ίο & ι -h ^ O in in o m o
n t -H 2 I 1 O CM CM rH CM rH
— Td.Q H rH
H YY iirp H h o ^ E cm ι ι in o o in in in
1 ^ ^ H rH
rH B^co^coino 3 i d '3 d ^ cm ο ι ι ι ι ι ι
£j H
I S-rl Id h on μ ^ in o P CM CM in I 1 ι ι * *
S B
0) 00 OOOOtnO
•d co I ι in in in in cm rH
ι .5 CM rH
-H I E
-^d « o O m in in o
ft>, I ^-1 I in in CM CM CM rH
ι h H
m c *>
I o <N
dinH cm ι ιοοοοοιη
H 3 C f- O rH I—I rH rH
^ I d H
Q H H co in O , , , , P >ι Ή «m- CM ο ι · I 1 · 1 I Ο ·Η r-i
of H S
v»· in in I I I I · * Ή 13 QrO CM CM C*- Η ^ ^ - - - z cvicn^-in
» 5 Q C rH CM Ή" t- H rH H M
13 74948
I -P
. ^ LA LA
3 h CO O O LA CM CM O
fp CO I l O IA CVJ H
CO ΤΓ mm
I H -if O O LA CM CM LA
1¾ S 1 ' s η w
Sg Ö < 1 IA IA IA
Jj )tj ^ CM I I o O O CM CM CM
ϊΐ p m f— LA H H
MW·*
n I CM
5|i S ,» S . . . . . I
§ λΙ3 s a a . . . . . .
P
* Z? -p
H
H I CO O OOOIAO
Π , CO I I LA LA LA rH rH
* Λ 7/d ™ h x X j3.g
H ZiiS? ^ o o O O IA IA
d ^LJä lO ^ I I LA ΙΛ IA rH
a sg - rH rH
H g.37 ^ ^ “> 3¾ s ‘ 1 s » s ~ ~ w 8 'd -d
i ® S s I I » I . I
OP Ö \
^ la o i i I I I I
P CM CM LA
a a
S -P
& %
SCO o O LA o LA LA
CO I I LA LA CM LA CM C*“
| S CM H rH
η -H
I I E
"7 >1 ävh o o LA LA LA O
ine1 5 I I la O CM CM c\l LA
2 Ή H H
Il £ 1 1 £ £ ^ S S &
B'I'I s ° ic i I I I I I
φ Λί ΠΗ * · * * 1 f ij Ln
*Β?3 7 CM CM LA I I I I I I
4¾ , P I'd j - - S' = W (Λ Μ· ΙΛ
Λ B1 3 H CM ·Μ" H H «H H
sloe ^ c s ......
14 74948 y ίί «:□ äo o o la la la o
rH 'S CO I · LA LA A- AJ H
n
ro □ ^ O O LA LA LA O
I & ^ I I LA LA C-- H
Tr? '"'Pj rH i—I
rt Ή I ir\ O rH -H ^
-¾ AJ I I LA LA LA LA Ai LA
rt § § r~~ I- AJ AJ
•n MH O
— O <JH
M fH *H CO u"\ O
H UI * * * 3 ‘ ‘ 1 ' 1
S ^ W ^ A I I I I I I
3 ^ ^ X
rH -H
3 -y λ 2 r. fö · ΰ c m ^ c co o o o la o o
S 00 I I O LA LA C— LA LA
r? (\l AI rH i—I
, $
ro I $ «3- OOOOOO
1 ,0 I -H ^ I I o IA LA LA LA O
3^3 | H AJ H rH
Srfl'g cg I I o LA O O LA LA
§33 A- LA AJ rH LA A- A- O & 8 H H H-H 00 O O ....
S M 2 g ^ O LA I I I I » »
flis w H
0 rH r-| Γ Ki- o LA
W o A- · · I « « ‘
rH CO G CH rH
I -H = - z = CULaT-LA
1 P d rH AJ 'sJ-fr-rHrHrHrH
S!h = = = = = = = = 15 74 94 8
Seuraavassa on 1-(p-tolyyli)-3-sykloheksyylisulfonyyli-pyrrolidiini-2,5-dionin mlnimiestokonsetraatioarvot tärkeimpien patogeenisten hiivasienien suhteen jig joina väliaineen ml 24 ja 48 tunnin havaitsemisajan kuluttua:
Candida benhamii 25 75
Candida guilliermondii 5 10
Candida humicola 5 25
Candida krusei (79/K47) 2,5 10
Candida lipolytic 5 10
Candida parapsilosis 10 50
Candida pseudotropic 2,5 10
Candida valida 5 10
Candida vini 1 5
Cryptococcus neoform (78/K16) 1 10
Ilmoitetut nrLnimiestokonsentraatiot estivät täysin mikro-organismien kasvun. Viljelyalustana oli Sabouraud-väliaine.
1-(p-tolyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dionilla ja 1-fenyylisykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dionilla oli vaikutusta myös seuraavia fytopatogeenisia sieniä vastaan: Botrytis cinerea, Ascochyta pisi, Carcospora beticola, Taphrina deformans, Phytophtora infestans, Sclerotinia sclero-tiorum, Verticillium alsoatrum, Verticillium dahliae ja Venturia.
Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen aktiivisuus ihmisen patogeenisiä sieniä kohtaan, ja ne ovat teholtaan parempia kuin tunnetut fungisidisesti aktiiviset yhdisteet, mikä ilmenee seuraavasta taulukosta: 7 4 9 4 8 16
Testimikro-organismi
Yhdiste Saccharomyces Candida albicans Candida tropicalis cerevisiae _OKI 1282_CBS 562_CBS 433_ MIC ucf/ml_/Sabouraud-väliaine/_ A 25 25 25 50 100 150 B 50 75 150 200 150 200 C 200 200 150 200 200 200 D 200 150 200
Yhdiste A = l-p-tolyyli-3-(sykloheksyyli-sulfonyyli)-^pyrrolidii-ni-2,5-dioni (keksinnön mukainen yhdiste).
Yhdiste B = l-/j2-kloorifenyyli)-difenyyli-metyyli/-lH-imidatsoli (tunnetaan nimellä klotrimatsoli, tunnettu yhdiste). Yhdiste C = N-metyyli-^N-m-tolyyli7tiokarbamiinihappo-beta-naftyyli-esteri (tunnetaan nimellä tolnaftaatti, tunnettu yhdiste). Yhdiste D = (-) -cis-l-asetyyli‘-4-/4-/7?“ (2,4-dikloorifenyyli) -2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1, ä-dioksolan^-yyliy-metoksi/fenyyli/piperatsiini (tunnetaan nimellä keto-konasoli, tunnettu yhdiste).
Vahvan fungisidisen tehonsa vuoksi uusia kaavan I mukaisia 1-substituoituja 3-sykloalkyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni-johdannaisia voidaan käyttää vaikuttavina aineina fungisidival-misteissa. Yksi tai useampi yleisen kaavan I mukainen yhdiste saatetaan valmistusmuotoon tavanomaisten lisäaineiden, laimennus-aineiden, stabilointiaineiden ja/tai aromatisointiaineiden ja/tai formulointiapuaineiden kanssa. Voidaan valmistaa kiinteitä, nestemäisiä tai puolijuoksevia valmisteita. Kiinteistä valmisteista mainittakoon tabletit, kapselit, lääkerakeet, jauheet ja pillerit. Tabletit voivat olla jakouralla varustettuja.
Lääkerakeiden ja kapselien päällysteen väri voi olla merkkinä vaikuttavan aineen määrästä valmisteessa.
Juoksevat valmisteet voivat olla nesteinä, jotka sopivat penslaukseen, kääreisiin, suihkunesteiksi, haudeaineiksi, infek- 74948 tiovalmisteiksi, tai aerosoleina. Puolijuoksevat valmisteet voivat olla salvoja, tahnoja tai voiteita.
Keksinnön mukaiset fungisidit voivat sisältää pääasiallisena vaikuttavana aineena yleisen kaavan I mukaista yhdistettä (jossa R ja A merkitsevät samaa kuin edellä) tai sen suolaa ja 0-20 % piihappoa, 0-10 % pinta-aktiivista ainetta, 1-20 % mine-raalitäyteainetta, 0-5 % liima-ainetta, 0-10 % suojakolloidia, 0-80 % tärkkelystä, 0-50 % glyserolia, 0-15 % vettä ja 0-99 % inerttiä myrkytöntä, orgaanista liuotinta ja 0-60 % aerosolipon-nekaasua.
Seuraavissa esimerkeissä on yksityiskohtaisemmin kuvattu yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niitä sisältävien fun-gisidivalmisteiden valmistusta ilman, että nämä esimerkit rajoittavat keksinnön suojapiiriä.
Esimerkki 1 0- sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini^,5-dioni Jääetikan (15 ml) ja etikkahappoanhydridin (15 ml) seokseen suspendoidaan 3,19 g (0,015 mol) 3-sykloheksyylitiopyrroli-diini-2,5-dionia. Suspensioon tiputetaan sekoittaen ja samalla jäähdyttäen jäävedellä 7,2 ml (0,75 mol) 30-%:sta vetyperoksidi-liuosta, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes kaikki aines on liuennut. Liuos jäähdytetään 0-5°C:seen ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa 5 tuntia. Seos saa seistä yön yli ja kaadetaan sitten jäämurskalle. Erottunut aine suodatetaan ja happo pestään pois vedellä. Saadaan 2,6 g (71,0 %) otsikon yhdistettä, sp. 159-160°C. Uudelleenkiteytettynä vedestä sp. on 160-162°.
Yhdisteen minimiestokonsentraatio:
Trichophyton mentagrophytes: 50 yig/ml
Epidermophyton floccosum: 25 |ig/ml.
Esimerkki 2 1- fenyyli-3-svkloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni Jääetikan (10 mol) ja etikkahappoanhydridin (10 ml) seokseen suspendoidaan 2,89 g (0,01 mol) l-fenyyli-3-sykloheksyyli-tiopyrrolidiini-2,5-dionia. Suspensioon tiputetaan sekoittaen ja jäävedellä jäähdyttäen 4,8 ml (0,05 mol) 30-%:ista vetyperok- 74948 18 sidiliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan samalla ulkoisesti jäähdyttäen niin, että se pysyy huoneen lämpötilassa, kunnes kaikki aines on liuennut, sitten sekoitetaan jäävedellä jäähdyttäen 5 tuntia. 24 tunnin seisottamisen jälkeen erottunut tuote suodatetaan ja siitä pestään vedellä pois happo. Saadaan 3,18 g (99 %) otsikon yhdistettä, sp. 149-151°C.
Esimerkki 3 1-fenyyli-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni
Sykloheksyylisulfiinihapon (0,296 g, 0,002 mol) liuos 100 ml:ssa vettä lisätään sekoittaen 15°C:ssa 1-fenyylipyrrolidii-ni-2,5-dionin (0,346 g, 0,002 mol) liuokseen 100 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 10 tuntia 15°C:ssa. Erottunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan 0,475 g (74 %) otsikon yhdistettä, sp. 149-151°C.
Esimerkki 4 l-fenyyli-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni l-fenyyli-3-bromipyrrolidiini-2,5-dionin (2,54 g, 0,01 mol) liuokseen 50 mlrssa dimetyyliformamidia lisätään 30°C:ssa sekoittaen natriumsykloheksyylisulfinaatin (1,7 g, 0,01 mol) liuosta. Seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 2 tuntia, sitten seokseen lisätään 10-kertainen tilavuusmäärä vettä ja erottunut otsikon yhdiste suodatetaan, pestään ja kuivataan. Saadaan 2,63 g (82 %) otsikon yhdistettä, sp. 148-151°C.
Esimerkki 5 l-fenyyli-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni 3,39 g (0,01 mol) 2-sykloheksyylisulfonyyli-4-fenyyliami-no-4-oksobutaanihappoa liuotetaan etikkahappoanhydridin (20 ml) ja vedettömän natriumasetaatin (0,82 g, 0,01 mol) seokseen ja liuosta kuumennetaan 100°C:ssa tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan jäämurskalle, erottunut otsikon yhdiste suodatetaan ja pestään hap-povapaaksi vedellä. Saadaan 2,76 g (86 %) otsikon yhdistettä, sp.
149-151°C. Kiteytettynä uudelleen metanolista tuote sulaa 150-152°C:ssa.
Minimiestokonsentraatio:
Thichophyton mentagrophytes: 2,5 jag/ml.
Epidermophyton floccosum: 1,0 |ig/ml.
19 74948
Esimerkki 6 1-(p-tolyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni 4,54 g (0,015 mol) 1-(p-tolyyli)-3-sykloheksyylitiopyrrolidii -ni-2,5-dionia suspendoidaan jääetikan (15 ml) ja etikkahappoanhydri-din (15 ml) seokseen, ja suspensioon tiputetaan sekoittaen ja jää-vedellä jäähdyttäen 7,2 ml (0,075 mol) 30-%:ista vetyperoksidia. Reaktioseos saa seistä huoneen lämpötilassa, kunnes kaikki aines on liuennut, sitten sitä sekoitetaan 0-5°C:ssa (jäävesijäähdytys) 5 tuntia. Reaktioseos saa seistä yli yön, erottunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä happovapaaksi. Saadaan 4,84 g (97 %) otsikon yhdistettä, sp. 166-168°C. Uudelleenkiteytettynä metanolista yhdiste sulaa 170-171°C:ssa.
Minimiestokonsentraatio:
Trichophyton mentagrophytes: 2,5^ug/ml Epidermophyton floccosum: 5,0^ug/ml.
Esimerkki 7 1-(3-asetoksi-4-metoksikarbonyylifenyyli)-3-sykloheksyylisul- fonyylipyrrolidiini-2,5-dioni_ 4,05 g (0,01 mol) l-(3-asetoksi-4-metoksikarbonyylifenyyli-3-sykloheksyylitiopyrrolidiini-2,5-dionia suspendoidaan jääetikan (10 ml) ja etikkahappoanhydridin (10 ml) seokseen ja suspensioon tiputetaan sekoittaen ja jäähdyttäen 4,8 ml (0,05 mol) 30-%:ista vetyperoksidia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes kaikki aines on liuennut, ja sitten sekoitetaan 5 tuntia jäähdyttäen jäävedellä. Liuos saa seistä yön yli ja kaadetaan sitten jäille.Erottunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä happo-vapaaksi. Saadaan 3,8 g (87 %) otsikon yhdistettä, sp. 174-176°C. Uudelleenkiteytettynä metanolista tuote sulaa 177-178°C:ssa.
Minimie stokonsentraatio:
Trichophyton mentagrophytes: 2,5yUg/ml Epidermophyton floccosum: 10^,ug/ml.
Esimerkki 8 1-(3-asetoksi-4-karboksifenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyyli- pyrrolidiini-2,5-dioni________ 8,24 g (0,3 mol) 1-(3-asetoksi-4-karboksifenyyli/-pyrroliini- 2,5-dionia liuotetaan 80 ml:aan dioksaania, ja liuokseen lisätään 3,6 ml (0,3 mol) sykloheksaanitiolia. Reaktioseokseen tiputetaan 20 7 4 9 4 8 katalysaattoriksi 2 tippaa trietyyliamiinia ja seosta kuumennetaan eO^O^ssa 4 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jäännöksenä saatu öljymäinen l-(3-asetoksi-4-karboksifenyyli)-3-sykloheksyyli-tiopyrrolidiini-2,5-dioni liuotetaan jääetikan (30 ml) ja etikka-happoanhydridin (30 ml) seokseen ja seokseen tiputetaan sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen 14,4 ml (0,15 mol) 30-%:ista vetyperoksidia. Jäähdytys lopetetaan ja reaktioseos saa lämmetä 30°C:seen. Sitten seos jäähdytetään jälleen 0-5°C:seen (jäävesi) ja sitä sekoitetaan 5 tuntia tässä lämpötilassa. Yön yli seisottamisen jälkeen kirkas liuos kaadetaan jääveteen, erottunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä happovapaaksi. Saadaan 6,7 g (52,9 %) otsikon yhdistettä, sp. 155-158°C. 50-%:isesta etanolista uudelleenkiteytetyn tuotteen sp. 16 9-161°C.
Edellä kuvatuilla menetelmillä valmistetaan seuraavat yhdisteet: l-etyyli-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 47,6 % sp. 118-120°C, 1-n-heksyyli-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 39,8 %, sp. 127-130°C, 1-(2-kloorifenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 71,4 %, sp. 153-155°C, 1-(3-nitrofenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 92 %, sp. 145-146°C, 1-(4-asetoksifenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 79,1 %, sp. 203-206°C, 1-(4-sulfonyyliaminofenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidii-ni-2,5-dioni, saanto 71,8, sp. 208-210°C, 1-(4-metoksifenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 85,7 %, sp. 139-140°C, 1-,/4 - (N-etoksikarbonyylisulfonyyliamino)-fenyyli/-3-sykloheksyyli-sulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 42,6 %, sp. 115-118°C, 1-bentsyyli-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 84 % sp. 160-162°C, l-fenyyli-3-syklopentyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 60,2 %, sp. 158-159°C (kiteytys etanolista), 1-(p-tolyyli)-3-syklopentyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 86,1 %, sp. 178-180°C (kiteytetty etanolista), 21 74948 1-(p-sulfofenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dio-ni, saanto 56,2 %, sp. 230-236°C, 1-(4-metyyli-2-sulfofenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolid ii-ni-2,5-dioni,saanto 53,1 %, sp. 244-247°C, 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini- 2,5-dioni, saanto 91,8 %, sp. 186-188°C, 1-(4-metyyli-3-karboksifenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidii-ni-2,5-dioni, saanto 46,7 %, sp. 184-188°C, 1-(4-metyyli-2-hydroksimetyylifenyyli)-3-sykloheksyylisulfonyyli-pyrrolidiini-2,5-dioni, saanto 86,2 %, sp. 174-177°C.
Fungisidivalmisteiden valmistus kuvataan seuraavassa:
Esimerkki a Salva
Yleisen kaavan I mukainen tehoaine 2,0 g
Propyyli-(p-hydroksibentsoaatti) 0,06 g
Metyyli-(p-hydroksibentsoaatti) 0,14 g
Kiteinen magnesiumsulfaatti 0,30 g
Valkea vaha (Cera alba) 1,00 g
Glyseroli 5,00 g
Miglyol 812x 8,00 g
Parafiiniöljy 8,00 g
Dehymuls FX 8,00 g
Cetiol Vx 10,00 g
Valkea vaseliini 10,00 g
Tislattu vesi 100,00 g
Saatu salva täytetään purkkeihin tai pursoihin.
-merkillä varustetuilla aineilla on seuraava kemiallinen koostumus:
Miglyol 812: Cg_^2_rasvahappoesterien ja glyserolin seos. Komponenttien homogenointiin on käytetty lisäainetta. Valmistaja: Chemische Werke Witten HmbH, Witten, Länsisaksa.
Cetiol V: Dekyylioleaatti, valmistaja: Dehydag, Dusseldorf, Länsisaksa.
Dehymuls F. Alifaattinen esteriseos, emulgaattori, valmistaja: Dehydag, Dusselforf, Länsisaksa, 22 74948
Esimerkki b Talkki
Seuraavista hienoista jauheista valmistetaan homogeeninen jau-heseos:
Yleisen kaavan I mukainen tehoaine 2,00 g
Kolloidinen piidioksidi 1,00 g
Magnesiumstearaatti 1,00 g
Sinkkioksidi 2,00 g
Valkea savi 5,00 g
Magnesiumkarbonaatti 10,00 g
Talkki 9,00 g
Jauheseos pakataan sirotetölkkeihin.
Esimerkki c Aerosolivalmiste
Valmistetaan seuraavien aineiden seos:
Yleisen kaavan I mukainen vaikuttava aine 0,80 g abs. alkoholi 11,00 g
Miglyol 812 12,00 g
Metyleenikloridi 17,60 g
Seos täytetään aerosolitölkkeihin. Tölkit varustetaan syöttö-venttiileillä ja täytetään aerosoliponnekaasulla, esim. halo-genoitujen hiilivetyjen seoksella .
Esimerkkien a) -c) valmisteilla toistettiin mikro-organismien kasvun estokoe. Vaikuttavana aineena käytettiin 1-(p-tolyyli)-3-sykloheksyylisulfonyylipyrrolidiini-2,5-dionia. Tulokset olivat seuraavat: 23 74948
Koe- Voide Aerosoli Talkki mikro Minimiestokonsentraatio /Ug/ml orga- / nismi 24/48/72/144 24/48/72/144 24/48/72/144 tuntia tuntia tuntia "1" 25/25/-/« 2,5/5/-/- 25/50/-/- "2" 25/75/-/- 25/75/-/- 50/75/-/- ••3" 25/50/-/- 25/50/-/- 50/75/-/- "4" -/-/50/75 -/-/25/50 -/-/50/50 »5» -/-/50/100 -/-/50/50 -/-/75/100 »7» -/-/10/10 -/-/2,5/10 -/-/10/10 ,,9" -/-/10/75 -/-/25/50 -/-/25/50 »12" -/-/25/75 -/-/10/25 -/-/10/10 »13» -/-/10/50 -/-/1/5 -/-/5/i0 »14» -/-/10/25 -/-/1/2,5 -/-/j.O/25 »21" 10/25/-/- 2,5/10/-/- 25/25/-/- "22" 25/50/-/- 10/25/-/- 25/25/-/- "15" -/-/5/10 -/-/2,5/2,5 -/-/10/10 "11" -/-/10/25 -/-/10/10 -/-./10/25 "18" -/-/100/100 -/-/50/50 -/-/75/100 h17h -/-/75/75 -/-/25/25 -/-/75/100 74 9 4 8 24
Patenttivaatimus
Menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten farmaseuttisesti aktiivisten l-substituoitujen-2-sykloalkyylisulfonyylipyrroli-diini-2,5-dioni-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi,
_^so2-A
_ _ (I)
R
jossa A on syklopentyyli tai sykloheksyyli, R on vety, 1-6 hiili-atomia sisältävä alkyyli, mahdollisesti yhdellä tai kahdella 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, nitrolla, hydroksilla, kar-boksilla, sulfolla, halogeenilla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, asetoksilla, 2-5 hiiliatomia sisältävällä alkoksikar-bonyylillä tai asetyylillä substituoitu fenyyli tai fenyyli-(C^^-alkyyli) , tunnettu siitä, että a^) sykloalkyylitioli, jolla on yleinen kaava HS-A (III) jossa A merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan additioreaktioon 1-substituoidun pyrroliini-2,5-dionin kanssa, jolla on yleinen kaava 0 =1 J=r 0 (II) «N ^
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu l-substituoitu-3-sykloalkyylitiopyrrolidiini-2,5-dioni-johdannainen, jolla on yleinen kaava
,_^S-A
'N
R
(IV) 25 74 94 8 jossa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan, tai a.2) l-substituoitu-3-sykloalkyylitiopyrrolidiini-2,5- dioni-johdannainen, jolla on yleinen kaava
__^S-A
(IV)
O O
N
R
jossa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan, tai b) sykloalkyylisulfinyylihappo, jolla on yleinen kaava HO-SO-A (V) jossa A merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan additioreaktioon 1-substituoidun pyrroliini-2,5-dioni-johdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava 0^=JX L=-0 (II)
XN X
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai c) 1-substituoitu 3-halogeenipyrrolidiini-2,5-dioni-johdannainen, jolla on yleinen kaava
_^ X
(VII) °=k >=° t
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja X on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan alkalimetallisulfinaatin kanssa, jolla on yleinen kaava
Me-O-SO-A (VI) jossa A merkitsee samaa kuin edellä ja Me on alkalimetalli, tai 26 7 4 9 4 8 d) sykloalkyylisulfonyylimeripihkahapposemiamidia, jolla on yleinen kaava CH„-CH-S09-A (VIII) 1*1 0=C C=0
I I
B D
jossa A merkitsee samaa kuin edellä, ja toinen substituenteista B ja D on hydroksi ja toinen -NH-R ryhmä,jossa R merkitsee samaa kuin edellä, käsitellään vettä sitovalla aineella.
FI802268A 1979-07-17 1980-07-17 Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 1-substituerade-3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin -2,5-dion-derivat. FI74948C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI001951 1979-07-17
HU79CI1951A HU178455B (en) 1979-07-17 1979-07-17 Process for producing new 1-substituted-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidine-2,5-dione derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI802268A FI802268A (fi) 1981-01-18
FI74948B true FI74948B (fi) 1987-12-31
FI74948C FI74948C (fi) 1988-04-11

Family

ID=10994755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI802268A FI74948C (fi) 1979-07-17 1980-07-17 Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 1-substituerade-3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin -2,5-dion-derivat.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4364958A (fi)
JP (1) JPS5639067A (fi)
AT (1) AT374177B (fi)
AU (1) AU535388B2 (fi)
BE (1) BE884353A (fi)
CA (1) CA1135707A (fi)
CH (1) CH651296A5 (fi)
CS (1) CS226015B2 (fi)
DD (3) DD152126A5 (fi)
DE (1) DE3026755A1 (fi)
DK (1) DK159418C (fi)
ES (1) ES494310A0 (fi)
FI (1) FI74948C (fi)
FR (1) FR2461700A1 (fi)
GB (1) GB2054589B (fi)
GR (1) GR69590B (fi)
HU (1) HU178455B (fi)
IL (1) IL60612A (fi)
IN (1) IN151488B (fi)
IT (1) IT1141606B (fi)
LU (1) LU82636A1 (fi)
NL (1) NL8004093A (fi)
NO (1) NO154493C (fi)
PL (4) PL127257B1 (fi)
SE (1) SE450831B (fi)
SU (5) SU1007555A3 (fi)
YU (1) YU41935B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3637507A1 (de) * 1986-11-04 1988-05-05 Bayer Ag Neues verfahren zur herstellung von teilweise neuen 3-sulfenylmaleinimiden und ihre verwendung
DE3719764A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-22 Bayer Ag Ionenaustauscherharze beladen mit chinoloncarbonsaeurederivaten, ihre herstellung und verwendung
DE69814110T2 (de) * 1997-09-18 2004-01-29 Pierce Chemical Co Sulfo-n-hydroxysuccinimide und verfahren zur ihren herstellung
US5892057A (en) * 1997-09-18 1999-04-06 Pierce Chemical Company Preparation of sulfo-N-hydroxysuccinimide salts
CA2344412A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiol compound, their production and use
HU226421B1 (en) * 1998-11-09 2008-12-29 Sanofi Aventis Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3538114A (en) * 1966-08-12 1970-11-03 Basf Ag N-(substituted-phenyl)-succinimides
GB1319772A (en) * 1969-06-18 1973-06-06 Geistlich Soehne Ag Succinimides
US3804856A (en) * 1970-09-04 1974-04-16 Sumitomo Chemical Co N-phenylsuccinimides
CA950916A (en) * 1970-09-04 1974-07-09 Shigehiro Ooba N-phenylsuccinimide derivatives
JPS4833025A (fi) * 1971-08-28 1973-05-07
JPS5412904B2 (fi) * 1973-05-18 1979-05-26

Also Published As

Publication number Publication date
ES8106141A1 (es) 1981-08-01
CH651296A5 (de) 1985-09-13
IL60612A0 (en) 1980-09-16
JPH0325422B2 (fi) 1991-04-05
GB2054589B (en) 1984-07-25
ATA368480A (de) 1983-08-15
DE3026755C2 (fi) 1991-07-11
FR2461700B1 (fi) 1985-04-26
DK159418B (da) 1990-10-15
YU41935B (en) 1988-02-29
GB2054589A (en) 1981-02-18
SE8005208L (sv) 1981-01-18
DE3026755A1 (de) 1981-02-05
PL127097B1 (en) 1983-09-30
FI74948C (fi) 1988-04-11
SU1156594A3 (ru) 1985-05-15
DK307580A (da) 1981-01-18
DD152126A5 (de) 1981-11-18
NO802134L (no) 1981-01-19
DK159418C (da) 1991-03-18
YU183080A (en) 1983-09-30
PL127257B1 (en) 1983-10-31
DD156572A5 (de) 1982-09-08
AU535388B2 (en) 1984-03-15
IL60612A (en) 1984-05-31
HU178455B (en) 1982-05-28
SU1373704A1 (ru) 1988-02-15
US4364958A (en) 1982-12-21
IN151488B (fi) 1983-05-07
ES494310A0 (es) 1981-08-01
SU1165231A3 (ru) 1985-06-30
PL127256B1 (en) 1983-10-31
NL8004093A (nl) 1981-01-20
JPS5639067A (en) 1981-04-14
SE450831B (sv) 1987-08-03
SU1192616A3 (ru) 1985-11-15
LU82636A1 (de) 1980-10-24
IT1141606B (it) 1986-10-01
IT8068139A0 (it) 1980-07-17
CS226015B2 (en) 1984-03-19
FR2461700A1 (fr) 1981-02-06
NO154493B (no) 1986-06-23
AU6048080A (en) 1981-01-15
FI802268A (fi) 1981-01-18
PL127255B1 (en) 1983-10-31
BE884353A (fr) 1980-11-17
PL225695A1 (fi) 1981-10-30
DD156562A5 (de) 1982-09-08
GR69590B (fi) 1982-07-05
NO154493C (no) 1986-10-01
SU1007555A3 (ru) 1983-03-23
CA1135707A (en) 1982-11-16
AT374177B (de) 1984-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70888B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara
CA1208647A (en) Novel 1,2,4-triazole compounds and their use as pesticides
NZ193052A (en) 1-substitutedhydrocarbyl-3-(1-(imidazol-1-yl)-alkyl)indoles
FR2458545A1 (fr) Procede de preparation de derives de benzylimidazole, nouveaux produits ainsi obtenus, et leur utilisation pour leurs activites antimycotique et fongicide
FI74948B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 1-substituerade-3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin -2,5-dion-derivat.
JPH04234370A (ja) テトラヒドロピリミジン誘導体
EP0012866A1 (en) New 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
EP0352946A1 (en) Triazole antifungal agents
US3394143A (en) Heterocycleethanols
US3438995A (en) Diazaheterocyclic substituted benz-oxaheterocyclic compounds
US5023258A (en) Triazole antifungal agents
US4459412A (en) 1-Benzylimidazole derivatives
US3944672A (en) Method for treating microbial infections
IE58812B1 (en) Imidazole derivatives, their preparation and their use as fungicides
EP0080051A2 (en) Heterocyclic compounds and antibacterial and antifungal compositions containing the same as active ingredients
US4925855A (en) Imidazole derivatives and antimycotics containing them
US3819642A (en) 2-(5-nitro-2-thiazolyl)-benzimidazoles
Bhirud Deep eutectic solvent catalyzed one-pot synthesis of biologically significant 1, 3, 5 trisubstituted pyrazoline derivatives
US4965277A (en) Allylaminoethylazoles
US3996159A (en) Antimicrobial compositions
AT375920B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-substituierten-3-cycloalkylsulfonyl-pyrrolidi -2,5-dion-derivaten sowie von deren salzen
CS226049B2 (cs) Způsob výroby derivátů 3-cykloalkylsulfonylpyrrolidin-2,5-dionu, substituovaného v poloze 1
JPH0680058B2 (ja) 新規なチオフエン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK