AT375920B

AT375920B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-substituierten-3-cycloalkylsulfonyl-pyrrolidi -2,5-dion-derivaten sowie von deren salzen

Info

Publication number: AT375920B
Application number: AT257283A
Authority: AT
Inventors: Jenoe Dipl Ing Chem Dr Seres; Erika Varkonyi; Sandor Dr Virag; Gabor Dr Kulcsar
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-07-17
Filing date: 1983-07-14
Publication date: 1984-09-25
Also published as: ATA257283A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-substituierten-3-Cyclo-   alkylsulfonyl-pyrrolidin-2, 5-dion-Derivaten   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 worin R obige Bedeutung hat, additiv umgesetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel   (I)   in ein Salz übergeführt oder eine Verbindung der Formel   (I)   aus ihrem Salz freigesetzt wird. 



   Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) erfolgt vorzugsweise 

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 so, dass man zuerst die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem Gemisch von Wasser und einem niederen Alkanol löst oder suspendiert und diesem Gemisch unter Rühren, insbesondere bei 0 bis   25 C,   die Cycloalkylsulfinsäure der allgemeinen Formel (III) zuführt. Die Reaktion läuft unter den gegebenen Bedingungen binnen einiger Stunden ab, und das Produkt der allgemeinen   ) Formel (I)   scheidet sich aus dem Gemisch aus. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die während der Reaktion gebildet werden, scheiden sich entweder aus dem Reaktionsgemisch aus, und können durch Filtrieren bzw. Zentrifu- gieren abgetrennt werden oder bleiben in Lösung. In letzterem Fall wird das Reaktionsgemisch üblicherweise so aufgearbeitet, dass die eventuell vorliegenden Nebenprodukte durch Filtrieren ! abgetrennt werden, das Reaktionsgemisch   z. B.   auf Eis gegossen und das ausgeschiedene Produkt isoliert wird. Nach einer andern Methode werden die flüchtigen Komponenten und das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation entfernt und der Rückstand wird   z. B.   durch Umkristal- lisieren gereinigt. Die Endprodukte können selbstverständlich auch nach andern, in der organisch- - chemischen Praxis üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden. 



  5 In der Beschreibung wird unter niederem Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkancarbonsäure und
Alkancarbonsäure-anhydrid eine Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthaltende Gruppe verstan- den. 



   Die in dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt wer-   @den.   Die 1-substituierten 3-Pyrrolin-2,5-dione der Formel (II) können durch Umsetzung von Maleinsäureanhydrid mit dem entsprechenden Amin und durch Behandlung der erhaltenen 4-substituierten 
 EMI2.1 
 



   Die einzelnen Ausgangsstoffe sind handelsübliche Produkte. 



   Die fungizide Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   wurde auf folgende Weise untersucht :   Sabouraud-Nährboden   wurde mit   10 Vml   Keimzahl inokuliert und die Sprosspilze wurden nach 24,48, 72,144 bzw. 288 h Inkubationszeit geprüft, und die minimalen Hemmungskonzentrationen wurden bestimmt.

   Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen I und II zusammengefasst. 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Saccharomyces <SEP> cerevisiae <SEP> OKI <SEP> 1282 <SEP> " <SEP> 1"
<tb> Candida <SEP> albicans <SEP> CBS. <SEP> 562"2"
<tb> Candida <SEP> tropicalis <SEP> CBS. <SEP> 433"3"
<tb> Aspergillus <SEP> niger <SEP> CBS. <SEP> 12648"4"
<tb> Aspergillus <SEP> niger <SEP> CCM. <SEP> F-330"20"
<tb> Aspergillus <SEP> fumigatus <SEP> CBS. <SEP> 11326" <SEP> 5" <SEP> 
<tb> Aspergillus <SEP> flavus <SEP> CBS. <SEP> 24765" <SEP> 6" <SEP> 
<tb> Penicillium <SEP> digitatum <SEP> CBS. <SEP> 31948" <SEP> 7" <SEP> 
<tb> Penicillium <SEP> digitatum <SEP> CCM. <SEP> F-382"8" <SEP> 
<tb> Penicillium <SEP> chrysogenium <SEP> CBS. <SEP> 19646 <SEP> " <SEP> 9"
<tb> Penicillium <SEP> chrysogenium <SEP> CCM. <SEP> F-362 <SEP> "10" <SEP> 
<tb> i <SEP> Microsporum <SEP> gypseum <SEP> var.

   <SEP> vinosum <SEP> CBS. <SEP> 10064 <SEP> "11"
<tb> Sporotrichum <SEP> schenkii <SEP> CBS. <SEP> 34035"12"
<tb> Trichophyton <SEP> rubrum <SEP> CBS. <SEP> 30338 <SEP> 1113" <SEP> 
<tb> Trichophyton <SEP> mentagrophytes <SEP> CBS. <SEP> 50148 <SEP> "14"
<tb> Epidermophyton <SEP> floccosum <SEP> OKI/IV. <SEP> "15" <SEP> 
<tb> Fusarium <SEP> graminocorum <SEP> DSM. <SEP> 11802 <SEP> "16"
<tb> Fusarium <SEP> oxysporum <SEP> DSM. <SEP> 10975 <SEP> "1711 <SEP> 
<tb> Fusarium <SEP> moniliforme <SEP> DSM. <SEP> 11778 <SEP> "18"
<tb> Fusarium <SEP> culmorum <SEP> DSM. <SEP> 11425 <SEP> "19"
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Candida krusei   79/K47 "21"   Cryptococcus neoform.

   78/K16 "22" In den Tabellen werden statt der Namen der Mikroorganismen die nach den Namen stehenden 
 EMI3.1 
 
Bei intraperitonealer Verabreichung ist der LD 50-Wert des N-Phenyl-3-cyclohexylsulfonyl- -pyrrolidin-2,5-dions bei weiblichen Mäusen 382 mg/kg männlichen Mäusen 461 mg/kg. 



   Die Verbindungen zeigten per os keine toxischen Eigenschaften. 



   Tabelle I 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Test- <SEP> 1-Phenyl-3-cyclohexyl- <SEP> 1- <SEP> (p-Tolyl)-c-cyclomikro- <SEP> sulfonyl-pyrrolidin-2,5- <SEP> hexyl-sulfonyl-pyrroorga--dion <SEP> lidin-2,5-dion
<tb> nismus
<tb> minimale <SEP> hemmungskonzentrationen <SEP> in <SEP>  g/ml
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288
<tb> Stunden <SEP> Stunden
<tb> " <SEP> 1" <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 2" <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 3" <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 4" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 75 <SEP> 75
<tb> "5"--50 <SEP> 150 <SEP> 150--50 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb> " <SEP> 6" <SEP> - <SEP> - 

  <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> - <SEP> 150 <SEP> 250
<tb> " <SEP> 7" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> " <SEP> 8" <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 75
<tb> " <SEP> 9" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 75
<tb> "10" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 200 <SEP> 200--75 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb> "11" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> "12"--10 <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 25
<tb> "13" <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 10 <SEP> 10--2, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> "14" <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10--2, <SEP> 5 <SEP> 2,

   <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> "15" <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> "16"--50 <SEP> 100 <SEP> 100--50 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> "17" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> 200
<tb> "18" <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb> "19" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 100--75 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb> "20" <SEP> - <SEP> - <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 250
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Tabelle I (Fortsetzung) 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Test- <SEP> 1- <SEP> (p-Fluorphenyl)-3-cyclo- <SEP> 1-(p-Chlorphenyl)mikro-hexylsulfonyl-pyrrolidin--3-cyclohexylorga- <SEP> -2,5-dion <SEP> sulfonyl-pyrrolidinnismus-2,

   <SEP> 5-dion <SEP> 
<tb> minimale <SEP> Hemmungskonzentrationen <SEP> in <SEP>  g/ml
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288
<tb> Stunden <SEP> Stunden
<tb> "l"75 <SEP> 75---10 <SEP> 25- <SEP> 
<tb> " <SEP> 2" <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> -
<tb> " <SEP> 3" <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 4" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 75
<tb> " <SEP> 5" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 6" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 7" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> " <SEP> 8" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> " <SEP> 9" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 

  <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "10"--75 <SEP> 150 <SEP> 200--- <SEP> 
<tb> "11" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "12"--50 <SEP> 75 <SEP> 100--5 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> "13" <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 10 <SEP> 10--1 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> "14" <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 10 <SEP> 25--2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> "15" <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 2,5 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,

  5 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> "17" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> -
<tb> "18" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "20" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "21" <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "22" <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Tabelle II 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Test- <SEP> 1- <SEP> (p-Nitrophenyl)-3-cyclo- <SEP> 3-Cyclohexylsulfonyl- <SEP> 1-(2-Acetoxy-4-methoxycarbonylmikro- <SEP> hexylsulfonyl-pyrrolidin- <SEP> -pyrrolidin-2,5-dion <SEP> -phenyl) <SEP> -3-cyclohexylsulfonylorga--2, <SEP> 5-dion-pyrrolidin-2,

   <SEP> 5-dion <SEP> 
<tb> nismus
<tb> minimale <SEP> Hemmungskonzentrationen <SEP> in <SEP>  g/ml
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288
<tb> Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden
<tb> " <SEP> 1" <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "2"75 <SEP> 150---------- <SEP> 
<tb> " <SEP> 4" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200
<tb> " <SEP> 7" <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> "12" <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 25--150 <SEP> 150 <SEP> 150--50 <SEP> 100 <SEP> 150
<tb> "13" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> 150--50 <SEP> 

  75 <SEP> 75--25 <SEP> 25 <SEP> 50
<tb> "14" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 100--50 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5
<tb> "15" <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Tabelle II (Fortsetzung) 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Test- <SEP> 1- <SEP> (o-Tolyl)-3-cyclo- <SEP> 1-(m-Tolyl)-3-cyclohexyl- <SEP> 1-(p-Methoxyphenyl)-3mikro- <SEP> hexylsulfonyl- <SEP> sulfonyl-pyrrolidin- <SEP> -3-cyclohexylsulfonylorga--pyrrolidin-2, <SEP> 5-dion-2, <SEP> 5- <SEP> dion-pyrrolidin-2,

   <SEP> 5-dion
<tb> nismus
<tb> minimale <SEP> Hemmungskonzentrationen <SEP> in <SEP>  g/ml
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288
<tb> Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden
<tb> " <SEP> 1" <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 2" <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 4" <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 150--75 <SEP> 100 <SEP> 150
<tb> " <SEP> 7" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 150
<tb> "12" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 50--10 

  <SEP> 25 <SEP> 50--5 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> "13" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 50--5 <SEP> 10 <SEP> 25--10 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> "14" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 75 <SEP> 100
<tb> "15" <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 75
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 Tabelle II (Fortsetzung) 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Test- <SEP> 1- <SEP> (p-Acetylphenyl)-3-cyclo- <SEP> 1-(o-Chlorphenyl)-3-cyclo- <SEP> 1-(m-Chlorphenyl-3-cyclomikro-hexylsulfonyl-pyrrolidin-hexylsulfonyl-pyrroli-hexylsulfonyl-pyrroliorga- <SEP> -2, <SEP> 5-dion <SEP> din-2,5-dion <SEP> din-2,

  5-dion
<tb> nismus
<tb> minimale <SEP> Hemmungskonzentrationen <SEP> in <SEP>  g/ml
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 
<tb> Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden
<tb> " <SEP> 1" <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> -
<tb> " <SEP> 2" <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 75 <SEP> -
<tb> " <SEP> 4" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> " <SEP> 7" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> "12" <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - 

  <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> "13" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 50--2, <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10--2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> "14" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 25--2, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5--2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> "15" <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 75--2, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 10--2, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> Test- <SEP> 1- <SEP> (o-Nitrophenyl)-3-cyclohexyl- <SEP> 1-(m-Nitrophenyl)-3-cyclohexylmikro- <SEP> sulfonyl-pyrrolidin-2,5- <SEP> sulfonyl-pyrrolidin-2,

  5orga--dion-dion
<tb> nismus
<tb> minimale <SEP> Hemmungskonzentrationen <SEP> in <SEP>  g/ml
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288
<tb> Stunden <SEP> Stunden
<tb> " <SEP> 1" <SEP> 100 <SEP> 200---75 <SEP> 75--- <SEP> 
<tb> " <SEP> 2" <SEP> 75 <SEP> 150---50 <SEP> 100--.- <SEP> 
<tb> "4"--150 <SEP> 200 <SEP> 200--75 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb> " <SEP> 7" <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> "12"--10 <SEP> 50 <SEP> 50--25 <SEP> 75 <SEP> 75
<tb> "13" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> "14" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 150--2, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 25
<tb> "15" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> 
 
 EMI8.3 
 tigsten pathogenen Spro pilze angegeben :

   
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> Spro pilze <SEP> minimale <SEP> Hemmungskonzentration
<tb> [p. <SEP> g/ml] <SEP> 
<tb> nach <SEP> 24 <SEP> h <SEP> nach <SEP> 48 <SEP> h
<tb> Candida <SEP> benhamii <SEP> 25 <SEP> 75
<tb> Candida <SEP> guilliermondii <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Candida <SEP> humicola <SEP> 5 <SEP> 25
<tb> Candida <SEP> krusei <SEP> (79/K47) <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Candida <SEP> lipolytic <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Candida <SEP> parapsilosis <SEP> 10 <SEP> 50
<tb> Candida <SEP> pseudotropic <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Candida <SEP> valida <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Candida <SEP> vini <SEP> 1 <SEP> 5
<tb> Cryptococcus <SEP> neoform. <SEP> (78/K16) <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 
<tb> 
 
Die angegebenen minimalen Hemmungskonzentrationen hemmten vollkommen das Wachstum der Mikroorganismen. Als N hrboden wurde Sabouraud-N hrboden verwendet. 



   1- (p-Tolyl)-3-cyclohexylsulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion und   1-Phenyl-cyclohexylsulfonyl-pyrroli-   din-2, 5-dion wiesen auch eine Wirkung gegen die folgenden phytopathogenen Pilzarten auf : Botrytis cinerea, Ascochyta pisi, Carcospora beticola, Taphrina deformans, Phytophtora infestans, Sclerotinia sclerotiorum Verticillium alsoatrum, Verticillium dahliae und Venturia. 
 EMI8.5 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Üblichen Streckmitteln, VerdÜnnungsmitteln, Stabilisierungsmitteln und/oder aromatisierenden Mitteln und/oder Formulierungshilfsstoffen formuliert. Es kÌnnen feste, flÜssige und halbflÜssige Pr parate hergestellt werden. Als feste Pr parate werden Tabletten, Kapseln, Drag es, Pulver und Pillen erw hnt. Die Tabletten kÌnnen gegebenenfalls geteilt werden. 



   Der  berzug der Drag es und die Kapseln kÌnnen entsprechend dem Wirkstoffgehalt gegebenenfalls mit einem Farbencode versehen werden. 



   Die flÜssigen Pr parate kÌnnen in Form von FlÜssigkeiten fÜr Pinselung, Umschl ge, SpritzbrÜhen, Beizmitteln, Injektionspr paraten bzw. Aerosol-Pr paraten vorliegen. Als halbflÜssige Pr parate kÌnnen Salben, Pasten oder Cremes hergestellt werden. 



   Die Fugizide enthalten als Hauptwirkstoff 1 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   oder eines Salzes derselben-worin R und A wie oben abgegeben sind-und 0 bis 20% Kiesels ure, 0 bis 10% eines oberfl chenaktiven Mittels, 1 bis 20% mineralen FÜllstoff, 0 bis 5% Schleimstoff, 0 bis 10% Schutzkolloid, 0 bis 80% St rke, 0 bis 50% Glycerin, 0 bis 15% Wasser, 0 bis 99% inertes toxisches organisches LÌsungsmittel und 0 bis 60% Aerosoltreibgas. Die Herstellung einiger fungizider Mittel wird in folgenden Formulierungsvorschriften konkret beschrieben. 



   Formulierungsvorschrift a) :
Salbe : In einer RÜhrmaschine wird aus den folgenden Komponenten ein homogenes Gemisch hergestellt : 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> der <SEP> allgemeinen <SEP> Formel <SEP> (I) <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Propyl- <SEP> (p-hydroxy-benzoat) <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> g
<tb> Methyl- <SEP> (p-hydroxy-benzoat) <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP> g
<tb> kristallines <SEP> Magnesiumsulfat <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> g
<tb> wei es <SEP> Wachs <SEP> (Cera <SEP> alba) <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Glycerin <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Miglyol <SEP> 812 <SEP> x <SEP> 8, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> flÜssiges <SEP> Paraffin <SEP> 8, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Dehymuls <SEP> F <SEP> x <SEP> 8, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Cetiol <SEP> V <SEP> x <SEP> 10, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> wei es <SEP> Vaselin <SEP> 10, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> 100,

   <SEP> 00 <SEP> g
<tb> 
 
Die erhaltene Salbe wird in Tiegel oder Tuben gefÜllt. 



    Die mit x x bezeichneten Stoffe haben die folgende chemische Zusammensetzung :   
Myglyol 812 : Ein Gemisch von Estern von Fetts uren mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen und Glycerin. Ein Zusatzstoff, der zur Homogenisierung der Komponenten beitr gt. Hersteller : Chemische Werke Witten GmbH, Witten, BRD. 



   Cetiol V : Decyloleat, Hersteller : Dehydag, DÜsseldorf, BRD. 



   Dehymuls F : Aliphatisches Estergemisch, Emulgator, Hersteller : Dehydag, DÜsseldorf, BRD. 
 EMI9.2 
 :Streupulver : Ein homogenes Pulvergemisch wird aus den untenstehend angegebenen feinteiligen Pulvern hergestellt : 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> der <SEP> allgemeinen <SEP> Formel <SEP> (I) <SEP> 2, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> kolloides <SEP> Siliciumdioxyd <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Zinkoxyd <SEP> 2, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> wei er <SEP> Ton <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> g <SEP> 
<tb> Magnesiumcarbonat <SEP> 10, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Talkum <SEP> 79, <SEP> 00 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 
Das Pulvergemisch wird in Streudosen gefÜllt. i Formulierungsvorschrift c) :
Aerosol-Pr parat :

   Ein Gemisch wird aus den folgenden Stoffen hergestellt : 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> der <SEP> allgemeinen <SEP> Formel <SEP> (I) <SEP> 0, <SEP> 80 <SEP> g
<tb> abs. <SEP> Alkohol <SEP> 11, <SEP> 00 <SEP> g <SEP> 
<tb> Miglyol <SEP> 812 <SEP> 12, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> t <SEP> Methylenchlorid <SEP> 17, <SEP> 60 <SEP> g
<tb> 
 
Das Gemisch wird in Aerosolflaschen gefÜllt. Die Flaschen werden mit einem Speiseventil versehen und mit Aerosoltreibgas,   z. B.   halogeniertem Kohlenwasserstoffgemisch, gefÜllt. 



   Mit den nach Formulierungsvorschrift a) bis c) erhaltenen Pr paraten wurde der Mikroorga-   nismen-Hemmungstest   wiederholt.   l- (p-Tolyl)-3-cyclohexylsulfonyl-pyrrolidin-2, 5-dion   war als Wirkstoff enthalten, die folgenden Ergebnisse wurden erhalten : 
 EMI10.3 
 
<tb> 
<tb> Test-Salbe <SEP> Aerosol <SEP> Streupulver
<tb> mikroorga- <SEP> minimale <SEP> Hemmungskonzentration <SEP> in <SEP>  g/ml
<tb> nisnus
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144
<tb> Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden
<tb> 111 <SEP> 25 <SEP> 25-2,

   <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50
<tb> " <SEP> 2" <SEP> 25 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 3" <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 4" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> " <SEP> 5" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 100
<tb> " <SEP> 7" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,

  5 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> " <SEP> 9" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50
<tb> "12" <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> "13" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> "14" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25
<tb> "21" <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> -
<tb> "22" <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> "15" <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 2,

  5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> "11" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25
<tb> "18" <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 100
<tb> "17" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 100
<tb> 
 
In dem nachstehenden Beispiel wird die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   n her erl utert :
Beispiel :1-Phenyl-3-cyclohexylsulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
Eine LÌsung von 0, 296 g (0, 002 Mol) Cyclohexylsulfins ure in 100 ml Wasser wird bei 15 C unter RÜhren zu einer LÌsung von 0, 346 g (0, 002 Mol) 1-Phenyl-pyrrolin-2, 5-dion in 100 ml  thanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 15 C 10 h lang gerÜhrt.

   Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erh lt 0, 475 g   (74%     d.   Th.) der Titelverbindung. Fp. : 149 bis 151 C. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 
 EMI11.1 
   : 2, 5 Ilg/ml ;130 C.   



   1-(2-Chlorphenyl)-3-cyclohexylsulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion. Ausbeute: 71,4% d.Th. Fp.: 153 bis 155 C. 
 EMI11.2 
    5-dion.159 C   (aus  thanol umkristallisiert). 



   1-(p-Tolyl)-3-cyclopentylsulfonyl)-pyrrolidin-2,5-dion. Ausbeute: 86,1% d.Th. Fp.: 178 bis 1800C (aus  thanol umkristallisiert). l- (p-Sulfonyl-phenyl)-3-cyclohexylsulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion. Ausbeute :   56, 2% d. Th. Fp. :   230 bis 236 C. 



    1- (4-Methyl-2-sulfo-phenyl) -3-cyclohexylsulfonyl-pyrrolidin-2, 5-dion. Ausbeute : 53, 1% d. Th.    



  Fp. : 244 bis   247 C.   
 EMI11.3 
 tion der Verbindung bei Trichophyton mentagrophytes : 50   gg/ml,   bei Epidermophyton floccosum : 25   jig/ml.   
 EMI11.4 
    (p-Tolyl) -3-cyclohexylsulfonyl-pyrrolidin-2, 5-dion. Ausbeute :178 C.   Minimale Hemmungskonzentration bei Trichophyton   mentagrophytes : 2, 5 Ilg/ml,   Epidermophyton floccosum : 10   tig/ml.   



   1-(3-Acetoxy-4-carboxy-phenyl)-3-cyclohexylsulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion. Fp.: 155 bis 158 C. 



    Ausbeute : 52, 9% d. Th.   Fp. nach Umkristallisieren aus 50%igem w sserigem  thanol : 160 bis 161 C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-substituierten-3-Cycloalkylsulfonyl-pyrrolidin-2, 5- - dion-Derivaten der allgemeinen Formel EMI12.1 worin i A für Cycloalkyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Hydroxy, Carboxy, Sulfo, Sulfonylamino, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und N- (C2-5-Alkoxycarbonyl)-sulfonylamino substituiertes Phenyl oder Phenyl- EMI12.2 Formel HO-SO-A, (III) worin A wie oben definiert ist, mit einem 1-substituierten Pyrrolin-2,

5-dion der allgemeinen Formel EMI12.3 worin R obige Bedeutung hat, additiv umgesetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz übergeführt oder eine Verbindung der Formel (I) aus ihrem Salz freigesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Additionsreaktion in einem Gemisch von Wasser und einem niederen Alkohol durchgeführt wird.