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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-substituierten-3-Cycloalkyl- sulfonyl-pyrrolidin-2, 5-dion-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
A für Cycloalkyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Hydroxy, Carboxy, Sulfo, Sulfonylamino,
Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
N- (C. e-Alkoxycarbonyl)-sulfonylamino substituiertes Phenyl oder Phenyl- (Cl-4 -alkyl) steht, sowie von deren Salzen.
Die neuen l-substituierten-3-Cycloalkylsulfonyl-pyrrolidin-2, 5-dion-Derivate weisen starke fungizide Eigenschaften auf und sind zur Bekämpfung von in der Human-, Veterinär- und Phytopathologie vorkommenden pilzlichen Krankheiten geeignet.
Es ist bereits bekanntgeworden, dass N- (3, 5-Dihalogenphenyl)-3, (4)- (di)-substituierte-pyrroli- din-2, 5-dion-Derivate antimikrobielle Wirkung aufweisen (ZA-PS Nr. 701624).
Verbindungen ähnlicher Struktur, aber N- (2, 6-disubstituierte-Phenyl)-3-substituierte-pyrroli- din-2,5-dion-Derivate werden auch in der DE-OS 2143601 beschrieben.
Die Verbindungen zeigen eine antimikrobielle Wirkung.
N-Aryl-maleinimide und Phenylsulfonsäure werden in einer Additionsreaktion umgesetzt Bull. of the Chem. Soc. of Japan 48 (12), 3675 bis 3677 [1975]). In dem Artikel wird nur die Reaktion und nicht die Verwendbarkeit der Verbindungen beschrieben.
Die Mikroben werden nach einer Zeit gegenüber den eingesetzten Wirkstoffen resistent und es werden immer neue antimikrobielle Wirkstoffe gesucht. Es wurde nun gefunden, dass die neuen l-substituierten-3-Cycloalkylsulfonyl-pyrrolidin-2, 5-dion-Derivate der allgemeinen Formel (I) antimikrobielle, vor allem fungizide Wirkung aufweisen, u. zw. auch gegen solche Mikroorganismenstämme, die gegenüber den üblichen fungiziden Wirkstoffen schon resistent wurden.
Es wurde nun gefunden, dass die neuen 1-substituierten-3-Cycloalkylsulfonyl-pyrrolidin- - 2, 5-dion-Derivate der allgemeinen Formel (I) erfindungsgemäss erhältlich sind, indem ein Cycloalkylsulfonyl-bernsteinsäure-semiamid der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin A wie oben definiert ist und einer der Substituenten B bzw. D für Hydroxy steht und der andere eine R-NH-Gruppe bedeutet, in welcher R obige Bedeutung hat, mit einem wasserbindenden Mittel behandelt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz übergeführt oder eine Verbindung der Formel (I) aus ihrem Salz freigesetzt wird.
Die Dehydratisierung eines Cycloalkylsulfonyl-bernsteinsäure-semiamides der allgemeinen Formel (II) wird zweckmässig mit einem Überschuss an wasserbindendem Mittel durchgeführt.
Vorzugsweise wird zur Dehydratisierung als wasserbindendes Mittel ein Säureanhydrid, insbesondere Essigsäureanhydrid, eingesetzt. Als weitere wasserbindende Mittel können bevorzugt Phosphorpentoxyd, Phosphortrichlorid oder Acetylchlorid eingesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugs-
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weise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Es ist besonders vorteilhaft, als Lösungsmittel und als wasserbindendes Mittel denselben Stoff-z. B. Essigsäureanhydrid-zu verwenden. Die Reaktion kann durch Erhitzen des Reaktionsgemisches beschleunigt werden. Man arbeitet im allgemeinen bei 20 bis 140 C, vorzugsweise bei 90 bis 95 C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die während der Reaktion gebildet werden, scheiden sich entweder aus dem Reaktionsgemisch aus, und können durch Filtrieren bzw. Zentrifugieren abgetrennt werden oder bleiben in Lösung. In letzterem Fall wird das Reaktionsgemisch üblicherweise so aufgearbeitet, dass die eventuell vorliegenden Nebenprodukte durch Filtrieren abgetrennt werden, das Reaktionsgemisch z. B. auf Eis gegossen und das ausgeschiedene Produkt isoliert wird. Nach einer andern Methode werden die flüchtigen Komponenten und das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation entfernt und der Rückstand wird z. B. durch Umkristallisieren gereinigt. Die Endprodukte können selbstverständlich auch nach andern, in der organisch-chemischen Praxis üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden.
In der Beschreibung wird unter niederem Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkancarbonsäure und Alkancarbonsäure-anhydrid eine Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthaltende Gruppe verstanden.
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können aus den durch Umsetzen von Malein-
EMI2.1
Additionsreaktion kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem Äther, und/oder in Gegenwart eines basischen Katalysators, insbesondere Triäthylamin, durchgeführt werden. Als Äther ist beispielsweise Dioxan geeignet. Als weitere Lösungsmittel kommen z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, und Alkanole, wie Äthanol, in Frage.
Als basische Katalysatoren können organische oder anorganische Basen eingesetzt werden.
Als organische Base kann beispielsweise auch Triäthylendiamin verwendet werden. Die Reaktionspartner werden bevorzugt in äquimolaren Mengen eingesetzt ; in bestimmten Fällen kann die Verwendung eines Überschusses einer der Reagenzien vorteilhaft sein. Das entstandene Additionsprodukt kann durch Einengen des Reaktionsgemisches isoliert werden. Das Einengen kann bei Normaldruck oder bei vermindertem Druck durchgeführt werden.
Die Oxydation des Additionsproduktes kann bevorzugt so erfolgen, dass man dieses in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Wasser, in einem niederen Keton, z. B. Aceton, in einer niederen Alkancarbonsäure, in einem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure oder in einem Gemisch der obigen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Gemisch von Essigsäure und Essigsäureanhydrid, löst oder suspendiert und vorzugsweise mit Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel oxydiert. Als Oxydationsmittel kann zweckmässig auch Kaliumpermanganat verwendet werden. Die Oxydation wird bevorzugt bei Temperaturen von 0 bis 50 C vorgenommen, wobei das Oxydationsmittel vorzugsweise im Überschuss eingesetzt werden kann.
Die einzelnen Ausgangsstoffe sind handelsübliche Produkte.
Die fungizide Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde auf folgende Weise untersucht :
Sabouraud-Nährboden wurde mit 10"/mol Keimzahl inokuliert und die Sprosspilze wurden nach 24,48, 72,144 bzw. 288 h Inkubationszeit geprüft und die minimalen Hemmungskonzentrationen wurden bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen I und II zusammengefasst.
Die folgenden Testorganismen wurden untersucht :
Saccharomyces cerevisiae OKI 1282 " 1"
Candida albicans CBS. 562"2"
Candida tropicalis CBS. 433"3"
Aspergillus niger CBS. 12648"4"
EMI2.2
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Penicillium digitatum CBS. 31948 et 711 Penicillium digitatum CCM. F-382 " 8" Penicillium chrysogenium CBS. 19646 " 9"
EMI3.1
Fusarium oxysporum DSM. 10975"17"
Fusarium moniliforme DSM. 11778 "18"
Fusarium culmorum DSM. 11425 "19"
Candida krusei 79/K47 "21"
Cryptococcus neoform. 78/K16 "22"
In den Tabellen werden statt der Namen der Mikroorganismen die nach den Namen stehenden Nummern aufgeführt.
Bedeutung der Abkürzungen nach den Mikroorganismusnamen : CBS. : Centraal Bureau voor Schimmelcultures, Baarn, Niederlande CCM. : Czechoslovak Collection of Microorganism, J. E. Purkyne University, Brno, CSSR DSM. : Deutsche Sammlung für Mikroorganismen, Institution of Mycology, Berlin-Dahlem,
Bundesrepublik Deutschland
EMI3.2
: Orszägos Közegeszsegtani Intezet,- pyrrolidin-2, 5-dions bei weiblichen Mäusen 382 mg/kg männlichen Mäusen 461 mg/kg.
Die Verbindungen zeigten per os keine toxischen Eigenschaften.
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Tabelle I
EMI4.1
<tb>
<tb> Test- <SEP> 1-Phenyl-3-cyclohexyl- <SEP> 1- <SEP> (p-Tolyl)-3-cyclomikro <SEP> sulfonyl-pyrrolidin2,5- <SEP> hexylsulfonyl-pyrroorga- <SEP> -dion <SEP> lidin-2,5-dion
<tb> nismus
<tb> minimale <SEP> Hemmungskonzentration <SEP> in <SEP> g/ml
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288
<tb> Stunden <SEP> Stunden
<tb> " <SEP> 1" <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 2" <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 3" <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 4" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 75 <SEP>
75
<tb> " <SEP> 5" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 1501 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb> " <SEP> 6" <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> - <SEP> 150 <SEP> 250
<tb> "7"--10 <SEP> 25 <SEP> 25--10 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> " <SEP> 8" <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 75
<tb> " <SEP> 9" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 75
<tb> "10" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 200 <SEP> 200--75 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb> "11" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> "12" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 50--5 <SEP> 10 <SEP> 25
<tb> "13" <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 10 <SEP> 10--2, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> "14"--5 <SEP> 10 <SEP> 10--2, <SEP> 5 <SEP> 2,
<SEP> 5 <SEP> 5
<tb> "15" <SEP> - <SEP> - <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> "16" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> "17" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 75--150 <SEP> 200 <SEP> 200
<tb> "18" <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 150- <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb> "19" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 100--75 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb> "20" <SEP> - <SEP> - <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 250
<tb>
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Tabelle I (Fortsetzung)
EMI5.1
<tb>
<tb> Test- <SEP> 1- <SEP> (p-Flurophenyl)-3-cyclo- <SEP> 1-(p-Chlorphenyl)mikro- <SEP> hexylsulfonyl-pyrrolidin- <SEP> -3-cyclohexylorga- <SEP> -2,5-dion <SEP> sulfonylpyrrolidinnismus-2,
<SEP> 5-dion <SEP>
<tb> minimale <SEP> Hemmungskonzentrationen <SEP> in <SEP> g/ml
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288
<tb> Stunden <SEP> Stunden
<tb> " <SEP> 1" <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 2" <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 3" <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "4"--75 <SEP> 150 <SEP> 150--25 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP>
<tb> " <SEP> 5" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 6" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 7" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> "8"--10 <SEP> 50 <SEP> 50-- <SEP>
<tb> " <SEP> 9" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50
<SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "10" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "11" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "12" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 100--5 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> "13" <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 10 <SEP> 10--1 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> "14" <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 10 <SEP> 25--2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> "15" <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 2,5 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,
5 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> "17" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "18" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "20" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "21" <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "22" <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb>
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Tabelle II
EMI6.1
<tb>
<tb> Test- <SEP> 1- <SEP> (p-Nitrophenyl)-3-cyclo- <SEP> 3-Cyclohexylsulfonyl- <SEP> 1-(2-Acethoxy-4-methoxymikro- <SEP> hexylsulfonyl-pyrrolidin- <SEP> -pyrrolidin-2,5-dion <SEP> carbonyl-phenyl) <SEP> -3-cyclohexylorga- <SEP> -25, <SEP> -dion <SEP> sulfonyl-pyrrolidin-2,
5-dion
<tb> nismus
<tb> minimale <SEP> Hemmungskonzentrationen <SEP> in <SEP> g/ml
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288
<tb> Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden
<tb> " <SEP> 1" <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> "2"75 <SEP> 150------------- <SEP>
<tb> " <SEP> 4" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200
<tb> " <SEP> 7" <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> "12" <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 25--150 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 150
<tb> "13" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75
<SEP> 75 <SEP> 150--50 <SEP> 75 <SEP> 75--25 <SEP> 25 <SEP> 50
<tb> "14"--75 <SEP> 100 <SEP> 100--50 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5
<tb> "15' <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 25--10 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb>
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Tabelle II (Fortsetzung)
EMI7.1
<tb>
<tb> Test- <SEP> 1- <SEP> (oTolyl)-3-cyclo- <SEP> 1-(m-Tolyl)-3-cyclohexyl- <SEP> 1-(p-Methoxyphenyl)mikro- <SEP> hexylsulfonyl- <SEP> sulfonyl-pyrrolidin-2,5- <SEP> -3-cyclohexylsulfonylorga- <SEP> -pyrrolidin-2,5-dion <SEP> -dion <SEP> -pyrrolidin-2,
5-dion
<tb> nismus
<tb> minimale <SEP> Hemmungskonzentrationen <SEP> in <SEP> I1g/ml
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288
<tb> Stunden <SEP> Stunden <SEP> Studen
<tb> lit <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 2" <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 4" <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 150
<tb> " <SEP> 7" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> ISO
<tb> "12" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP>
- <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> "13" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> "14"--10 <SEP> 25 <SEP> 25--5 <SEP> 25 <SEP> 50--2, <SEP> 5 <SEP> 75 <SEP> 100
<tb> "15" <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb>
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Tabelle II (Fortsetzung)
EMI8.1
<tb>
<tb> Test- <SEP> 1- <SEP> (p-Acetylphenyl)-3-cyclo- <SEP> 1-(o-Chlorphenyl)-3-cyclo- <SEP> 1-(m-Chlorphenyl)-3-cyclomikro- <SEP> hexylsulfonyl-pyrrolidin- <SEP> hexyslulfonyl-pyrrolidin- <SEP> hexylsulfonyl-pyrrolidinorga- <SEP> -2,5-dion <SEP> -2,5-dion <SEP> -2,
5-dion
<tb> nismus
<tb> minimale <SEP> Hemmungskonzentrationen <SEP> in <SEP> g/ml
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288
<tb> Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden
<tb> lit <SEP> 25 <SEP> 50---25 <SEP> 75--10 <SEP> 25-- <SEP>
<tb> " <SEP> 2" <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 4" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> " <SEP> 7" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> "12" <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP>
25 <SEP> 25
<tb> "13" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 50--2, <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10--2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
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<tb>
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Tabelle II (Fortsetzung)
EMI9.1
<tb>
<tb> Test- <SEP> 1- <SEP> (o-Nitrophenyl)-3-cyclo- <SEP> 1-(m-Nitrophenyl)-3-cyclohexylmikro- <SEP> hexylsulfonyl-pyrrolidin- <SEP> sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion
<tb> orga- <SEP> -2,
5-dion
<tb> nismus
<tb> minimale <SEP> Hemmunskonzentrationen <SEP> in <SEP> g/ml
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 288
<tb> Stunden <SEP> Stunden
<tb> " <SEP> 1" <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 2" <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> " <SEP> 4" <SEP> - <SEP> - <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb> " <SEP> 7" <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> "12" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 75 <SEP> 75
<tb> "13" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> "14" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,
5 <SEP> 5 <SEP> 25
<tb> "15" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb>
EMI9.2
tigsten pathogenen Spro pilze angegeben :
EMI9.3
<tb>
<tb> minimale <SEP> Hemmungskonzentration
<tb> [tg/ml]
<tb> Spro pilze <SEP> nach <SEP> 24 <SEP> h <SEP> nach <SEP> 48 <SEP> h
<tb> Cancida <SEP> benhamii <SEP> 25 <SEP> 75
<tb> Candida <SEP> guilliermondii <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Candida <SEP> humicola <SEP> 5 <SEP> 25
<tb> Candida <SEP> krusei <SEP> (79/K47) <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Candida <SEP> lipolytic <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Candida <SEP> parapsilosis <SEP> 10 <SEP> 50
<tb> Candida <SEP> pseudotropic <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Candida <SEP> valida <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Candida <SEP> vini <SEP> 1 <SEP> 5
<tb> Cryptococcus <SEP> neoform.
<SEP> (78/KI6) <SEP> 1 <SEP> 10
<tb>
Die angegebenen minimalen Hemmungskonzentrationen hemmten vollkommen das Wachstum der Mikroorganismen. Als N hrboden wurde Sabouraud-N hrboden verwendet.
1- (p-Tolyl) -3-cyclohexylsulfonyl-pyrrolidin-2, 5-dion und 1-Phenyl-cyclohexylsulfonyl-pyrroli- din-2,5-dion wiesen auch eine Wirkung gegen die folgenden phytopathogenen Pilzarten auf : Botrytis cinerea, Ascochyta pisi, Carcospora beticola, Taphrina deformans, Phytophtora infestans, Sclerotinia sclerotiorum, Verticillium alsoatrum, Verticillium dahliae und Venturia.
Die neuen 1-substituierten 3-Cycloalkylsulfonyl-pyrrolidin-2, 5-dion-Derivate der allgemeinen Formel (I) kÌnnen infolge ihrer starken fungiziden Wirkung als Wirkstoffe von fungiziden Mitteln verwendet werden. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden mit den
<Desc/Clms Page number 10>
Üblichen Streckmitteln, VerdÜnnungsmitteln, Stabilisierungsmitteln und/oder aromatisierenden Mitteln und/oder Formulierungshilfsstoffen formuliert. Es kÌnnen feste, flÜssige und halbflÜssige Pr parate hergestellt werden. Als feste Pr parate werden Tabletten, Kapseln, Drag es, Pulver und Pillen erw hnt. Die Tabletten kÌnnen gegebenenfalls geteilt werden.
Der berzug der Drag es und die Kapseln kÌnnen entsprechend dem Wirkstoffgehalt gegebenenfalls mit einem Farbencode versehen werden.
Die flÜssigen Pr parate kÌnnen in Form von FlÜssigkeiten fÜr Pinselung, Umschl ge, SpritzbrÜhen, Beizmitteln, Injektionspr paraten bzw. Aerosol-Pr paraten vorliegen. Als halbflÜssige Pr parate kÌnnen Salben, Pasten oder Cremes hergestellt werden.
Die Fungizide enthalten als Hauptwirkstoff 1 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes derselben - worin Rund A wie oben angegebenen sind-und 0 bis 20% Kiesels ure, 0 bis 10% eines oberfl chenaktiven Mittels, 1 bis 20% mineralen FÜllstoff, 0 bis 5% Schleimstoff, 0 bis 10% Schutzkolloid, 0 bis 80% St rke, 0 bis 50% Glycerin, 0 bis 15% Wasser, 0 bis 99% inertes atoxisches organisches LÌsungsmittel und 0 bis 60% Aerosoltreibgas. Die Herstellung einiger fungizider Mittel wird in folgenden Formulierungsvorschriften konkret beschrieben.
Formulierungsvorschrift a) :
Salbe : In einer RÜhrmaschine wird aus den folgenden Komponenten ein homogenes Gemisch hergstellt :
Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) 2, 0 g
EMI10.1
kristallines Magnesiumsulfat 0,30 g wei es Wachs (Cera alba) 1, 00 g Glycerin 5, 00 g Miglyol 812+) 8, 00 g flÜssiges Paraffin 8,00 g
EMI10.2
Cetiol V+) 10, 00 g wei es Vaselin 10,00 g destilliertes Wasser 100,00 g
Die erhaltene Salbe wird in Tiegel oder Tuben gefÜllt.
Die mit +) bezeichneten Stoffe haben die folgende chemische Zusammensetzung :
Miglyol 812 : Ein Gemisch von Estern von Fetts uren mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen und Glycerin. Ein Zusatzstoff, der zur Homogenisierung der Komponenten beitr gt. Hersteller : Chemische Werke Witten GmbH, Witten, BRD.
Cetiol V : Decyloleat, Hersteller : Dehydag, DÜsseldorf, BRD.
Dehymuls F : Aliphatisches Estergemisch, Emulgator, Hersteller : Dehydag, DÜsseldorf, BRD.
Formulierungsvorschrift b) :
Streupulver : Ein homogenes Pulvergemisch wird aus den untenstehend angegebenen feinteiligen Pulvern hergestellt :
Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) 2, 00 g kolloides Siliziumdioxyd 1, 00 g
Magnesiumstearat 1,00 g
Zinkoxyd 2,00 g
<Desc/Clms Page number 11>
wei er Ton 5, 00 g
Magnesiumcarbonat 10,00 g
Talkum 79, 00 g
Das Pulvergemisch wird in Streudosen gefÜllt.
Formulierungsvorschift c) :
Aerosol-Pr parat : Ein Gemisch wird aus den folgenden Stoffen hergestellt :
Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) 0, 80 g abs. Alkohol 11,00 g
Miglyol 812 12,00 g
Methylenchlorid 17,60 g
Das Gemisch wird in Aerosolflaschen gefÜllt. Die Flaschen werden mit einem Speiseventil versehen und mit Aerosoltreibgas, z. B. halogeniertem Kohlenwasserstoffgemisch, gefÜllt.
Mit den nach Formulierungsvorschrift a) bis c) erhaltenen Pr paraten wurde der Mikroorganismen-Hemmungstest wiederholt. l- (p-Tolyl)-3-cyclohexylsulfonyl-pyrrolidin-2, 5-dion war als Wirkstoff enthalten ; die folgenden Ergebnisse wurden erhalten :
EMI11.1
<tb>
<tb> Test-Salbe <SEP> Aerosol <SEP> Streupulver <SEP>
<tb> mikroorganismus
<tb> minimale <SEP> Hemmungskonzentration <SEP> in <SEP> g/ml
<tb> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 144
<tb> Stunden <SEP> Stunden <SEP> Stunden
<tb> " <SEP> 1" <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,
5 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50
<tb> " <SEP> 2" <SEP> 25 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 75
<tb> " <SEP> 3" <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 75
<tb> 411--50 <SEP> 75--25 <SEP> 50--50 <SEP> 50 <SEP>
<tb> " <SEP> 5" <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 100
<tb> " <SEP> 7" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,
5 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> " <SEP> 9" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50
<tb> "12" <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> "13" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> "14" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25
<tb> "21" <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> -
<tb> "22" <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> -
<tb> "15" <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 2,
5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> "11" <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 25
<tb> "18" <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 100
<tb> "17" <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 100
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel noch näher erläutert.
Beispiel: 1-Phenyl-3-cyclohexylsulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion: 3,39 g (0, 01 Mol) 2-Cyclohexyl- sulfonyl-4-phenylamino-4-oxo-butansäure werden in einem Gemisch von 20 ml Essigsäureanhydrid und 0, 82 g (0, 01 Mol) wasserfreiem Natriumacetat gelöst und die Lösung wird 1 h lang auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf zerstossenes Eis gegossen, die ausgeschiedene Titelverbindung wird abfiltriert und die Säure durch Waschen mit Wasser entfernt. Man erhält 2, 76 g (86% d. Th.) der Titelverbindung.
Fp. 149 bis 151 C. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 150 bis 152 C. Minimale Hemmkonzentration bei Trichophyton mentagrophytes : 2, 5 g/ml; bei Epidermophyton floccosum : 1, 0 g/ml.
Die folgenden Verbindungen können analog zu dem obigen Beispiel hergestellt werden :
EMI12.1
bis 236 C.
1-(4-Methyl-2-sulfo-phenyl)-3-cyclohexylsulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion. ausbeute: 53,1% d. Th.
Fp. 244 bis 247 C.
1-(3,4-Methlendioxy-phenyl)-3-cyclohexylsulfonyl-yrrolidin-2,5-dion. ausbeute: 91,8% d. Th.
Fp. 186 bis 188 C.
EMI12.2
Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das Produkt bei 160 bis 162 C. Minimale Hemmungskonzentration der Verbindung bei Trichophyton mentagrophytes : 50 g/ml, bei Epidermophyton floccosum : 25 tg/ml.
EMI12.3
(p-Tolyl) -3-cyclohexylsulfonyl-pyrrolidin-2, 5-dion. Ausbeute :d. Th. Fp. 174 bis 176"C. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 177 bis 178 C. Minimale Hemmungskonzentration bei.. Trichophyton mentagrophytes : 2, 5 g/ml, Epidermophyton floccosum : 10 gg/ml.
EMI12.4