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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin-A-Reihe Im
Patent 950 551 ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin-A-Reihe
beschrieben, bei dem man ß-Ionon mit Hilfe aktiver Metalle in an sich bekannter
Weise mit einem Ester der allgemeinen Formel
kondensiert, wobei X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, und C O O R eine Carbonsäureestergruppe
bedeuten und das entstandene Kondensationsprodukt der Formel
entweder nach an sich üblichen Methoden zum 11,12-Dehydrovitamin-A-säureester dehydratisiert
und diesen entweder zum Vitamin-A-säureester hydriert und dann in an sich üblicher
Weise in den Vitamin-A-alkohol überführt oder den 11,12-Dehydrovitamin-A-säureester
zum 11,12-Dehydrovitamin-A-alkohol und weiter Zum Vitamin-A-alkohol hydriert oder
unter Vertauschung der Reaktionsstufen das obige Kondensationsprodukt zunächst an
der Dreifachbindung partiell hydriert, aus dem erhaltenen Tetraenester dann in an
sich üblicher Weise Wasser abspaltet und den gebildeten Vitamin-A-säureester in
an sich üblicher Weise zum Vitamin-A-alkohol hydriert.
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Es wurde nun gefunden, daB man die gleichen Verbindungen der Vitamin-A-Reihe
in einfacherer Weise erhält, wenn man zur Kondensation mit ß-Ionon in Gegenwart
von Zink oder Magnesium an Stelle des Esters der allgemeinen Formel
einen s-Halogen-ß-methylsorbinsäureester der allgemeinen Formel
verwendet, aus dem mit Ionon erhaltenen Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel
zunächst in üblicher Weise Wasser abspaltet und dann den so erhaltenen Vitamin-A-säureester
gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise zum Vitamin-A-alkohol hydriert.
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Der Befund, daß man auch Dienester der allgemeinen Formel
in Gegenwart aktiver Metalle mit ß-Ionon kondensieren kann, war insofern überraschend,
als die Umsetzung von a-Bromsorbinsäureestern Br-CHz-CH = CH-CH = CH-COOR (ohne
Methyl-Seitenkette) mit ß-Ionon in Gegenwart aktiver Metalle bisher nicht oder nur
mit sehr unbefriedigenden Ausbeuten gelingt (vgl. die Arbeiten von Heilbron und
Mitarbeiter, Journ. chem. Soc. (London), 1946, S. 866, von Xarrer und :Mitarbeiter,
Helv. Chim. Acta, Bd.29, 1946, S. 573 und 1191 sowie die Dissertation von K. Bartram,
Braunschweig, 1949) ; dort
erfolgt nämlich als Hauptreaktion eine
Entbromierung des E-Bromsorbinsäureesters.
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Es war deshalb völlig unerwartet, daß die erfindungsgemäß verwendeten
E-Halogen-ß-methylsorbinsäureester bei der Umsetzung mit ß-Ionon und aktiven Metallen
nur in ganz untergeordnetem Ausmaß Enthalogenierung erleiden und als Hauptprodukt
in guten Ausbeuten das gewünschte Kondensationsprodukt liefern, das unmittelbar
in Verbindungen der Vitamin-A-Reihe übergeführt werden kann.
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Die 8-Halogen-ß-methylsorbinsäureester sind aus den technisch zugänglichen
Estern der 4-Methylhexadien-(2,4)-al-(1)-säure-(6) durch Reduktion der Aldehydgruppe,
z. B. mit Aluminiumisopropylat, zur Hydroxylgruppe und Umsetzen der so erhaltenen
E-Oxy-ß-methylsorbinsäureester mit Phosphorhalogeniden leicht herstellbar.
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Das vorliegende Verfahren bedeutet also in verschiedener Hinsicht
eine Verbesserung und Vereinfachung des Verfahrens des Patents 950 551.
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Es hat auch Vorzüge gegenüber anderen bekannten Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Vitamin-A-Reihe. Bei diesen Verfahren werden z. B. an Stelle
des ß-Ionons die schwerer zugänglichen Verbindungen ß-Ionylidenacetaldehyd oder
ß-Cyclogeranylbromid verwendet. Besonders überraschend ist, daß man aus ß-Ionon
auf die erfindungsgemäße Weise mit Erfolg Verbindungen der Vitamin-A-Reihe herstellen
kann, obwohl als zweite Komponente ein s-Halogenß-methylsorbinsäureester benutzt
wird. Denn, wie andere Vorschriften zeigen, glaubte man bei Verwendung des analog
aufgebauten 1-Methoxy-3-methyl-6-halogenhexadiens-(2,4) als zweite Komponente nur
dann zu brauchbaren Ergebnissen zu kommen, wenn man das Halogenderivat vor der Umsetzung
mit ß-Ionon nach Grignard in die lithiumörganische Verbindung umwandelte.
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Die im Beispiel genannten Teile sind Gewichtsteile. Beispiel Man läßt
eine Lösung von 21 Teilen ß-Ionon und 25 Teilen 8-Brom-ß-methylsorbinsäureäthylester
(Schmp. 53°, erhältlich in über 900;oiger Ausbeute durch Umsetzen des E-Oxy-ß-methylsorbinsäureäthylesters
vom KP.o"s = 133 bis 135° mit Phosphortribromid) in 80 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran
auf 8 Teile mit Jod aktiviertes Zink, die sich in einem mit Rückflußkühler versehenen
Gefäß befinden, derart fließen, daß das Gemisch am Sieden bleibt. Man erhitzt die
Lösung dann noch weitere 10 bis 15 Minuten zum Sieden, kühlt sie ab und gießt die
dunkelgefärbte Lösung auf ein Gemisch aus Eis und überschüssiger Phosphorsäure.
Die Tetrahydrofuranschicht wird mit dem gleichen Volumen Äther verdünnt und zunächst
mit Wasser, dann mit 5°;oiger Natriumthiosulfatlösung und schließlich nochmals mit
Wasser gewaschen. Man trocknet sie mit Natriumsulfat, verdampft den Äther und destilliert
dann bei vermindertem Druck nicht umgesetzte Ausgangsstoffe ab, die man erneut verwenden
kann. Als Rückstand hinterbleiben 23 Teile eines zähen Öls, das im wesentlichen
aus dem Kondensationsprodukt der Formel
besteht. Es kann durch Chromatographieren seiner etwa 20°/oigen Lösung in Petroläther
an Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe II (nach Brockmann), Entwickeln mit Benzol
und Äther und Eluieren mit Äther gereinigt werden und liegt dann als hellgelbes,
sehr zähes Öl vor, dessen methanolische Lösung eine Absorptionsbande bei 261 bis
262 mir (s = 15300) zeigt.
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Das so gereinigte oder auch das rohe Kondensationsprodukt der obigen
Formel kann gemäß den Angaben im Patent 950551 in Vitamin-A-säureäthylester
umgewandelt werden, indem man seine Lösung in thiophenfreiem Benzol unter Durchleiten
von Stickstoff nach Zugabe von kleinen Mengen p-Toluolsulfonsäure zum Sieden erhitzt,
bis die Dehydratisierung beendet ist, die erhaltene gelbrote Lösung mit Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser wäscht, über Natriumsulfat trocknet und dann das Benzol bei vermindertem
Druck abdestilliert. Man erhält in guter Ausbeute den Vitamin-A-säureäthylester,
den man in an sich bekannter Weise reinigen und zur All-trans-Vitamin-A-säure vom
Sclimp. 178 bis 180° verseifen oder z. B. mit Calciumaluminiumhydrid zum Vitamin-A-alkohol
reduzieren kann.