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Verfahren zur Herstellung von Pentaenen (Vitamin A-acetalen) Die synthetische
Herstellung von Vitamin A, Vitamin A-äthern und Vitamin A-estern ist bekannt (»Experientia«,
Bd.2 [i946], S.31; »Festschrift Emil Barell«, Basel [1946], S. 31; »Helvetica Chimica
Acta«, Bd. 30 [1947], S. 1911, und Bd. 32 [1949], S. 41'39). Acetale des Vitamins
A sind bisher noch nicht beschrieben worden.
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Es wurde nun gefunden, daß Vitamin A-acetale dadurch erhalten werden
können, daß man ein :'Acetat von 1-Oxy-3-metlivll>enteii-(2)-in-(4) durch eine Grignard-Reaktion
mit 4-[2', 6', 6'-Trimetliylcyclohexeti-(1')-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(1) kondensiert
und das gebildete Acetal von 1-Oxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl]-nonadien-(2,
7)-in-(4) in beliebiger Reihenfolge einerseits mit 1 Mol Wasserstoff an der Dreifachbindung
partiell hydriert und anderseits der Allylumlagerung und Wasserabspaltung unterwirft.
Die Synthese der neuen Vitamin A-Verbindungen, welche auf dem gleichen Aufbauprinzip
beruht wie die bekannte Synthese der Vitamin A-äther, verläuft nach folgendem Formelschema:
Die Acetale II, welche zur Kondensation mit dem bekannten 4- [2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]
-2-methylbuten-(2)-al-(i) benötigt werden, können aus i-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4)
in an sich üblicher Weise durch Acetalisierung hergestellt werden. Die Synthese
dieser Acetale gelingt auch durch Acetalisierung von Ketobutanol VII zum Ketobutanolacetal
VIII, Acetylenanlagerung zum Acetylencarbinol IX und anschließende Wasserabspaltung
nach folgendem Formelschema:
Zur Kondensation eignen sich Aldehvdacetale von 1 Oxv-3-methvlpenten-(2)-in-(.)
der Formel X
in der R einen KOhlenw-asserstoffreSt bedeutet. Ihre Herstellung erfolgt beispielsweise
durch Stehenlassen einer Mischung von i Mol Aldehydes mit 2 Mol 1-Oxv-3-metllvlllentetl-(2)-itl-(4)
während 24 Stunden bei Raumtemperatur über gepulvertem Calciumchlorid. So entsteht
aus Acetaldehvd und 1-Oxv-3-nlethylpenten-(2)-in-(4) das Acetal Y, R = CH3; Kp12
= 133°.
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In gleicher Weise können zur Kondensation auch Ketoacetale der Formel
XI verwendet werden, in der R' und R" Kohlenwasserstoffreste bedeuten:
Das Ketoacetal der Formel 1I, in der R' und R" Methylgruppen sind, entsteht beispielsweise
bei der Einwirkung einer geringen Menge wasserfreier Salzsäure auf eine Acetonlösung
von 1-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) in Gegenwart von Orthoameisensäureester; Kp12
= 120 bis 126°.
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Mit besonderem Vorteil können für die Kondensation maskierte Acetale
des 1-Oxy-3-metllylpetiteti-(2)-in-(.4) wie beispielsweise der Tetrahydropyrativlätlier
des 1-Oxv-3-methvll>entetl-(2)-in-(4) KII verwendet werden.
Diese Verbindung entsteht aus 1-Oxv-3-methylpenten-(2)-in-(4) und Dihydropyran mit
wenig Salzsäure als Katalysator in beinahe quantitativer Ausbeute; Kpo,l = 6o bis
61°.
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Die erste Stufe des vorliegenden Verfahrens ist eine Grignard-Reaktion,
bei welcher das aktive Wasserstoffatom der Acetylenbindung des Acetals 1I zuerst
mit einem Äquivalent von Alkylmagnesiumhalogenid (z. B. Ätllvlmagiiesiumbromid)
umgesetzt wird. Die entstehenden Magnesiumverbindungen werden nun in an sich bekannter
Weise mit 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(i) der
FormelI kondensiert. Die Umsetzung gelingt in den üblichen Lösungsmitteln, wie Äthyläther
und Anisol. Die Reaktionsprodukte werden in nicht saurer Lösung hydrolysiert, zweckmäßig
mit einer Ammoniumsalzlösung. Die gebildeten Acetale von 1-Oxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-nonadien-(2, 7)-in-(4) der allgemeinen Formel
III können durch Chromatographie, durch Trennung zwischen verschiedenen Lösungsmitteln
oder durch Vakuumdestillation gereinigt werden. Es sind sehr viskose, gelbliche
Öle, die bisher nicht kristallisiert werden konnten und im Ultraviolettspektrum
Absorptionsmaxima bei etwa 230 m,u zeigen.
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Die Kondensationsprodukte III werden nun, zweckmäßig nach einer Reinigung,
der partiellen Hydrierung der Dreifachbindung unterworfen. Zweckmäßig erfolgt die
Wasserstoffanlagerung durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von wenig aktiven
Palladiumkatalvsatoren, wie beispielsw-eise Palladiumkohle, an die vor Gebrauch
Chinolin adsorbiert wird. Die Wasserstoffzufuhr wird nach Aufnahme der berechneten
Menge Wasserstoff unterbrochen. Die hydrierten Produkte, nämlich die Acetale von
1-Oxv-3, 7-dimethyl-6-oxy-9- [2', 6', 6'-trimetliylcyclohexen-(i')-yl]-nonatrien-(2,
4, 7) der allgemeinen FormelIV, müssen nicht isoliert und gereinigt werden. Es sind
viskose, gelbliche Öle, die im Ultraviolettabsorptionsspektrum keine Maxitnalsorption
über 240 mY zeigen.
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Die Produkte IV der Teilhydrierung werden nun einer Allylumlagerung
und einer Wasserabspaltung unterworfen. Dabei wandert zuerst die 6ständige Hydroxylgruppe,
gegebenenfalls unter gleichzeitiger Substituierung, in die 8-Stellung und die benachbarte
Doppelbindung in die 6-Stellung. Anschließend wird unter Bildung einer neuen Doppelbindung
Wasser bzw. Säure abgespalten. Umlagerung und Dehydratisierung gelingen in einer
einzigen Reaktionsstufe durch Kochen mit einer geringen Menge Jod in einem inerten
Lösungsmittel, wie Petroläther (Kp = 8o bis i io°). An Stelle von Jod können auch
Verbindungen verwendet werden, die leicht Jod abspalten, wie Phosphordijodid und
Chlorjod. Die Allylumlagerung und Dehydratisierung gelingt auch durch Erhitzen in
einem inerten Lösungsmittel auf etwa 12o° in Gegenwart einer Spur einer starken
organischen Carbonsäure, wie Malonsäure oder Phthalsäure. Besonders vorteilhaft
erfolgt Allylumlagerung undDehydratisierungdurch Kochen in Toluollösung mit äquivalenten
Mengen Phosphoroxvchlorid in Gegenwart von überschüssigem Pyridin.
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plan kann die Allylumlagerung und Dehydratisierung auch vor der partiellen
Hydrierung der Dreifachbindung ausführen. Die Synthese verläuft dann nach den Formeln
I, 1I, 1I1, VI und V des Formelschemas. Die Maßnahmen für die Durchführung der einzelnen
Stufen bleiben dabei gleich.
Die erhaltenen Vitamin A-acetale verhalten
sich bei der Reinigung, z. B. durch Chromatographie an Aluminiumoxydsäulen oder
Trennung zwischen Lösungsmitteln, analog den Vitamin A-äthern und Vitamin A-estern.
Die Vitamin A-acetale besitzen die gleiche biologische Wirksamkeit wie Vitamin A-ester
und Vitamin A-alkohol. Maximum der Ultraviolettabsorption 325 bis 328 mY. Maximum
der Carr-Price-Reaktion (Antimontrichlorid in Chloroform) 620 m,u und Nebenmaximum
bei 58o m,u. In alkalischem Milieu sind die Vitamin A-acetale beständig. In saurer
Lösung werden die Acetale zu Vitamin A hydrolysiert. Man kann z. B. zu einer alkoholischen
Lösung der Acetale unter Rühren wässerige 3 n-Schwefelsäure zufügen, bis Kongopapier
gebläut wird, und das gebildete Vitamin A nach Zufügen von Wasser mit Äther abtrennen.
Die durch Wasserabspaltung gebildeten Vitamin A-acetale können unter Umgehung ihrer
Isolierung durch Aufarbeiten in saurer Lösung unmittelbar zum Vitamin A hydrolysiert
werden.
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Gegenüber den Vitamin A-äthern haben die Acetale den Vorteil, daß
sie leicht spaltbar und dementsprechend biologisch voll wirksam sind. Gegenüber
der Synthese der Vitamin A-ester zeigt die Synthese der Vitamin A-acetale folgende
Vorzüge: Bei der Grignard-Reaktion @ wird je Mol 1-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4)
nur i Äquivalent Alkylmagnesiumhalogenid (Äthylmagnesiumbromid) verbraucht. Die
partielleVeresterung derKondensationsprodukte fällt weg. Überdies sind die gebildeten
Acetale in alkalischer Lösung beständig. Beispiel i Zu einer Äthylmagnesiumbromidlösung
(hergestellt aus 2,5 Gewichtsteilen Magnesium, 13,7 Gewichtsteilen Äthylbromid und
28 Raumteilen Äther) wird unter kräftigem Rühren im Verlauf von 5o Minuten eine
Lösung von ioGewichtsteilen Acetaldehyd - bis - [3 - methylpenten -,(2) - in - (4)
- y1-(1) ] -acetal (Formel X ; R = CH.) in 35 Raumteilen Anisol gegeben;
zur vollständigenUmsetzungrührtman 2Stunden bei 4o°. Darauf werden im Verlaufe von
einer Stunde i9 Gewichtsteile 4- [2',- 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-y 1] -2-methylbuten-(2)-al-(i)
bei 25 bis 30° zugefügt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann die
Reaktionsmischung in Ammoniumacetatlösung und Eis, extrahiert mit Äther, wäscht
mit Sodalösung und trocknet mit Kaliumcarbonat. Beim Eindampfen der Ätheranisollösungerhält
man etwa 3oGewichtsteile rohes, gelb gefärbtes Kondensationsprodukt, welches durch
chromatographische Adsorption an einer Säule mit der 60fachen Menge Aluminiumoxyd
im Durchlaufchromatogramm gereinigt wird. Dabei wird zuerst mit Petroläther ein
Vorlauf abgetrennt und dann mit Äther das gesuchte Kondensationsprodukt (nL = 1,528;
akt. H 2,0i Mol.) eluiert.
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8,3 Gewichtsteile der Acetalverbindung von 1-Oxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-
[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl] -nonadien-(2, 7)-in-(4) werden in 25 Raumteilen
Petroläther (Kp = 8o bis 1050) hydriert mittels 1,4 Gewichtsteilen 5o/oigem Palladiumkohlekatalysator,
an welchen vor Gebrauch 0,7 GewichtsteileChinolin adsorbiert wurden. Nach Aufnahme
von etwas mehr als i :@fol Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen und das
Reaktionsgemisch vom Katalysator abfiltriert. Beim Eindampfen des Lösungsmittels
erhält man in beinahe quantitativer Ausbeute die Acetälverbindung von 1-Oxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-nonatrien-(2, 4, 7) als hellgelbes, zähes
01 (nL = 1,526; akt. H 2,05 Dlol.).
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8 Gewichtsteile der partiell hydrierten Verbindung werden in 8 Raumteilen
Pyridin und 2o Raumteilen Toluol gelöst und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre
zu einem Gemisch von 2,6 Raumteilen Phosphoroxychlorid, 8 Raumteilen Pyridin und
ioRaumteilenToluolgegeben- Dabei wird dieReaktionstemperatur 45 Minuten auf 95°
gehalten. Man gießt das erkaltete Reaktionsgemisch in Sodalösung und Eis, extrahiert
mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit Natriumcarbonatlösung und trocknet sie mit
Kaliumcarbonat. Beim Einengen erhält man ein gelbrotes 01 von n2° = > i,60.
Dieses wird zur Reinigung im Durchlaufchromatogramm mit Petroläther an der 200fachen
Menge Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei ein kleiner Vorlauf mit Anhydrovitamin
A und ein schwer eluierbarer Nachlauf mit Vitamin A-alkohol abgetrennt werden. Die
gesuchte Vitamin A-acetal-Verbindung, welche ähnliches Adsorptionsvermögen wie die
Vitamin R-ester zeigt, wird als Rückstand des Mittellaufes isoliert und gewünschtenfalls
durch Säurebehandlung zum Vitamin A-alkohol gespalten. Beispiel e Unter kräftigem
Rühren wird zu einer siedenden Äthylmagnesiumbromidlösung (hergestellt aus 7,5 Gewichtsteilen
Magnesium, 38 Gewichtsteilen Äthylbromid und 75 Raumteilen Äther) irryVerlaufe von
30 Minuten eine Lösung von 5o,4Gewichtsteilen Tetrahydropyranyläther von 1-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4)
in ioo Raumteilen Anisol gefügt. Zur vollständigen Umsetzung rührt man darauf 15
Minuten bei 35° und 30 Minuten bei 40°, worauf die Gasentwicklung beendet
ist. Darauf werden im Verlaufe von 15 Minuten 57,5 Gewichtsteile 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(i)
bei 25° zugefügt. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann auf ioo Gewichtsteile
Eis, hydrolysiert mit Ammoniumacetatlösung und extrahiert mit Äther. Nach dem Waschen,
Trocknen und Eindampfen der Ätheranisollösung erhält man etwa ioo Gewichtsteile
rohes, gelb gefärbtes Kondensationsprodukt, das im Hochvakuum fraktioniert wird.
Nicht umgesetztes Ausgangsmaterial wird als Vorlauf abgetrennt. Der Tetrahydropyranyläther
von 1-Oxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-nonadien-(2,
7)-in-(4) siedet bei Zoo bis 21o° und 0,o5 bis 0,07 mm Hg; nD = 1,524.
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3o Gewichtsteile des destillierten Tetrahydropyranyläthers von 1-Oxy-3,
7-dimetliyl-6-oxy-9-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-nonadien-(2, 7)-in-(4)
werden in 75 Raumteilen Petroläther (Kp
= 8o bis 1o5°) hydriert
mittels 6 Gewichtsteilen 5o/oigem Palladiumkohlekatalysator, an welchen vor Gebrauch
3 Gewichtsteile Chinolin adsorbiert wurden. Nach Aufnahme von 1,o5 Mol Wasserstoff
wird die Hydrierung unterbrochen und das Reaktionsgemisch vom Katalysator abfiltriert.
Beim Eindampfen des Lösungsmittels erhält man in quantitativer Ausbeute den Tetrahydropyranylätlier
von i-Oxy-3, 7-dimetliyl-6-oxy-9-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-nonatrien-(2,
.4, 7) als hellgelbes, sehr zähes 01; nv = 1,517. Die Verbindung enthält
ein aktives Wasserstoffatom und zeigt im Ultraviolettabsorptionsspektrum keine Maximalabsorption
über 24o m11.
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io. Gewichtsteile Tetrahydropyranyläther von i-Oxy-3, 7-dimetliyl-6-oxy--9-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-tionatrien-(2, 4, 7) werden in 2o Raumteilen
Toluol gelöst und unter Rühren und Einleiten von reinem Stickstoff zu einem Gemisch
aus 3,2 Raumteilen Phosphoroxychlorid, 30 Raumteilen Pyridin und 2o Raumteilen
Toluol gegeben, wobei die Temperatur während 45 Minuten auf 9o 1.>1s 95° gehalten
wird. Darauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in Sodalösung und Eis gegossen
und in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser
gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, ein gelbes
01, gibt im Ultraviolettspektrum maximaleAbsorption bei 323 bis
330 m,ec und mit Antimontrichlorid in Chloroform eine Blaufärbung mit Hauptmaximum
bei 62o ni/< und N ebenmaximum bei 38o mu. Zur Anreicherung wird der Tetrahydropyranylätlier
im Durchlaufchromatogramm mit Petroläther an einer Aluminitimoxydsäule gereinigt,
wobei ein Vorlauf mit Anhydro-Vitamin A und ein Nachlauf mit stärker absorbierenden
Verunreinigungen abgetrennt werden. Der reine Tetrahydropyranylätlier des Vitamin
A 20
ist ein zähes, gelbes Öl vom n= i,6o5o; Ultraviolettabsorption: Maximum
bei 327 In!' a = 50500 (E 327 in!' = 1,77).