Verfahren zur Darstellung eines Pentaens. Die synthetische Darstellung von Vitamin A, Vitamin-A-Äthern und Vitamin-A-Estern ist bekannt: Experientia , Bd. 2 (1946), S. 31; Festschrift Emil Baren , Basel (1946), S. 31; Helvetica Chimica Acta , Bd. 30 (1947), S. 1911, und Bd. 32 (1949), S. 489. Acetale des Vitamins A sind bisher noch nicht beschrieben worden.
Es wurde nun gefunden, dass Vitamin-A- Acetale dadurch erhalten werden können, class man ein Acetal von 1-Oxy-3-methyl-penten- (2)-in-(4) durch eine Grignard-Reaktion mit 4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-2-me- thyl-buten-(2)-al-(1) kondensiert und das ge bildete Acetal von 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy 9-[2',6',6'-trimethyl-,cyclohexen-(1')-yl]-nona- dien-(2,7)-in-(4)
in beliebiger Reihenfolge einerseits durch Einwirkung von 1 Mol Wasserstoff an der Dreifachbindung partiell hydriert und anderseits der Allylumlagerung und Wasserabspaltung unterwirft.
Die Syn these der neuen Vitamin-A-Verbindungen, welche auf dem gleichen Aufbauprinzip be- ruh.t wie die bekannte Synthese der Vitamin A-Äther, verläuft nach folgendem Formel schema:
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Die Acetale II können aus 1-Oxy-3-methyl- pent.en-(2)-in-(4) in an sich üblicher Weise durch Acetalisierung hergestellt werden.
Die Synthese dieser Acetale gelingt auch durch Acetalisierung von Ketobutanol VII zum Ketobutanolacetal VIII, Acetylenanlagerung zum Acetylencarbinol IX und anschliessende Wasserabspaltung nach folgendem Formel schema:
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Zur Kondensation eignen sich A.ldehydacetale der Formel X:
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worin R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Ihre Darstellung erfolgt beispielsweise durch Stehenlassen einer Mischung von 1 Mol eines Aldehyds mit 2 Mol 1-Oxy-3-methyl-penten- (2)-in-(4) während 24 Stunden bei Raum temperatur über gepulvertem Calciumchlorid. So entsteht aus Acetaldehyd und 1-Oxy-3- methyl-penten-(2)-in-(4) das Acetal der Formel X mit R = CH, vom Siedepunkt 133<B>0</B>/12 mm<B>1-1</B>g.
In gleicher Weise können zur Kondensa tion auch Ketoacetale der Formel XI verwen- czet werden, worin R' und R" Kohlenwasser stoffreste bedeuten:
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Das Ketoacetal XI, worin R' und R" Me- thylgruppen sind, entsteht beispielsweise bei der Einwirkung einer geringen Menge wasser freier Salzsäure auf eine Acetonlösung von 1-Oxy--3-methyl-penten-(2)-in-(4) in Gegen- wart von Orthoameisensäureester. Siedepunkt 120-126 /12 mm Hg.
Mit besonderem Vorteil können für die Kondensation gemischte Acetale des 1-Oxy- 3-methyl-penten-(2)-in-(4), wie beispielsweise der Tetrahjrdropyranyläther des 1-0xy-3-me- tliyl-penten-(2)-in-(4) KII verwendet werden.
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Tetrahydropyranyl-(2)-äther von 1-0xy-3-ine- thyl-penten-(2)-in-(4).
Diese Verbindung entsteht, ans 1-Oxy <B>0I</B> -me- thyl-penten-(2)-in-(4) und Dihydropyran mit wenig Salzsäure als Katalysator in beinahe quantitativer Ausbeute; sie siedet bei 60 bis 61 /0,1 mm Hg.
Die erste Stufe des vorliegenden Ver fahrens ist eine Grignard-Reaktion, bei wel cher,die aktiven Wasserstoffatome der Acety lenbindungen der Acetale II zuerst mit einem Äquivalent von Alkylmagnesiumhalogenid (z. B. Äthylmagnesiumbromid) umgesetzt werden. Die entstehenden Magnesiumverbin- dungen werden nun in an sich bekannter Weise mit 4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-2-methyl-buten-(2)-al-(1) der Formel I kondensiert.
Die Umsatzung gelingt in den üblichen Lösungsmitteln, wie Äthyläther und Anisol. Die Reaktionsprodukte werden, am besten unter Vermeidung von saurem Milieu, hy drolysiert, zweckmässig mit einer Ammo- niumsalzlösung. Die gebildeten Acetale von 1-0xy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-[2',6',6'-trimetliyl- cyclohexen-(1')-yl]-nona.dien-(2,7)-in-(4) der allgemeinen Formel III können durch Chro- matographie,
durch Trennung zwischen ver schiedenen Lösungsmitteln oder durch Va kuumdestillation gereinigt werden. Es sind sehr viskose, gelbliche Öle, die bisher nicht kristallisiert werden konnten und im Ultra violettspektrum Absorptionsmaxima bei etwa 230 my. zeigen.
Die Kondensationsprodukte III können nun, zweckmässig nach Reinigung, zuerst der partiellen Hydrierung an der Dreifachbin- dung unterworfen werden. Zweckmässig er folgt die Wasserstoffaddition durch ka,ta.ly- tische Hi-drierung in Gegenwart von wenig aktiven Palladiumkatalysatoren, wie beispiels weise Palladiumkohle, an die vor Gebrauch Chinolin adsorbiert wird.
Die Wasserstoff cufuhr wird nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff unterbrochen. Die hy drierten Produkte, nämlich die Acetale von 1-Oxy-3,7-dimethyl- 6-oxy-9- [2',6',6'-trimethyl- cyclohexen-(1')-yl]-nonatrien-(2,4,7) der all gemeinen Formel IV, müssen nicht isoliert und gereinigt werden. Es sind viskose, gelb liche Öle, die im Ultraviolettabsorptionsspek- trum keine Maximalabsorption über 240 m,u zeigen.
Die Produkte IV der Teilhydrierung wer- .den nun einer Allylumlagerung und einer Wasserabspaltung unterworfen. Dabei wan dert zuerst die 6ständige Hydroxylgruppe, ge gebenenfalls unter gleichzeitiger Substituie rung, in die 8-Stellung und die benachbarte Doppelbindung in die 6-Stellung. Anschlie ssend wird unter Bildung einer neuen Dop pelbindung Wasser bzw. Säure abgespalten.
Umlagerung und Dehydratisierung gelingen in einer einzigen Reaktionsstufe durch Ko chen mit einer geringen i#Tenge Jod in einem inerten Lösungsmittel, wie Petrolätlier vom Siedepunkt 80-110 . An Stelle von Jod kön nen auch Verbindungen angewandt werden, die leicht Jod abspalten, wie Phosphordijodid und Chlorjod.
Die Allylumlagerung und De- hydratisierung gelingt auch durch Erhitzen in inertem Lösungsmittel auf etwa 120 in Ge genwart einer Spur einer starken organischen Carbonsäure,
wie Malonsäure oder Phthal- sä.ure. Besonders vorteilhaft erfolgt die Allyl- umlagerung und Dehy dratisierung durch Ko- ehen in Toluollösung mit äquivalenten Men gen Phosphoroxychlorid in Gegenwart von überschüssigem Pyridin.
Man kann die Allylumlagerung und De hydratisierung auch vorgängig der partiellen Hydrierung der Dreifachbindung ausführen. Die Synthese verläuft dann nach den For meln I, 1I, III, VI und V des Formelschemas auf Seite 2. Die Massnahmen für die Durch führung der einzelnen Stufen sind dabei die gleichen wie vorstehend beschrieben, Die so erhaltenen Vitamin-A-Acetale ver halten sich bei der Reinigung, z.
B. durch Chromatographie an Aluminiumoxydsäulen oder Trennung zwischen Lösungsmitteln, -- den Vitamin-A-Äthern und Vitamin- t analog A-Estern. Die Vitamin-A-Acetale besitzen die gleiche biologische Wirksamkeit wie Vitamin-A-Ester und Vitamin-A-Alkohol. Maximum der Ultraviolettabsorption 325 bis 238 mcc. Maximum der Carr-Pri.ee-Reaktion
(Antimontrichlorid in Chloroform) 620 mu und Nebenmaximum bei 580 my. In alka lischem Milieu sind die Vitamin-A-Acetale beständig. In saurem Milieu werden die Acetale zu Vitamin A hydrolysiert. Man kann z. B. zu einer alkoholischen Lösung der Acetale unter Rühren 3-n-wässerige Schwefelsäure zufügen, bis Kongopapier ge bläut wird, und das gebildete Vitamin A nach Zufügen von Wasser mittels Äther iso lieren.
Die durch Wasserabspaltung gebilde ten Vitamin-A-Acetale können auch unter Umgehung ihrer Isolierung durch Aufarbei ten in saurem Milieu unmittelbar zum Vit amin A hydrolysiert werden.
Gegenüber den Vitamin-A-Äthern haben die Acetale den Vorteil, dass sie leicht gespal ten werden können und dass sie dementspre chend biologisch voll wirksam sind. Gegen über der Synthese der Vitamin-A-Ester zeigt die Synthese der Vitamin-A-Acetale folgende Vorzüge: Bei der Grignard-Reaktion wird pro Mol 1-Oxy-3-methyl-penten-(2)-in-(4) nur 1 Äquivalent Alkylmagnesiumhalogenid (Äthylmagnesiumbromid) verbraucht.
Die partielle Veresterung der Kondensationspro- dukte fällt. weg. Überdies sind die gebildeten Acetale in alkalischem Milieu beständig.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Darstellung eines Pentaens, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man den Tetrahydropyranyl-(2)-äther des 1-Oxy- 3-methyl-penten-(2)-in-(4) mit einem Alkyl- magnesiumhalogenid umsetzt, die erhaltene Organometallverbindung mit 4-[2',6',6'-Tri- methyl-cyelohexen- (1') -y1] -2-methyl-buten- (2)-al-(1)
kondensiert und das Kondensa tionsprodukt zum Tetrahydropyranyläther von 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-[2',6',6'-tri- methyl-cyclohexen-(1')-y1] -nonadien-(2,7 )-in- (4) hydrolysiert, worauf man einerseits ein eine Allylumlagerung bewirkendes Mittel zur Einwirkung bringt und den von der 6- in die 8-Stellung gewanderten Substituenten zusam men mit einem benachbarten Wasserstoff atom abspaltet und anderseits die Dreifaeh- bindung partiell hydriert.
Zweckmässig hy driert man zuerst den Tetrahydropyranyl- ä.ther von 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-[2',6',6'- t.rimethyl-cy clohexen - (1') -y1] -nonadien- (2,7) - in-(4)
durch Einwirken von 1 Mol Wasser stoff in Gegenwart von einem mit Chinalin behandelten Palladiumkohlekatalysator an der Dreifaehbindung partiell und erhitzt hierauf den erhaltenen Tetrahydropyranyläther von 1-Oxy-3,7- dimethyl 6-oxy-9- [2',6',6'-trimethyl- cyclohexen-(1')-yl]-nonatrien-(2,4,7) zwecks :
lllylumlagerung und Dehydratisierung in Pyridinlösung mit Phosphoroxychlorid. <I>Beispiel:</I> Unter kräftigem Rühren wird zu einer siedenden Äthylmagnesiumbromidlösung (her gestellt aus 7,5 Gewichtsteilen Magnesium, 38 Gewichtsteilen Äthylbromid und 75 Raum teilen Äther) im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 50,4 Gewichtsteilen Tetra- hydropyranyl-(2)-äther von 1-Oxy-3-methyl- penten-(2)-in-(4) in 100 Raiunteilen Anisol zugefügt.
Zur vollständigen Umsetzung rührt man darauf 15 Minuten bei 35 C und 30 Mi nuten bei 40 C, worauf die Gasentwicklung beendet ist. Darauf werden im Verlaufe von 7.5 Minuten 57,5 Gewichtsteile 4-[2',6',6'-Tri- methyl-cyclohexen- (1') -yl]-2-methyl-buten- (2) -a1- (1) bei 25 C zugefügt. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur, giesst dann auf 100 Gewichtsteile Eis, hydrolysiert mit Ammoniumacetatlösung und extrahiert mit Äther.
Nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen der Äther-Anisollösung erhält man etwa 100 Gewichtsteile rohes, gelb ge färbtes Kondensationsprodukt. Hierauf wird im Hochvakuum fraktioniert. Nicht umge setztes Ausgangsmaterial wird als Vorlauf ab getrennt. Der Tetrahydropyranyläther von 1.- Oxy-3,7-diinethyl-6-oxy-9-[2',6',6'-trimethyl- cyclohexen-(1')-yl]-nonadien-(2,7)-in-(4) sie det bei 200-210 C und 0,05 bis 0,07 mm ffg; nD = 1,524.
30 Gewichtsteile des destillierten Tetra- hydropyranyläthers von 1-0x3--3,7-dimethyl-6- oxyz-9:- [2',6',6'-trimethylt-cyclohexen-(1')-yl]- nonadien-(2,7)-in-(4) werden in 75 Raum teilen Petroläther vom. Siedepunkt 80-105 C mittels 6 Gewichtsteilen 5 I/oigem Palladium- kohlekatalysator, an welchen vor Gebrauch 3 Gewichtsteile Chinolin adsorbiert wurden, hy driert.
Nach Aufnahme von 1,05 Mol Wasser stoff wird die Hydrierung unterbrochen und das Reaktionsgemisch vom Katalysator abfil- triert. Beim Eindampfen des Lösungsmittels erhält man in quantitativer Ausbeute den Te- trahydropyranyläther von 1-Oxy-3,7-dime- thyl-6-oxy-9- [2',6',6'-trimethyl=.eyelohexen- (1')-yl]-nonatrien-(2,4,7). Es ist ein hell- gelbes,
sehr zähes Öl von n= D 1,517. Die Verbindung enthält ein aktives Wasserstoff atom und zeigt im Ultraviolettabsorptionsspek- trum keine Maximalabsorption über 240 m,u.
1.0 Gewichtsteile des Tetrahydropyranyl- äthers von 1: Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-[2',6',6'- trimethyl - cyclohexen - (1') - y1] - nonatrien - (2,4,7) werden in 20 Raumteilen Toluol gelöst und unter Rühren und Einleiten von reinem Stickstoff zu einem Gemisch von 3,2 Raum teilen Phosphoroxychlorid,
30 Raumteilen Pyridin -und 20 Raumteilen Toluol zugege ben, wobei die Temperatur während 45 Minu ten auf 90-95 C gehalten wird. Darauf wird ,das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf Soda lösung und Eis gegossen und in Äther auf genommen. Die Ätherlösung wird mit Na_ triumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und einge engt.
Der Rückstand, ein gelbes Öl, gibt im Ultraviolettspektrum maximale Absorption bei 325-330 m,a und mit Antimontrichlorid in Chloroform eine Blaufärbung mit Haupt maximum bei 620 m@u und Nebenmaximum bei 580 mu. Zur Anreicherung wird der Te- trahydropyranyläther im Durchlaufchromato- gramm mit Petroläther an einer Aluminium oxydsäule gereinigt,
wobei ein Vorlauf mit Anhydrovitamin A und ein Nachlauf mit stärker absorbierenden Verunreinigungen ab getrennt werden. Der reine Tetrahydro- pyranyläther des Vitamins A ist ein zähes, gelbes Öl vom nD = 1,6050. Ultraviolett absorption :Maximum bei 327 mit, a = 50500. (E 327 mu/300 mcc = 1,77.)