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Verfahren zur Darstellung zweifach ungesättigter aliphatisch-cyclischer
2-Methylbutanalverbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von
ungesättigten Aldehyden von der Formel C12 His 0 und dessen Homologen. Die Verfahrenserzeugnisse
sind zweifach ungesättigte Abk6mmlinge des 2-Methyl-4-cyclohexylbutanal-(z@), dessen
Ring r bis 3 Methylsubstituenten trägt.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung können solche Verbindungen dadurch
gewonnen werden, daß man durch eine Alkalimetall- oder Grignard'-Reaktion o-methylierte
Cyclohexanonverbindungen der allgemeinen Formel
in dir R mindestens einmal ein Methyl, im übrigen Methyl oder Wasserstoff bedeutet,
mit Äthern von i-Oxy-2-methylbutinverbindungen der allgemeinen Formel HC= C-X-OR',
und R' einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, umsetzt,
das gebildete
Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel
in beliebiger Reihenfolge einerseits an der Dreifachbindung partiell hydriert und
andererseits dehydratsiert und die erhaltene Verbindung mit Säure behandelt.
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Die erste Stufe des neuen Verfahrens besteht darin, daß man o-methylierte
Cyclohexanonverbindungen mit Äthern von i-Oxy-2-methylbuten-(i)-in-(3) bzw. i-Äthern
von i, 2-Dioxy-2-methylbutin-(3) kondensiert. Die Kondensation kann sowohl durch
eine Alkalimetallkondensation als auch durch eine Grignard-Reaktion ausgeführt werden.
Besonders bewährt hat sich die Kondensation über die Lithiumverbindungen. Dabei
kann die Lithiumverbindung der Acetylenkomponente beispielsweise durch Umsatz mit
Lithiumphenyl in siedendem Äther dargestellt werden. Bei Anwesenheit einer Hydroxylgruppe
wird diese zuerst durch Lithium geschützt. Die Kondensation mit dem o-methylierten
Cyclohexanon erfolgt vorteilhaft in Ätherlösung. Die Hydrolyse der gebildeten: Salze
des Kondensationsproduktes kann mittels einer gesättigten Ammoniumchloridlösung
durchgeführt werden. Man erhält ein Kondensationsprodukt der Formel
und R' einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, insbesondere also einen 1-Äther von
i-Oxy-2-methyl-4-[i'-oxymono-(oder di- oder tri-)-methylcyclohexyl]-buten-(i)-in-(3)
oder i, 2-Dioxy-2-methyl-4-[i'-oxymono-(oder di- oder tri-)-methylcyclohexyl] -butin-(3)
.
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Man kann diese Kondensationsprodukte durch Destillation, Chromatographle
oder Lösungsmitteltrennung reinigen. Die Äther von i-Oxy-2-methyl-4-[i'-oxymono-(oder
di- oder tri-)-rnethylcyclohexyl]-buten-(i)-in-(3) zeigen im Ultraviolettabsorptionss-pektrum
ein Maximum bei etwa 230 mit und geben bei der Zerewitinoff-Bestimmung Werte, die
einem aktiven H-Atom entsprechen. Die i-Äther von i, 2-Dioxy-2-methyl-4-[i'-oxymono-(oder
di- oder tri-)-methylcyclohexyl]-butin-(3) zeigen keine maximale Absorption über
2io mIs. Die Zerewitinoff-Bestimmung gibt Werte für zwei aktive H-Atome.
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Die Überführung dieser Kondensationsprodukte in die zweifach ungesättigte
Butanalverbindung erfolgt dadurch, daß man jene zunächst in beliebiger Reihenfolge
einerseits an der Dreifachbindung partiell hydriert und andererseits einer Dehydratisierung
unterwirft und. dann: die erhaltene Verbindung mit Säure behandelt.
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Die partielle Hydrierung der Dreifachbindung erfolgt, zweckmäßig nach
Reinigung, unter Anwendung der gebräuchlichen Mittel z. B. durch katalytische Hydrierung
in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, deren Aktivität durch Zugabe von Blei und
Chinolin abgestumpft ist. Die Wasserstoffzufuhr wird nach Aufnahme von i Mol Wasserstoff
unterbrochen.
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Die Dehydratis.ierun.g erfolgt beispielsweise durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid
in Toluol und Pyridin oder durch Leiten in der Dampfphase über erhitztes Aluminiumphosphat
bei über 300° oder durch Erhitzen mit organischen Säuren in inerten Lösungsmitteln,
wie Toluol oder Petroläther (Kp. = 8o bis ilo°). Ein vorteilhaftes Verfahren ist
das Kochen mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol. Dadurch werden, je nachdem die zu
dehydratisierende Verbindung eine oder zwei -Hydroxylgruppen enthält, i oder 2 Mol
Wasser abgespalten. Gegebenenfalls tritt dabei gleichzeitig Allylumlagerung ein,
so z. B. wenn i-Methoxy-2-oxy-2-methyl-4-(i'-oxy-2.'-methylcyclohexyl)-buten, (3)
mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol erhitzt wird.
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Das Produkt der Partialhydrierung und DehydratisIerung entspricht
der allgemeinen Formel
Falls die Dehydratisierung in stark saurem Milieu vorgenommen wird, ändert sich
die Reaktion des neuen Verfahrens in der Weise, daß die Oxygruppe in i'-Stellung
durch Allylumlagerung aus dem Ring in die Seitenkette wandert. Dabei dürfte unter
-doppelter Allylumlagerung dieser Hydroxylgruppe ein Halbacetal der allgemeinen
Formel
entstehen. Die letzte Stufe des neuen Verfahrens besteht in der Behandlung mit Säure.
Hierzu werden die Zwischenprodukte der Partialhydrierung und Dehydratisierung beispielsweise
in der 2ofachen iVlenge -Alkohol gelöst, mit der gleichen Menge 2o°/oiger Schwefelsäure
versetzt und 12 Stunden
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dabei
wird aus. der verätherten Hydroxylgruppe die Aldehydgruppe gebildet, und, zwar je
nach der Struktur der behandelten Verbindung durch Spaltung des Enoläthers bzw.
des Halbacetals.
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Die Enolätherspaltung wird vorzugsweise in' einer gesonderten Reaktionsstufe
ausgeführt. Bei der oben: skizzierten. Modifikation des neuen Verfahrens, bei der
durch doppelte Allylumlagerung ein Halbacetal gebildet wird, kann die Säurebehandlung
zusammen mit der Dehydratisierung vorgenommen. werden. Hierzu eignet sich die Anwendung
stark saurerDehydratisierungsmittel, wie beispielsweise Kochen mit p-Toluolsulfonsäure
in Toluol.
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Durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhält man. eine zweifach
ungesättigte 2-Methylbutanalverbindung der Formel C12 His O bzw., j e nach der Wahl
des cyclischen Ausgangsmaterials, dessen nächste oder übernächste Homologen.
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Die Abtrennung und Reinigung erfolgt beispielsweise durch Trennen
zwischen Lösungsmitteln, Destillation oder Chromatographie. Die Konstitution der
erhaltenen Verbindung ist nicht bekannt; es dürften folgende Konstitutionsformeln
in. Frage kommen
Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Zwischenprodukte für den Aufbau physiologisch
wirksamer Verbindungen; insbesondere ist der Aldehyd der Formel
das bevorzugte Ausgangsmaterial für die Synthese des Vitamins A.
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Der genannte Aldehyd ist gemäß der vorliegenden Erfindung vorteilhaft
dadurch erhältlich, daß man Triniethylcyclohexanon-(i) mittels einer Lithiumreaktio.n
kondensiert mit i-Methoxy-2-o@xy-2-methylbutin-(3), das, gebildete i-Methoxy-2-oxy-2-methyl-4-[i'-oxy-2',
6', 6'-trimethylcyclohexyljbutin-(3) an der Dreifachbindung partiell hydriert und
das erhaltene i-Methoxy=2-oxy-2-methyl-4-[1'-oxy-2; 6', 6'-:trimethylcyclohexylj-buten-(3)
dehydratisiert und mit Säure behandelt. Beispiel i 26,79 i-Methoxy-2-oxy-a-methylbutin-(3)
werden in 6o ccm absolutem Äther gelöst und im Verlauf von. 30 Minuten unter
Rühren zugetropft zu 5oo ccm einer Lithiumphenyllösung, die 9,1 mg Lithium je Kubikzentimeter
enthält. Darauf erhitzt man 3o Minuten zum Sieden, wobei ein weißer Niederschlag
ausfällt. Zu der erhaltenen Suspension des Lithiumsalzes von i-Methoxy-2-oxy-2-methylbutin
(3) wird langsam eine Lösung von 23,7 g 2-Methylcyclohexanon-(i) in 6o ccm absolutem
Äther zugetropft. Dabei geht der Niederschlag in Lösung. Nach i2stündigem Stehen
bei Zimmertemperatur erhitzt man noch 3o Minuten zum Sieden, kühlt ab, und zersetzt
die metallorganische Verbindung mit einer eiskalten gesättigten Ammonchloridlösung.
Darauf wird die Ätherlösung mit Wasser neutralgewaschen und über Na-, triumsulfat
getrocknet. Nach Destillation des Äthers im Vakuum verbleibt ein. gelbliches Öl,
das man in 500 ccm Petroläther aufnimmt. Diese Petrolätherlösung wird zweimal
mit je ioo ccm 7oo/oigem Methanol ausgeschüttelt. Die methanolischen Auszüge werden
noch zweimal mit je 50 ccm Petroläther gewaschen, dann mit 5oo ccm Wasser
verdünnt und fünfmal mit je 75 ccm Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherauszüge
werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand (12 g) wird im Hochvakuum destilliert und ergibt einen: Vorlauf vom
Kpo,ooi iio@ bis i2o° (zähes gelbliches 01, akt. H = 1,2 Mo1) und eine Hauptfraktion
vom Kpo,ooi. i4o bis 16o° (fast festes gelbes Öl, akt. H = i,8 Mol).
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3 g dieser Hauptfraktion, die vorwiegend aus i - Methoxy- 2 -oxy-
2 -methyl-4-(i'-oxy-2'-methylcyclohexyl)-butin-(3) besteht, werden in 5o ccm Alkohol
gelöst und mit i g 4o/oiger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme von 29o ccmWasserstoff
(961/o der berechneten Menge) wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert
und der Alkohol. im Vakuum abgedampft. Man erhält 2,8 g i-Methoxy-2-axy-2-methyl-4-(1'-oxy-2'-methylcyclohexyl)-buten-(3)
in Form eines zähen, hellgelben Öls, das im Ultraviolett nur Endabsorption zeigt.
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2,5 g dieses Öls werden ohne Reinigung in 3oo ccm absolutem Toluol
gelöst und unter Einleiten von Stickstoff am Steigrohr zum Sieden erhitzt. Nun werden
Zoo mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Nach io Minuten Sieden kühlt man die nunmehr
rotgelbe Lösung schnell ab, wäscht zweimal mit Bicarbonatlösung und Wasser, trocknet
die Toluollösung und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man nimmt das zurückbleibende
rötliche Öl (2,1 g) in 30 ccm Petroläther auf und chromatographiert an Aluminiumoxyd
(Aktivität 11
nach Brockmann). Mit Petroläther wird ein Nebenprodukt
eluiert (400M9 hellgelbes Öl mit dm." von 25o mct), während die gesuchte Verbindung
im oberen Drittel der Säule eine rotgelbe Zone bildet. Diese Hauptzone wird mit
Petroläther, dem 511/o Aceton zugesetzt werden, eluiert.
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an erhält aus dem Eluat i,5 g zweifach unge-2
sättigte 2-klethvlbutanalverbitidung
in Form eines elb@n Öls. Ultraviolett max: 2, = 296 in/t. ?, -1-Dinitrophenylhydrazon:
Rote Nadeln vom F. = 2o5'.
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Die Bildung der zweifach ungesättigten 2-Methylbutaiialverbindung,
deren Doppelbindungen wahrscheinlich in Konjugation zur Carbonylgruppe stehen, verläuft
dabei vermutlich nach folgender Formelreihe:
Beispiel 2,i g i-M-ethoxy-:2-oxy-:2-methylbutin-(3) werden in io ccm absolutem Äther
gelöst und langsam unter Rühren zugetropft zu ; i ccm einer Lithiumplienyllösung,
die ;,i4m" Lithium je Kubikzentimeter enthält. Darauf erhitzt man 30 Minuten zum
Sied°n, wobei ein weißer Niederschlag ausfällt. Zu der so erhaltenen Suspension
des Lithiumsalzes von i-Metlioxy-2-oxy-2-methylbutin-(3) wird langsam eine Lösung
von 1,7 g 2,:2, 6-Trimethylcyc@ohexanon-(i) in ioccm absolutem Äther zugetropft.
Dabei geht der Niederschlag in Lösung. Nach i2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur
erhitzt man. noch 30 1linuten zum Sieden, kühlt ab und zersetzt die metallorganische
Verbindung mit einer eiskalten, gesättigten Ammonchloridlösung.
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Darauf wird die Ätherlösung mit Wasser neutralgewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Destillation des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben
3,87g, eines gelben Öls, die man in 25 ccm Petroläther aufnimmt. Diese Petrolätherlösung
wird dreimal mit je O ccm 70%igem Methanol ausgeschüttelt. Die methanolischen Auszüge
werden noch zweimal mit je 5 ccm Petroläther gewaschen, dann mit d.o ccm Wasser
verdünnt und viermal mit je 5 ccin Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten
Ätherauszüge werden mehrmals mit Wasser gewaschen; dann mit Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (1,9 g) wird im Hochvakuum destilliert
und ergibt einen kleinen Vorlauf vom Kpo,ooi bis 1200 und eine Hauptfraktion (1,42
g) vom Kpo,oo01 i2o bis r38° (gelbes, zähes Öl, akt. H = i,7 M,1).
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1,38 g dieser Hauptfraktion, die vorwiegend aus i - Methoxye 2 -oxy-2-methyl-4-(i'-o.xy-2',
6', 6'-triinethylcvcloh@exyl)-butin-(3) besteht, werden in 20 ccm Alkohol gelöst
und mit o,5 g 4%iger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme von i2occm\Vasserstoff
(98% der berechneten Menge) wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert
und der Alkohol im Vakuum abgedampft. Man erhält 1,24 g i-Methoxy-2-oxy-2-methyl-4-
(i'-oxy-2', C@, 6'-trimethylcyclohexyl)-buten-(3@) in Form eines zähen, hellgelben
Öls.
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1,24- dieses Öls -,werden ohne Reinigung in 3o ccm absolutem Toluol
gelöst und unter Einleiten von Stickstoff am Steigrohr zum Sieden erhitzt. Nun werden
io5 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Nach io Minuten Sieden kühlt man, die nunmehr
rotgelbe Lösung schnell ab, wäscht zweimal mit Bicarbonatlösung und Wasser, trocknet
die Toluollösung über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel imVakuum ab.
NIan nimmt das zurückbleibende rötliche Öl (i,o4 g) in io ccm Petroläther auf und
chromatographiert an Aluminiumoxyd (Aktivität II nach Brockmann).
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.Mit Petroläther wird. ein Nebenprodukt (Ultraviolett max 238 und
267 mit) ausgewaschen. Die Säule selbst zeigt mehrere Zonen, nämlich zuerst zwei
gelbe Zonen eines stärker haftenden Nebenproduktes (Ultraviolett max 270
mit), dann die braungelbe Hauptzone und schließlich nochmals eine gelbe Zone eines
schwächer haftenden Nebenproduktes (Ultraviolett max 267 und 36o mit). Die Zonen
werden aus der Säule herausgeschnitten und mit Petroläther, dem 5% Aceton zugesetzt
wird, eluiert. Aus dem Eluat der braungelben Hauptzone erhält man dabei
330 mg zweifach ungesättigte 2-Methylbutenalverbindung in Form eine gelben
Öls (Ultraviolett Max 294 m/t und Ultraviolett min 245 in/(.).
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Zur weiteren Charakterisierung dieser Verbindung kann man das erhaltene
Öl in alkoholisch°r Lösung mit der gleichen Gewichtsmenge 2, 4-Dinitrophenylhydrazin
umsetzen durch Erwärmen auf dem Wasserbad in Gegenwart von Salzsäure. Dabei entstehen
feine rote Kristalle, die nach mehrmaligem LTmkristallisieren aus absolutem Alkohol
unter Zersetzung bei 167 bis 178'--) schmelzen (Ultraviolett max4o2 my).
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Beispiel 3 Zu einer Lösung von 36,7g i-Meth.oxv-2-oxy-2-niethylbutin-(3)
in 15o ccm absolutem Ätlier wird langsam unter Rühren eine Phenyllithiurnlösung,
die .I,95 g Lithium enthält, zugetropft. Die entstehende weiße Suspension des Lithiumsalzes
voll i--'#Iethoxy-2-oxy-2-methylbutiii-(3) wird anschließend 30 Minuten im
Sieden gehalten. Nach
dein Erkalten tropft man langsam unter Rühren
eine Lösung von 40 g 2,:2, 6-Trimethylcyclohexanon-(i) in 150 ccm absolutem
Äther zu, wobei sich der «Niederschlag allmählich löst. Nach 12stündigem Stehen
bei Zimmertemperatur erhitzt man. noch 30 Minuten zum Sieden. und zersetzt
dann die gebildete metallorganische Verbindung unter Eiskühlung mit einer eiskalten
gesättigten Ammonchloridlösung. Danach wird die Ätherlösung mit Wasser neutralgewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Destillation des Lösungsmittels im Vakuum
verbleiben 83,2 g eines gelben Öls, die man in 200 ccm Petroläther aufnimmt. Diese
Petrolätherlösung wird dreimal mit je go ccm wäßrigem Methanol (22o ccm Methanol
und 48 ccm Wasser) ausgeschüttelt. Die methanolischen Auszüge werden vereinigt und
dreimal mit je 30 ccm mit Methanol gesättigtem Petrolätlier gewaschen. Die
Methanollösung wird darauf mit 500 ccm Wasser verdünnt und viermal mit je
i5o ccm Äther ausgezogen. Die vereinigten Ätherlösungen werden mehrmals mit Wasser
ausgeschüttelt, dann über Natriumsulfat un.d Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand (69,1 g) wird im Hochvakuum destilliert und ergibt
39,29 1-Methoxy-2-methyl-4- (i'-oxy-6', 6'-trimethylcyclohexyl)-butinr(3)
vom Kpö,ol 129°. Das farblose zähe Öl zeigt im Ultraviolettspektrum nur Endabsorption
(Akt. H = 1,88 Mol).
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39,29 i-Methoxy-2-methyl-4-(i'-oxy-2', (5', 6'-trimethylcyclo#hexyl)-butin-(3)
werden in 200 ccm Methanol gelöst und mit 3 g 4o/oiger Palladiumkohle hydriert.
Nach Aufnahme von 971/o der berechneten Menge Wasserstoff (Hydrierungsdauer ungefähr
45 Minuten) wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und der
Methylalkohol im Vakuum abgedampft. Man erhält 38,1 g i-Methoxy-2-oxy-2-m-ethyl-4-(1'-oxy-2',
6', 6'-trimethylcyclohexyl)-buten-(3).
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37,89 i-Methoxy-2-oxy-2-methyl-4-(i'-oxy-2', 6', 6'-trimethylcyclohexyl)-buten-(3)
werden in 8oo ccm Xylol gelöst und im Ölbad auf 14o° erhitzt. Dann werden 2,3 g
p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt. Das entstehende Wasser destilliert azeotrop ab.
Die Lösung verfärbt sich gelblich. Nach 6 Minuten werden nochmals 750 mg
p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt. Die Lösung färbt sich nach 3 Minuten: rötlich.
Nun kühlt. man das Reaktionsgemisch schnell ab, wäscht mit Bicarbonatlösung und
Wasser neutral und verdampft das Lösungsmittel bei 42° Badtemperatur im Ölpumpenvakuum.
Man erhält als Rückstand' 37,1 g eines orangefarbenen Öls mit Ultraviolett max 294
m,p (f = 3800).
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Zur Reinigung wird: dieses Öl in tiefsiedendem Petroläther gelöst
und auf eine Aluminiumoxydsäule (Aktivität Il nach Brockmann) von 50 cm Länge
und 3 cm Durchmesser aufgezogen. Mit Petroläther wird zuerst ein rotes
01 eluiert, das, im Bereich von 22o bis 24o m absorbiert und, eine blaue
Carr-Price-Reaktion gibt. Sobald die ersten Aldehydanteile durchlaufen, die sich
durch eine gelbe Carr-Price-Reaktion anzeigen, wird mit einem Zusatz von io °/o
Benzol eluiert. Wenn man den Aldehydanteil nun in zehn gleichen Fraktionen auffängt,
ergeben die vereinigten Fraktionen 7 und 8 einen Rückstand von 1,6 g Aldehyd mit
einer Extinktion bei 294 mu von 17 400 und alle übrigen vereinigten Fraktionen einen
Rückstand von 6,9 g mit einer Extinktion von 14:200.
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Die weitere Charakterisierung des Aldehyds erfolgt nach den Angaben
von Beispiel e.