DE855399C

DE855399C - Verfahren zur Herstellung von ª‰-Carotin

Info

Publication number: DE855399C
Application number: DED2915A
Authority: DE
Original assignee: Hoffmann La Roche AG
Current assignee: Roche Pharma AG
Priority date: 1950-05-26
Filing date: 1950-05-26
Publication date: 1952-11-13

Description

Verfahren zur Herstellung von ß-Carotin

Die vorliegende Erfindung betrifft die Totalsynthese

des ß-Carotins.

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,

daßmaneinungesättigteS2,6-Dimethyl-8-[2',6',6'- tri-

methyl-cyclohexen-(i')-yl]-oktanal-(i), welches in

der Oktankette 3 konjugierte Mehrfachbindungen

mit höchstens einer Dreifachbindung in 3-Stellung

enthält, mit Acetylendimagnesiumbromid kondensiert

und die erhaltene Dioxvverbindung mit 40 Kohlen-

stoffatomen in beliebiger Reihenfolge einerseits de-

hydratisiert und andererseits an den Dreifach-

bindungen mit i Mol Wasserstoff hvdriert.

Die Svntliese erfolgt nach dem Formelschema.

Die #ls Ausgangsmaterialien verwendeten un-

gesättigten 2, 6-Diriieth#-1-8---,', 6', 6'-trimethylc#,-clo-

hexen-(i')-#-1'-oktanal-(i)-Verbindungen (I) werden

dargestellt ans i-NlethOX-,--2, 6-dimethVI-2, 5-dioxy-

8-r2', 6', 6'-trimethvlc#,clohexen-(i')--,III-okten-(6)-

in-(3) (S), das durch eine Lithiumkondensation von

4-Lz',6',6'-trimethylcvclohexen-(1')-yl]-2-meth#-Ibuten-

(2)-al-(i) mit i-MethOXY-2-OXV-2-methylbutin-(3) ge-

bildet wird. Die Cberführung des 1-MethOXY-2, 6-di-

methyl-2, 5-dioxy-8-[2', 6', 6'-trimethvlcyclohexen-

(i')-yl]-okten-(6)-in-(3) in die C"-Aldehydverbindun-

gen 1 erfolgt durch Allylumlagerung, Dehydrati-

sierung und Säurebehandlung, wobei vor oder nach

der Allylumlagerung und der Dehydratisierung i Mol

Wasserstoff an die Dreifachbindung angelagert werden

kann.

2,6-Dimethvl-8-[2', 6', 6'-trimethylc#,#clohexen-

(i')- yl]-oktatrien-(2, 4, 6)-al-(i) (la) wird wie folgt aus

i-Methox"#-2, 6-dimethvi-2, 5-diox#,1-8-[2', 6', 6'-trime-

thvlcvclohexen-(i')-yl]-oktep-(6)-in-(3) (S) dargestellt:

Durch 48stündiges Stehen der Verbindung in Alkohol-

z#

lösung mit i0"l,iger wäßriger Schwefelsäure erfolgt

Allylumlagerung zum i-TNtethOXV-2, 6-dimethyl-2, 7 di-

OXY-8-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-okten-(5)-in-(3). Anlagerung von i Mol Wasserstoff an die Dreifachbindung durch katalytische Hydrierung in Methanollösung mit einem wenig aktiven Palladiumkatalysator ergibt i-Methoxy-2, 6-dimethyl-2,7-dioxy-8-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-oktadien-(3,5). Durch Wasserabspaltung, beispielsweise durch Kochen mit p-Toluolsulfonsäure in Toluollösung oder mit Phosphoroxychlorid in Toluol-Pyridinlösung, bildet sich das i-MethOXY-2, 6-dimethyl-8-[2', 6', 6'-trirnethylcyclohexen-(i')-yl]-oktatetraen-(i, 3, 5, 7) (A). Die Säurespaltung dieses Enoläthers führt unter Umlagerung ZUM 2, 6-Dimethyl-8-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-oktatrien-(2, 4, 6)-al-(i) (la).

2, 6-Dimethyl-8-[z', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-oktadien-(5,7)-in-(3)-al-(i)(I b)entstehtausi-MethOXY-2, 6-dimethyl-2, 5-dioxy-8-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-okten-(6)-in-(3) (S) durch Allylumlagerung und Wasserabspaltung mittels Phosphoroxychlorid und Pyridin in Toluollösung und Säurebehandlung des gebildeten i-MethOXY-2, 6-dimethyl-8-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-oktatrien-(i,5,7)-in-(3)(B). Phenylsemicarbazon Schmelzpunkt 239', Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 275 mil (E = 14000) und 359 ruß (e # 40000).
Die erste Stufe des vorliegenden Verfahrens ist eine Kondensation, bei der Acetylendimagnesiumbromid oder Lithiumacetylid mit 2 Äquivalenten des ungesättigten 2, 6-Dimethyl-8-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-oktanal-(i) (1) umgesetzt wird. Die Kondensation gelingt in den üblichen Lösungsmitteln, beispielsweise Äthyläther. Das gebildete Magnesium-oder Lithiumsalz wird in üblicher Weise hydrolysiert, z. B. mit einer Ammoniumchloridlösung oder mit verdünnter Schwefelsäure. Das erhaltene Kondensaltionsprodukt II kann durch Lösungsmittelextraktion oder durch Chromatographie gereinigt werden. Es zeigt im Chromatogramm ungefähr die Haftfestigkeit von Xanthophyll. Es kann aus 92 0/,igeM Methanol mittels Petroläther nicht extrahiert werden. Die reine Verbindung besitzt ein Molekulargewicht voll 570 bis 575. Sie enthält, wie die Durchhydrierung und die Zerewitinoffbestimmung zeigt, 9 Mehrfachbindungen und 2 Hydroxylgruppen.
Das Kondensationsprodukt 11 (C"-Acetylendiol) wird zwecks Abspaltung der Hydroxylgruppen und Einführung von zwei neuen Doppelbindungen dehydratisiert. Die Wasserabspaltung erfolgt zweckmäßig mit p-Toluolsulfonsäure in siedendem Toluol. Im Falle der Synthese aus 2,6-Dimethyl-8-12', 6', 6'-trimethylcvclohexen-(i')-yli-oktatrien-(2, 4, 6)-al-(i) erfolgt äie Dehydratisierung unter Allylumlagerung. Der gebildete Kohlenwasserstoff kann aus 92 0/,igem Alkohol mit Petroläther extrahiert werden. Nicht umgesetztes C"-Diol III, das dabei in der methvlalkoholischen Lösung zurückbleibt, wird isoliert und nochmals einer Dehydratisierung unterworfen.
Der durch Dehydratisierung gewonnene C"-Kohlenwasserstoff Irl wird nun, zweckmäßig nach Reinigung, der partiellen Hydrierung an der Dreifachbindung unterworfen. Hierzu sind die bei Polyenen gebräuchlichen Mittel anwendbar. Zweckmäßig erfolgt die Wasserstoffanlagerung durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren. Besonders bewährt hat sich hierzu ein Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator, in dem die Aktivität des Palladiums durch Zugabe von Blei und Chinolin abgestumpft wird. Die Wasserstoffzufuhr wird nach Aufnahme von i Mol Wasserstoff je Dreifachbindung unterbrochen. Die so erhaltenen Syntlieseprodukte werden, wenn nötig, durch Behandeln mit Jod zum All-trans-ß-Carotin isomerisiert.
Man kann die partielle Hydrierung der Dreifachbindung auch vor der Dehydratisierung durchführen. Die Synthese verläuft dann in der Reihenfolge: Kondensation, Partialhydrierung der Dreifachbindung, Dehydratisierung. (I -+- II --* IV -+- #-Carotin.) Die Maßnahmen für die Durchführung der einzelnen Stufen sind dabei grundsätzlich die gleichen wie vorstehend beschrieben. Das Hydrierungsprodukt IV (C"-Diol ohne Dreifachbindung) muß nicht isoliert und gereinigt werden. Es ist ein sehr viskoses, gelbliches 01, das in seinen physikalischen Eigenschaften (Ultraviolettspektrum, Haftfestigkeit im Chromatogramm, Löslichkeit) weitgehend mit dem C"-Acetylendiol 11 übereinstimmt. Die Dehydratisierung gelingt z. B. durch Erhitzen mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder Phosphoroxychlorid in Pyridin.
Nach den vorstehend erläuterten Ausführungsformen der Erfindung erhält man synthetisches ß-Carotin, das die gleiche biologische Wirksamkeit besitzt wie das aus natürlichen Materialien gewonnene fl-Carotin. Die Verfahrensprodukte sind gekennzeichnet durch ihre gelbe Farbe, durch die Absorptionsmaxima bei 426, 452 und 483 nip in Äther und Benzinlösung und durch die Blaufärbung in Chloroformlösung mit Antimontrichlorid (Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 580 my). Die Verfahrensprodukte können nach den gleichen Methoden gereinigt werdcn wie aus natürlichen Materialien gewonnene Carotinkonzentrate (Trennen durch Lösungsmittelextraktion, Chromatographie und Kristallisation). Es empfiehlt sich die Zugabe von Antioxydationsmitteln, die auch während des gesamten Ablaufs der Synthese anwesend sein können; als Antioxvdationsmittel eignen sich besonders Tocopherole. Beispiel i 8 g 2,6-Dimethyl-8-[2',6',6'-trimethylc"#clohexen-(i')-yl]-oktatrien-(2,4,6)-al-(i) [la] (Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 328 mu, Phenylsemicarbazon Schmelzpunkt 218 bis 21g') werden in 20 CCM Äther gelöst und mit 15 ccm Acetylendimagnesiumbromid versetzt. Die Mischung wird in einer braunen Flasche 12 Stunden geschüttelt. Darauf wird mit Ammoniumchloridlösung versetzt, die Ätherlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen und an inaktiviertem Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Petroläther-Aceton (20: 1) können dunkelgefärbte Nebenprodukte eluiert werden. Das C"-Acetylendiol Ilb wird mit Äther unter Zusatz von 5 0/, Eisessig eluiert und das Eluat mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird zur Dehydratisierung in 35 ccm Toluol gelöst und mit einer Lösung von 50 mg Toluolsulfonsäure in io ccm Toluol 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Die dunkelrote Lösung wird danach mit Petroläther verdünnt, neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen und an Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe 1-II) chromatographiert. Es wird mit Petroläther-Benzol (io: i) entwickelt und ein gelber Vorlauf als Eluat abgetrennt. Dann werden schmutzig gefärbte Anteile am oberen Ende der Säule herausgestoßen und die breite orangerote Zone mit absolutem Äther eluiert. Das Eluat hinterläßt nach Abdampfen im Vakuum ein dunkelrotes 01, das man in Schwefelkohlenstoff löst. Darauf wird mit Alkohol versetzt und im Vakuum bis zur beginnenden Trübung eingeengt. Nach 12stündigem Stehen bei - io' ist das fl-Carotinin [IlIa] auskristallisiert. Die roten Nadeln schmelzen nach Umkristallisieren aus Benzolmethanol bei 147' (im evakuierten Röhrchen). Ultraviolettabsorptionsmaximum: A = 436 my (e = 105000).
113 mg fl-Carotinin [llIa] werden zur Reinigung in io ccm Benzol (thiophenfrei) gelöst und Mit 200 Mg Pt-Sio, (130/,igem Platin auf Kieselgel) geschüttelt. Der Katalysator wird abgesaugt und dreimal mit je io ccm Benzol gewaschen. Die vereinigten Lösungen werden unter vermindertem Druck eingeengt und zur Hydrierung auf io ccm mit Benzol aufgefüllt. Unter Zusatz von o,o5 g Chinolin wird in Gegenwart von 300 mg, mit Blei inaktiviertern Pd-CaC0,-Katalysator bis zur Aufnahme von 5,0 ccm E, hydriert (berechnet für i Mol H, # 5,1 ccm). Der Katalysator wird abfiltriert und mit Petroläther ausgewaschen. Die roten Lösungen werden mit 5 0/,iger Schwefelsäure und Wasser gewaschen und auf 5 ccm eingeengt. Zur Isomerisierung von cis-Formen des fl-Carotins wird das Konzentrat in ioo ccm Petroläther vom Siedepunkt 4o bis 6o' gelöst, mit 2 mg Jod in 5 ccm Benzol versetzt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Darauf wird unter vermindertem Druck auf 5 ccm eingeengt, Mit 20 CCM Petroläther versetzt und an einer A120,-Säule (4 x 35 cm, Aktivitätsstufe IV) chromatographiert. Es wird mit Petroläther vom Siedepunkt 4o bis 6o' eluiert. Die erste Fraktion enthält ß-Carotinin [IlIa]. Aus der zweiten Fraktion können Kristalle vom Schmelzpunkt 170' isoliert werden. Die dritte Fraktion ergibt dunkelviolettrote Kristalle vom Schmelzpunkt 172', die nach Umkristallisation aus Schwefelkohlenstoff-Alkohol im evakuierten Röhrchen bei 178 bis 179' schmelzen. Sie bestehen aus ß-Carotin. Der 1,ffischschmelzpunkt mit natürlichem ß-Carotin (Schmelzpunkt 179') zeigt keine Schmelzpunktsdepression; die Chloroformlösung gibt mit Antimontrichlorid die für ß-Carotin typische Blaufärbung, und das Ultraviolettspektrum zeigt den für fl-Carotin charakteristischen Verlauf.
Die vierte, fünfte und sechste Fraktion geben ebenfalls kristallisierte Verbindungen. Eines dieser Kristallisate vom Schmelzpunkt 115' ist wahrscheinlich identisch mit Neo-fl-Carotin U.
Beispiel 2 23 g 2, 6-Dimethyl-8-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-oktatrien-(2,4,6)-al-(i) werden in5o ccm absolutem Äther gelöst und mit 30 ccm Acetylendimagnesiumbromid 12 Stunden, zweckmäßig in einer dunklen Flasche, geschüttelt. Darauf wird mit Ammonchloridlösung zersetzt, die Ätherlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Petroläther und 980/1,igem Methanol verteilt, wobei das gesuchte C"-Acetylendiol Ha in die alkoholisch wäßrige Phase übergeht. Es ist ein hoch viskoses gelbes 01 mit Maximum bei 280 MU (9 = 59000).
16 g Acetylendiol Ila werden in 150 ccm Toluol gelöst und in der Siedehitze mit 300 mg p-Toluolsulfonsäure in heißem Toluol versetzt. Die Wasserabspaltung erfolgt sofort unter heftigem Aufsieden und unter Rotfärbung der Lösung. Man läßt 15 Minuten sieden, kühlt ab, wäscht mit Bicarbonat und Wasser, trocknet die Lösung und dampft unter Anwendung von Vakuum vorsichtig bei maximal 5o' Badtemperatur ein. Der Rückstand wird in Petroläther gelöst und an einer Säule mit Altiminiumoxyd (Aktivitätsstufe 1-II) chromatographiert. Das Chromatogramm wird mit steigenden Mengen Benzol entwickelt, wobei ein gelber Vorlauf als Eluat und mißfarbene Polymerisationsprodukte im oberen Teil der Säule abgetrennt werden. Zuletzt wird die orange gefärbte Hauptzone mit Petroläther-Alkohol eluiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 2 g eines roten Öles, die in Schwefelkohlenstoff aufgenommen und mit Alkohol versetzt werden. Beim Verdampfen eines Teils des Schwefelkohlenstoffs im Vakuum scheiden sich hellrote Kristalle (goo mg) ab. Man erhält nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzolmethanol metallisch glänzende rote Blättchen, die im evakuierten Röhrchen bei 155 bis 156' schmelzen. Ultraviolettabsorptionsmaximuni: 433, 458 mil (in Hexan), 442, 470 MM (in Benzol), 46o, 490 mY (in Schwefelkohlenstoff). Farbreaktion mit Antimontrichlorid in Chloroform: Zunächst grün, erst sehr langsam blau.
220 mg dieses Kristallisates Illa (9, g'-Dehydro-Carotin bzw. Carotinin) werden in 15 ccm Benzol gelöst und zur Reinigung mit 2oo mg Pt-Si0, und 300 mg Pt-Kohle 12 Stunden stehengelassen. Man saugt ab, wäscht mit 15 ccm Benzol und hydriert die vereinigten Filtrate mittels 6oo mg Roche-Katalysator (Pt-CaC0,) unter Zusatz von 15 mg Chinolin. Innerhalb von 2o Minuten wird i Mol Wasserstoff aufgenommen. Das Spektrum zeigt jetzt ein Hauptmaximum bei 450 my und ein Nebenmaximum bei 340 ruft. Der Katalysator wird abgesaugt, die Hydrierlösung mit Hexan verdünnt und mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Zur Isomerisierung wird mit Hexan auf 6oo ccm aufgefüllt und in Portionen von je 100 Ccm mit je 700 Y Jod in i ccm Hexan i Stunde stehengelassen. Darauf wird sofort an Säulen mit Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe I-11) chromatographiert. Die orangen Zonen von trans-fl-Carotin, die sich nach dem Entwickeln mit Petroläther-Benzol (io: i) ausbilden, werden vereinigt und mit Petroläther-Alkohol eluiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei tiefer Temperatur im Vakuum hinterbleibt ein bereits kristalliner Rückstand, den man aus Benzolmethanol umkristallisiert. Die erhaltenen violettroten Blättchen schmelzen im evakuierten Röhrchen bei 179 bis i8o' und zeigen mit natürlichem »all«-trans-ß-Carotin (Chemical Reviews, Band 34 [19441 S. 267 Schmelzpunkt 178') keinerlei Schmelzpunktsdepression. Ultraviolettabsorptionsmaximum 452, 48o my (in Hexan). Die als Nebenprodukt anfallenden cis-Isomeren geben bei erneuter Isomerisierung mit Jod eine weitere Menge reines trans-ß-Carotin. Die Ausbeute kann außerdem durch nochmalige Chromatographie der Mutterlaugen vergrößert werden. Gesamtausbeute von reinem 2)all#(-trans-ß-Carotin aus IIIa: 330/,.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von ß-Carotin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ungesättigtes 2, 6-Dünethyl-8-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-oktanal-(i),welchesinderOktankette3konjugierte Mehrfachbindungen mit höchstens einer Dreifachbindung in 3-Stellung enthält, mit Acetylendimagnesiumbromid oder Lithiumacetylid kondensiert und die erhaltene Dioxyverbindung mit 4o Kohlenstoffatomen in beliebiger Reihenfolge einerseits dehydratisiert und andererseits an den Dreifachbindungen mit i Mol Wasserstoff hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man 2, 6-Dimethyl-8-r2, L , 6', 6'-trimethylcvclohexen-(i')-yli-oktatrien-(2, 4, 6)-al-(i) in Atherlösung mit Acetylendimagnesiumbromid kondensiert, das gebildete Bis-i, 18-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(I')-Yll-3, 7, 12, i6-tetramethyl-8, ii-dioxyoktadekahexaen-(i, 3, 5, 13, 15, 17)-in- (9) in Toluollösung mit p-Toluolsulfonsäure erwärmt und an die Dreifachbindung des erhaltenen Bis-i, 18-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yll-3,7,i2,i6-tetrameth#-1-oktadekaoktaen-(i,3,5,7, Ii, 13, 15, i7)-in-(9) mittels eines mit Blei inaktivierten Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators i Mol Wasserstoff anlagert. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Reaktionsprodukt mit Jod behandelt und das fl-Carotin in an sich bekannter Weise abtrennt.