AT202714B

AT202714B - Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden

Info

Publication number: AT202714B
Application number: AT769556A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1955-12-29
Filing date: 1956-12-22
Publication date: 1959-04-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 3, 8-Dimethyl-decatrien- (3, 5, 7)-diin- (l, 9)-im folgenden C-Kohlen- wasserstoff genannt-mittels einer metallorganischen Reaktion beidseitig mit 4-[2',6',6-Trimethylcyclohexadien- (1',3')-yl]-methyl-buten-(2)-al-(1)-imfolgendenss-Dehydro-C14-Aldehydge- nannt-oder mit einem gegebenenfalls in 4'-Stellung eine an der Reaktion unbeteiligte Sauerstoffunktion
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partiell hydriert und die erhaltene di-cis-Verbindung zur all-trans-Verbindung isomerisiert.

Die benötigten Ausgangsprodukte können beispielsweise in der nachstehend beschriebenen Weise hergestellt werden. Temperaturen sind im vorliegenden Text in Celsiusgraden angegeben. e12 - Kohlen'tasserstoff 3, 8-Dimethyl-decatrien- (3, 5, 7)-din-(1, 9)
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in Essigester) in 150 cms abs. Äther wird bei 00 mit 0, 1 Mol ätherischer Phenyllithiumlösung versetzt und unter Stickstoff während 3 Stunden gerührt. Die dunkelrote Lösung enthält dann das Triphenyl-E 3- methyl-penten- (2)-in- (4)-yliden]-phosphin. Nun gibt man eine ätherische Lösung von 0, 1 Mol 3-Methylpenten-(2)-in-(4)-al-(1) zu und erwärmt das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 400.

Das Reaktionsgemisch wird anschliessend filtriert, das Filtrat mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Äthanol oder Methanol gelöst und auf -400 gekUhlt, wobei der
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2310, 3495, 3240).

Iso-C, 4- Aldehyd
4- [2',6',6'-Trimethyl-cyclohexyliden]-2-methyl-buten-(2)-al-(1)
2,6, 6- Trimethylcyclohexanon wird mit Äthoxyacetylen kondensiert, das erhaltene Carbinol in bekannter Weise an der Dreifachbindung partiell hydriert und mit Säure hydrolysiert. Der gebildete (2,6, 6Trimethyl-cyclohexyliden)-acetaldehyd wird acetalisiert, das Acetal mit Propenyläther in Gegenwart von Zinkchlorid kondensiert und anschliessend mit Essigsäure erwärmt. Der so gewonnene Aldehyd weist im Ultraviolettspektrum ein Absorptionsmaximum bei 288 mg (in Petroläther) auf. Smp. des Phenylsemicarbazons 158-159 .

4'-Acetoxy-iso-C..-aldehyd
4- [2',6',6'-Trimethyl-4'-acetoxy-cyclchexyliden]-2-methyl-buten-(2)-al-(1) ss-Isophoron (hergestellt z.B. nach Karash, Journ. of the American Chemical Society, 63, 2308.

[1941]) liefert mit Peressigsäure Hydroxy-isophoron, welches durch Oxydation mit Chromsäure in Keto- isophoron [2, 6, 6-Trimethyl-cyclohexen-(2)-dion-(1,4)] übergeführt wird. Bei der Reduktion mit Zink

in Eisessig bildet sich daraus 2, 6, 6-Trimethyl-cyclohexandion- (l, 4), in welchem mit Äthylenglycol und p- Toluolsulfonsäure die Ketogruppe in Stellung 4 ketalisiert wird.

Die Umsetzung des Monoketals mit dem Lithiumsalz von 3-Methyl-3-hydroxy-4-methoxy-butin-(1) (hergestellt durch Eintragen von 3-Methyl-3-hydroxy-4-methoxy-butin-(1) in eine mit Lithium und flüssigem Ammoniak hergestellte Lithiumamid-Suspension) führt zum 4-[2',6',6'-Timethyl-4'-äthylendioxy-1'-hydroxy-cyclohexyl]-2-methyl-1-methoxy-2-hydroxy-butin-(3).

Durch Partialhydrierung an der Dreifachbindung, Kochen mit Ameisensäure und Behandeln mit Eisessig und Natriumacetat erhält man
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Aus 4-[2',6'6'-Trimethyl-4'-oxo-cyclohexyliden]-2-methyl-buten-(2)-al-(1) erhält man durch Behandlung mit Orthoameisensäureester und Phosphorsäure, Reduktion des gebildete ; ! Acetals mit Lithiumaluminiumhydrid, Verseifung mit Essigsäure und Natriumacetat das 4-[2',6'6'-Trimethyl-4'-hydroxy- cyclohexyliden]-2-methyl-buten- (2)-al- (l) (gelbliches, zähflüssiges Öl, U.V.-Max.285, 5 m ), das mit Acetanhydrid und Pyridin acetyliert wird. Dickflüssiges, gelbliches Öl, U.

V. -Max. 286 mlL (in Petroläther).
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mit Orthoameisensäureester und Phosphorsäure, Reduktion des gebildeten Acetals mit Lithiumaluminiumhydrid, Verseifung mit Essigsäure und Natriumacetat, Behandlung mit Isopropenylacetat und p-Toluolsulfonsäure bei 100-140 C, Verseifung des gebildeten Enolacetats mit Natriumbicarbonat in wässerigem Methanol und Acetylierung mit Acetanhydrid und Pyridin.Gelbliches Öl.U.V.-Max.224m (in Petroläther). Das Produkt gibt ein bei 190-192 schmelzendes Phenylsemicarbazon. U. V. - Max. 238 und 276 mll (in Petroläther).

ss-Dehydro-C14-aldehyd
4- [2',6'6'-Trimethyl-cyclohexadien-(1',3')-yl]-2-methyl-buten-(2)-al-(1) ss -e14- Aldehyd wird mit Bromsuccinimid in Methylenchlorid bromiert und anschliessend mit Chinolin erwärmt, das entstandene 4-[ [2',6'6'-Trimethyl-cyclohexen-(2')-yliden]-2-methyl-buten-(2)-al-(1) mit Isopropenylacetat in das Enolacetat umgewandelt und letzteres alkalisch verseift. Der Aldehyd (Kp. 800/0, 05 mm Hg, n22-1, 530) zeigt im Ultraviolettspektrum Absorptionsmaxima bei 224 und 268 mu.

Sein Phenylsemicarbazon schmilzt bei 184-1850.
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StufeAls metallorganischeverbindungen eignen sich insbesondere die Alkalimetall-Verbindungen und die Magnesium-organischen Verbindungen des C,,-Kohlenwasserstoffs. Man erhält sie m bekannter Weise durch Umsetzen des C12-Kohlenwasserstoffs mit den entsprechenden Metallen odeEdeEen Derivaten, wie z. B.

Natrium- und Lithiumamid, Alkyl- oder Aryllithiumverbindungen und Allyl- oder Arylmagnesiumhalogeniden, beispielsweise Phenyllithium, Phenylmagnesiumbromid, Äthylmagnesiumhromid usw. Die Umsetzung erfolgt am besten in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Benzol oder auch in flüssigem Ammoniak. Vorteilhaft arbeitet man im gleichen Reaktionsmedium und im gleichen Gefäss, in dem die metallorganische Verbindung hergestellt worden ist. Die Kondensation verläuft schon bei Raumtemperatur und kann durch Erwärmen beschleunigt und vervollständigt werden. Um Nebenreaktionen auszuschliessen, arbeitet man vorteilhafterweise in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff. Nach vollendeter Umsetzung wird das entstandene metallorganische Reaktionsprodukt in bekannter Weise hydrolysiert, z.

B. durch Hydrolyse mit Wasser, Ammonacetatlösung usw. Das entstehende C 40-Diol-braucht nicht gereinigt zu werden, bevor es weiterverarbeitet wird. Man kann es durch Zerewitinoffbestimmung und U. V.-Absorptionsspektrum charakterisieren. Dieses Diol stellt ein Gemisch stereoisomerer Formen dar.

In der zweiten Stufe des Verfahrens wird das C40-Diol, gegebenenfalls nach Veresterung, einer dop-
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bzw.lingen auch gleichzeitig, wenn man wässerige oder wasserfreie Halogenwasserstoffsäure einwirken lässt.

Zweckmässig wird das C.-Diol vor der Wasserabspaltung verestert, z. B. acetyliert. Eine geeignete Ausführungsform besteht darin, dass man eine Lösung des C-Diols bzw. eines seiner Ester in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Methylenchlorid, Dioxan usw., mit wasserfreier halogenwasserstoffsäure behandelt. Es genügt eine kleine Menge Säure, wenn die Reaktion durch Erwärmen beschleunigt wird.

Man arbeitet mit Vorteil in Äthyläther und wendet einen Überschuss alkoholischer Chlorwasserstoffsäure an.

Eine andere geeignete Ausführungsform besteht darin, dass man das C-Diol oder einen seiner Ester in einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit grossem Dipolmoment bei einer Temperatur unter 00 mit wässeriger Halogenwasserstoffsäure behandelt und anschliessend aus der gebildeten Halogenverbindung durch Einwirkung von Wasser oder einer basischen Verbindung Halogenwasserstoff abspaltet. Als Lösungsmittel eignen sich hiezu Methylenchlorid und Chloroform, als wässerige Halogenwasserstoffsäure konzentrierte wässerige Bromwasserstoffsäure. Man kann die Wasserabspaltung auch mit Phosphoroxychlorid in Pyridin durchführen.

Man erhält Carotinoide, die in den Stellungen 11,12 und 11', 12'noch Dreifachbindungen an Stelle der Doppelbindungen enthalten und ein charakteristisches Absorptionsspektrum aufweisen.

In der dritten Stufe des Verfahrens werden die Dreifachbindungen partiell hydriert. Diese Hydrierung kann in Lösung oder in Suspension, z. B. in Petroläther, Toluol usw., vorzugsweise mit Hilfe eines desaktivierten Palladiumkatalysators und bei Gegenwart von Chinolin, erfolgen. Die bei der Partialhydrierung erhaltenen Carotinoide besitzen an den neu entstandenen Doppelbindungen cis-Konfiguration und zeigen ein für solche Verbindunger typisches Absorptionsspektrum.
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waren, denen sie orange bis rote Farbtöne verleihen, verwendet werden, einige davon besitzen auch Vitamin-A-Wirksamkeit.

Beispiel 1 : B-earotin. 3, 6 g (0, 023 Mol) 3, 8-Dlmethyl-decatrien- (3, 5, 7)-diin- (l, 9) werden in 50 cl absolutem Äther gelöst, mit 0,05 Mol ätherischer Phenyllithiumlösung versetzt und während' 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf lässt man eine Lösung von 11 g (0, 05 Mol) 4-[ 2', 6', 6'Trimethyl-cyclohexen- (1')-yll-2-methyl-buten- (2)-al- (1) in 100 cm 3 Äther zutropfen und kocht 2'Stunden. Dann wird das Reaktionsgemisch mit wässeriger Ammonacetatlösung hydrolysiert, die ätherische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand, 1, 18 Di-[ 2', 6', 6'-trimethyl- cyclo-
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ist ein harziges Produkt (welches 1, 9 aktive Wasserstoffatome und im Ultraviolettspektrum Absorptionsmaxima bei 326 mu und 341 mg aufweist), das ohne weitere Reinigung filr die nächste Stufe verwendet wird. Zu diesem Zweck löst man das Harz in 200 cms Methylenchlorid, setzt 10 ems Eisessig zu und kühlt unter Rühren in einer Kohlendioxydatmosphäre auf-400, Dann gibt man auf einmal 9 cru wässerige Bromwasserstoffsäure (60% zig) zu, rührt 1 1/2 Minuten bei-35 und lässt anschliessend 200 cms Eiswasser zulaufen. Nachdem noch 2 Stunden bei 00 gerührt worden ist, trennt man die Methylenchloridschicht ab, wäscht sie mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie mit Na, SO und engt im Vakuum ein.

Der Rückstand, 11, 12-11', 12' -Bis-dehydro-B -carotin, stellt ein zähes Harz oder ein schaumiges, festes Produkt dar (kein aktives Wasserstoffatom ; im Ultraviolettspektrum Absorptionsmaxima bei 334 und 408 mit). Es kann durch Chromatographie gereinigt werden. Man kann das Rohprodukt auch ohne Reinigung für die folgende Stufe verwenden.

11,4 g 11, 12-11', 12' -Bis-dehydro- B-carotin werden in 100 cmSPetroläther (Siedebereich 80-1000) gelöst und nach Zugabe von 0,5 cms Chinolin und 5 g eines mit Blei vergifteten Palladium-Katalysators unter Normalbedingungen hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, filtriert man den Katalysator ab, schüttelt das Filtrat mit verdünnter Schwefelsäure aus, um das Chinolin zu entfernen und erhält in üblicher Weise durch Einengen das 11, 12-11', 12'-di-cis-Carotin.

Durch Umkristallisieren aus Benzol-Alkohol wird das Produkt gereinigt ; es schmilzt dann bei 1540 ; Absorptionsmaxima im Ultraviolettspektrum bei 276,334, 338,401 und 405 mg. Die Isoinerisierung erfolgt durch 10-stündiges Erwärmen bei 90-1000 in hochsiedendem Petroläther in einer Kohlendioxydatmosphäre. Das erhaltene ss-Carotin schmilzt bei 1800 ; Absorptionsmaxima bei 452 und 480 mu.
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die Mischung 30 Minuten unter Rückfluss gekocht hat, gibt man eine Lösung von 3,5 g 4-[ 2', 6', 6' -Tri- methyl-cyclohexadien- (1', 3')-yll-2-methyl-buten- (2)- al- (1) in 100 cm3 absolutem Äther zu und kocht anschliessend während einer Stunde.

Nach der Hydrolyse des Reaktionsgemisc4es mit Ammoniumchloridlösung, Abtrennen der ätherischen Schicht, Trocknen und Einengen, erhält man 1, 18-Di- [2', 6', 6'-Tri- methyl-cyclohexadien- (1', 3')-yl]-3, 7,12, 16-tetramethyl-4, 15-dihydroxy-octadecapentaen- (2, 7, 9, n, - diin-(5, 13) als zähes Harz ; Ultraviolettspektrum mit Absorptionsmaxima bei 266,330 und 346 mf.

Das Rohprodukt wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode dehydratisiert, wobei man 3, 4- 3', 4'-

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12-11'. 12' - Tetradehydro-8 -carotin erhält ; Absorptionsmaximal-stündiger Kochen gibt man zu der hellgelben Suspension eine Lösung von 2,5 g 4-[2',6',6'-Trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexyliden]-2-methyl-buten-(2)-al-(1) in 50 cms absolutem Äther, wobei ein dicker, weisser Niederschlag entsteht. Nachdem das Reaktionsgemisch während einer Stunde unter Rückfluss gekocht worden ist, hydrolysiert man mit Ammoniumacetatlösung. Man trennt die Ätherschicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.

Das gebildete 1,18-Di- [2',6',6-Trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexyliden]-3,7,12,16-tetramethyl-4, 15- dihydroxy-octadecapentaen-(2, 7, 9,11,16)-diin-(5,13) bleibt als festes, schaumiges Produkt zurück ; Ausbeute : 3-4 g. Dieses Produkt kann ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden. Zu diesem Zweck löst man es in 80 cms Benzol, gibt 2 cm3 Pyridin zu und lässt in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren eine Mischung von 0, 7 cms Phosphoroxychlorid, 0,7 cm Pyridin und 20 cm3 Benzol zulaufen. Anschliessend erwärmt man während 1 Stunde auf 70-80 . Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, die abgetrennte Benzolschicht wird neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand, 3,3'-Diacetoxy-11, 12-ll', 12'-bis-dehydro-ss-carotin, das ein zähes Harz bildet, waEd durchChromatogra- phieren an Aluminiumoxyd mit Petroläther-Benzol gereinigt und dann durch Erwärmen mit 10% figer methanolischer Kalilauge in ätherischer Lösung unter Stickstoff verseilt. Das erhaltene 3. 3'-. Dihydroxy- 11,12-11',12'-bis-dehydro-ss-carotin besitzt Absorptionsmaxima bei 334 und 408 m . Die Partialhydrierung erfolgt in gleicher Weise wie im Beispiel 1, ebenso die Isomensiesung. Das so gewonnene synthetische Zeaxanthin weist im Ultraviolettspektrum die gleichen Absorpäonsmaxima bei 452 und 480 m wie 8-earotin auf.

PATENTANSPRÜCHE :
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dukt nach Hydrolyse gegebenenfalls nach Veresterung einer doppelten Wasse* :- zu Saureabspaltung und Allylumlagerung unterwirft, in dem gebildeten Carotinoid die Dreifachbindungen partiell hydriert und die erhaltene di-cis-Verbindung zur all-trans-Verbindung isomerisiert.
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