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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ketoalkylxanthinen, bei dem die entsprechenden Hydroxyalkylverbindungen dehydriert werden.
Es istbekannt, dass man Ketoalkylxanthine durch Umsetzung von Xanthinen mit Vinylketonen bzw. Brom- ketonen erhaltenkann. Auch durch Umsetzung von N-Halogenalky1xanthinen mit Natriumacetessigsäureestern, anschliessende Verseifung und Decarboxylierung wurden Oxoalkylxanthine erhalten.
Aus zwei Druckschriften ist es bekannt, 1, 3-Dialkyl-7-hydroxyalky1xanthine durch katalytische Reduktion von Ketoalky1xanthinen mittels LIthium-Aluminium-Hydrid oder Raney-Nickel herzustellen. Es handelt sich hiebei jedoch um eine Hydrierung und nicht um die Herstellung von Ketoalky1xanthinen.
Eine Reihe von Schutzrechten beschreibt die Umsetzung von Dialkylxanthinen mit Halogenketonverbin- dungenunter Bildung von Ketoalky1xanthinen. Da manche Halogenketone unbeständig sind und zuweilen zu Geruchsbelästigungen führen können, war es jedoch erwünscht, ein umweltfreundlicheres Verfahren zur Herstellung von Ketoalky1xanthinen zu schaffen.
Eine weitere Druckschrift beinhaltet die Umsetzung von Alkali-oder Schwermetallsalzen von 1, 3-Dial- ky1xanthinen mit Propargylbromid oder Allylbromid. Dieses Verfahren ist sehr umständlich, weil die eingebauten Allyl- oder Propargylgruppen erst noch in einer gesonderten Umsetzung in die Oxoalkylderivate übergeführt werden müssen. Ausserdem stellt Propargylbromid ein Hautgift dar, dessen Handhabung leicht Schwie- rigkeiten mit sich bringt.
Es ist auch bekannt, Theophyllin mit Propylenoxyd unter erhöhtem Druck umzusetzen. Hiefür sind zusätzliche apparative Mittel erforderlich, deren Anwendung umständlich ist.
Eine Veröffentlichung beschreibt die Herstellung von Hydroxyalkyl-dialky1xanthinen nach drei möglichen Verfahren, u. zw. durch
1. Umsetzung von Alkalisalze von Dialky1xanthinen mit einem Hydroxyalkylhalogenid zum C4 bis C-Hy- droxyalkyl-dialky1xanthin
2. Umsetzung von Alkalisalzen von Hydroxyalkylxanthinen mit Alkylierungsmitteln unter Bildung von Hy- droxyalkyl-dialkylxanthinen und
3. Umsetzung von Halogenalkyl-dialky1xanthinen mit Alkalisalze niederer Fettsäuren zu den entspre- chenden Carbonsäureestern und deren hydrolytische Spaltung.
Es wurde mm gefunden, dass sich KetoaIky1xanthine der allgemeinen Formel
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in der R, R und R3 mindestens in einem Fall Ketoalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und in den restlichen
Fällen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch das (die) den (die) Ketosauerstoff (e) tragende (n) Kohlenstoffatom (e) durch mindestens 1 C-Atom vomXanthingerüstgetrennt ist (sind), vorteilhaft und in einfacher Weise dadurch herstellen lassen, dass man die entsprechendenhydroxyalkylverbindungen einer Dehydrierung unter Einwirkung einer oxydierenden anor- ganischen Substanz in Form a) einer Chromverbindung der Wertigkeitsstufe IV bis VI bei Temperaturen zwischen 0 und 50, bevor- zugt zwischen 5 und 250C,
in Gegenwart eines Lösungsmittels oder b) von Sauerstoff in Gegenwart von Dehydrierungskatalysatoren und einem unter den Reaktionsbedingun- gen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, unterwirft.
Der Vorteil des neuen Verfahrens liegt in seiner einfachen Handhabung bei hoher Ausbeute, ohne dass instabile Reaktionskomponenten benötigt werden und dass man durch umweltfreundliche Reaktionen ohne Gebrauch oder Bildung von belästigenden Stoffen den Anfall von Abfallprodukten vermeiden kann, da auch keine unerwünschten Nebenreaktionen auftreten.
Die als geeignete Ausgangsverbindungen dienenden Xanthinderivate tragen Alkylsubstituenten mit einer sekundärenAlkoholgruppeindenPositionen1und/oder3und/oder7,wiedie1- (2'-Hydroxypropyl)-,1-(3'-Hy-%
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droxybutyl)-, 1- (4' -Hydroxypentyl)-, 1- (5' -Hydroxyhexyl)-, 1- (6'-Hydroxyheptyl)- und 1- (7'-Hydroxyoctyl)- -3, 7-dimethyl=thine, das 1- (51-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-äthyl- oder-propyl-xanthin, das 3- -Hydroxy-
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7-dimethylxanthin, die7- (2'-Hydroxypropyl)-, 7- (3'-Hydroxybutyl)-, 7- (3'-Hydroxy-2'-methyl-- (2'-hydroxypropyl) -xanthin.
Bevorzugtist die Verwendung von Hydroxyalkyl-theobrominen und-theophyllinen, in denen sich die Hydroxylgruppe in (w-l)-oder (w-2)-Stellung befindet.
Als Katalysatoren für die Dehydrierung b) mit Sauerstoff eignen sich Dehydrierungskatalysatoren wie Edelmetallkatalysatoren, insbesondere solche aus der Vm. Gruppe des Periodensystems, aus Platin, Palladium, Ruthenium, Rhodium und/oder Silber in der üblichen Form ohne oder mit Trägerstoffen. Als Träger kommen Aktivkohlen, Mineralstoffe wie Asbest, Bimsstein, Kieselgur, Kieselgel oder Kieselsäure sowie Oxyde, Carbonate und Sulfate von Magnesium, Calcium oder Barium in Frage. Besonders wirksam hat sich Platin in Form von Plaünmohr oder Raney-Platin erwiesen. Verwendbar sind aber auch Kobalt-, Kupfer-, Zink- und Nickelkatalysatoren, ferner Metallegierungen.
Bei der Dehydrierung, beider in Einzelfällen auch die Anwendung von Überdruck vorteilhaft sein kann, kann der Sauerstoff auch in Gemischen mit Stickstoff und/oder Edelgasen verwendet werden. Für die Dehydrierung mit Sauerstoff oder Sauerstoffgemischen seien als Lösungsmittel z. B. genannt Äthylacetat, Aceton, Eisessig, Dimethylformamid, Cyclohexanon, Methylbutylketon und, vorzugsweise, Wasser. Soweit die vorgenannten Lösungsmittel mit Wasser mischbar sind, können sie auch in Gemischen mit Wasser verwendet werden. Die Verfahrensprodukte können aus der Reaktionslösung durch Abtrennung der Katalysatoren und Losungsmittel in einfacher Weise isoliertwerden.
Bei der erfindungsgemässen Dehydrierung a) mit Chromverbindungen werden die Hydroxyalky1xanthine in gegenüberdenReaktionsteilnehmerninertenLösungsmitteln wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Essig- säure, Pyridin oder Dimethylformamid mit Chromsäure, Chromtrioxyd oder Chromtrioxyd-Dipyridin-Kom- plexin einem Verhältnis von 2 bis 4 Mol Dehydrierungsmittel je Hydroxyalkyl-Seitenkette, gegebenenfalls in
Gegenwartvon Wasser und/oder katalytischen Mengen Schwefelsäure umgesetzt. Herstellung und Anwendung des Chromtrioxyd-Dipyridin-Komplexes sindbeschrieben von Bauer im Handbuch der präparativen anorgani- schen Chemie, Band 2, S. 1212, Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart (1962) und von Sisler, Bush und Accountius in Journ. Amer. Chem.
Soc., Band 70, S. 3827 (1948). An Stelle der genannten Chromverbindungen können auchandereVerbindungenwietert. Butyl-chromatverwendetwerden, d. h. solche, die keine andern, den Xan- thinring angreifenden Gruppen wie Peroxygruppen enthalten. Jedoch hat sich die Dehydrierung mit Chrom- trioxyd-Pyridin-Komplexen, insbesondere dem Dipyridin-Komplex, am besten bewährt.
Überraschenderweise konnten bei der Dehydrierung a) mit den Chromverbindungen quantitative Dehy- drierungeninnerhalbvonlO min erreicht werden, während z. B. die vergleichbare Dehydrierung von 2-Octa- nol zu 2-Octanon in 15 bis 22 h nur in 18% luger Ausbeute erfolgt.
Nach der Reaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser. Ein eventuell noch vorhandener Über- schuss der vier- bis sechswertigen Chromverbindung lässt sich reduktiv, z. B. durch Zugabe einer äquivalenten Menge einer wässerigen Lösung von Alkalisulfit, Alkalihydrogensulfit oder Oxalsäure, beseitigen.
Die Dehydrierung wird in allen Fällen bei niedrigen Temperaturen durchgeführt. Bei Verwendung von SauerstoffundKatalysatoren gemäss Ausführungsform b) arbeitet man im allgemeinen bei Temperaturen zwischen20und 120 C, bei der Dehydrierung a) mit Chromverbindungen im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 50, vorzugsweise 5 bis 250C.
Der Zeitpunkt der Beendigung der Dehydrierung kann z. B. mit Hilfe chromatographischer Methoden ermittelt werden. Das Verfahrensprodukt wird in an sich bekannter Weise isoliert, z. B. aus der organischen Phase und/oder aus der wässerigen Phase durch Extraktion.
Zur Extraktion, die in erster Linie nach der Dehydrierung a) mit Chromverbindungen in Betracht kommt, eignen sich unter den Arbeitsbedingungen inerte Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Di- äthyläther, ferner mit Wasser nicht oder nur wenig mischbare Ketone, wie Methyl-butylketon oder Dipropylketon, und Ester, wie Essigsäureäthylester oder Propionsäuremethylester. Gegebenenfalls werden die erhaltenen Verbindungen nachfolgend umkristallisiert.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Ketoalkylxanthine sind weitgehend bekannt und wirken durchblutungs- fördernd, broncholytisch bzw. fibrinolytisch. In Arzneimittelforschung 21 (1971), S. 1174 bis 1177 wird hier- über zur Verbesserung der Durchblutung im Bereich von Hirn, Muskel, Leber, Niere und HautbeiderAnwendung von 1- (5'-Oxohexyl)-3, 7-dimethylxanthin berichtet.
Die Prozentangaben in den Beispielen beziehen sich auf das Gewicht.
Soweit die Verfahrensprodukte auch nach bekannten Verfahren hergestellt worden waren, waren sie mit diesen identisch.
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l : Durch eine Losung von 2, 8g 1- (5'-Hydroxyhexyl)-3, 7-dimefhylxanthin in 70 ml Wasserlässt man in Gegenwart von 280 mg Platinmohr bei 700C mittels einer Glasfritte fein verteilten Sauerstoff strömen. Mit Hilfe dünnschichtchromatographischer Prüfung ermittelt man den Endpunkt der Dehydrierung zu 1- (51-Oxohexyl)-3, 7-dimethylxanthin.
Dünnschichtchromatographie :
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gere Katalysatormenge und niedrigere Temperatur führen bei entsprechend längerer Reaktionszeit zu gleichem Ergebnis.
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurden weiterhin erhalten :
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<tb> Schmelzpunkt <SEP> C
<tb> 2. <SEP> 1- <SEP> (2'-0xopropyl)-3, <SEP> 7-dimethylxanthin <SEP> 167
<tb> 3. <SEP> 1- <SEP> (4'-Oxopentyl)-3, <SEP> 7-dimethylxanthin <SEP> 111
<tb> 4. <SEP> 1- <SEP> (6'-Oxoheptyl)-3, <SEP> 7-dimethyLxanthin <SEP> 119-120 <SEP>
<tb> 5. <SEP> 7- <SEP> (2'-Oxopropyl) <SEP> -1, <SEP> 3-dimethylxanthin <SEP> 162
<tb> 6. <SEP> 7-(1'-Methyl-2-oxopropyl)-1,3-dimethylxanthin <SEP> 118-120
<tb> 7. <SEP> 7- <SEP> (3'-Oxobutyl)-l, <SEP> 3-dimethylxanthin <SEP> 140-141 <SEP>
<tb> 8. <SEP> 7-(2'-Methyl-3'-oxobutyl)-1,3-dimethylxanthin <SEP> 133-135
<tb> 9. <SEP> 1, <SEP> 3, <SEP> 7-Tris-2'-oxopropylxanthin <SEP> 179-180 <SEP>
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Beispiel 10 :
Man suspendiert l g Raney-Platin in einer Lösung von 10 g 1- (31 -Hydroxybutyl) -3, 7-di- methylxanthinin50ml Wasser. Darauf leitet man bei 800C einen fein verteilten Luftstrom durch die Lösung, bis das Dünnschichtchromatogramm das Ende der Reaktion anzeigt.
Zur Chromatographie s. Beispiel 1.
Als Fliessmittel wird Benzol-Aceton (Volumenverhältnis 60 : 40) verwendet. Rf 0, 23.
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Nach der Arbeitsweise des Beispiels 10 wurden auch folgende Oxoalkylxanthine hergestellt :
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<tb>
<tb> Schmelzpunkt <SEP> Oc <SEP>
<tb> 11. <SEP> 7- <SEP> (2'-Äthyl-3'-oxobutyl)-1,3-dimethylxanthin <SEP> 107-108
<tb> 12. <SEP> 7-(3'-Oxopentyl)-1,3-dimethylxanthin <SEP> 126-127
<tb> 13. <SEP> 7- <SEP> (4'-Oxopentyl)-l, <SEP> 3-dimethylxanthin <SEP> 86-88 <SEP>
<tb> 14. <SEP> 7- <SEP> (5'-Oxohexyl)-l, <SEP> 3-dimethylxanthin <SEP> 75-76 <SEP>
<tb> 15. <SEP> 7- <SEP> (6'-Oxoheptyl)-l, <SEP> 3-dimethyLxanthin <SEP> 69
<tb> 16. <SEP> 7- <SEP> (7'-Oxooctyl)-1, <SEP> 3-dimethyLxanthin <SEP> 85
<tb> 17.7-(5'-Oxohexyl)-1-pentyl-3-methylxanthin <SEP> 78
<tb>
Beispiel 18 :
Eine Lösung von 28 g (0,1 Mol) 1-(5'-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin in 100ml Essigsäure wird unter Rühren mit 0, 3 Mol Chromtrioxyd-Dipyridin-Komplex, gelöst in 90 ml Essigsäure, versetzt, wobei eine Temperatur von 200C nicht überschritten wird. Die Reaktion ist nach 10 min beendet (chromatographische Kontrolle). Ein Rest von nicht verbrauchtem Dehydrierungsreagenz lässt sich nach Versetzen des Reaktionsgemisches mit Wasser mit Hilfe einer wässerigen Natriumsulfitlösung reduzieren ; dabei tritt ein Farbumschlag nach dunkelgrau bis schwarz ein. Das gebildete 1- (5'-Oxohexyl)-3, 7-dimethyl- xanthin wird durch Extraktion mit Chloroform isoliert.
Aus Methanol umkristallisiert schmilzt es bei 103 bis
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benen Methode bestätigen die Identität des Verfahrensproduktes.
NachderArbeitsweisedes Beispiels 18 werden die in den Beispielen 2 bis 8 und 10 bis 16 beschriebenen Oxoalkylxanthine sowie folgende Oxoalkylxanthine hergestellt und in gleicher Weise wie im Beispiel 18 iden- tifiziert :
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<tb>
<tb> Schmelzpunkt <SEP> OC
<tb> 1- <SEP> (2'-Methyl-3'-oxobutyl)-3,7-dimethylxanthin <SEP> 203-205
<tb> 1- <SEP> (2'-Äthyl-3'-oxobutyl)-3,7-dimethylxanthin <SEP> 200-205
<tb>