DE2931295C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyläthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen, das heißt (+)-1β-Äthyl-1α-(2′-alkoxycarbonyläthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen, der allgemeinen Formel

worin R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und deren Säureadditionssalzen sowie Zwischenprodukte zu deren Herstellung darstellende neue optisch linksdrehende 15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnane. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen blutgefäßerweiternd wirkenden Vincaminsäure- und Apovincaminsäureestern verwendet werden. Die erfindungsgemäß hergestellten optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-(2′- alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel I können nämlich durch Oxydation mit Alkalibichromaten nach dem in der ungarischen Patentschrift 1 78 701 beschriebenen Verfahren leicht in die entsprechenden racemischen Hexahydroindolochinolinzinderivate überführt werden, welche bekanntlich vorteilhafte Ausgangsstoffe zur Herstellung der erwähnten wertvollen blutgefäßerweiternden beziehungsweise blutdrucksenkenden Vincaminsäure- und Apovincaminsäureester sind.

Die erfindungsgemäß hergestellten optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyläthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen. Bekannt sind die entsprechenden optisch linksdrehenden Verbindungen, das heißt die (-)-1α-Äthyl-1β-(2′-alkoxycarbonyläthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine und die entsprechenden Racemate (vgl. die französischen Patentschriften 21 85 624 und 23 15 273).

In der obigen allgemeinen Formel I kann der Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für den R₁ steht, geradkettig oder verzweigt, und zwar ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.- -Butylrest, sein.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein überlegenes Verfahren zur Herstellung der 1-Äthyl-1-(2′-alkoxy­ carbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel I aus bisher unverwertbaren Nebenprodukten der Herstellung von Vincaminsäure- und Apovincaminsäureestern beziehungsweise sonstigen bisher unverwertbaren Verbindungen sowie neue Zwischenprodukte zu dessen Durchführung zu schaffen.

Diese Aufgabe wird durch das Verfahren gemäß Patentanspruch 1 und die im Schrifttum bisher nicht beschriebenen neuen Zwischenprodukte optisch linksdrehende 15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnane der allgemeinen Formel IV gelöst.

Als Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für die in den im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)- äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel II R₂ steht, können die oben bezüglich R₁ genannten geradkettigen und verzweigten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet werden.

Das als Ausgangsverbindung verwendbare optisch rechtsdrehende 1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel II, bei welchem R₂ für einen Methylrest steht, das heißt das (+)-1β-Äthyl-1β-[2′-(methoxycarbonyl)- 2′-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin, ist ein Nebenprodukt der Herstellung von Vincaminsäure- und Apovincaminsäureestern (vergleiche zum Beispiel die ungarische Patentschrift 1 63 143), welches bisher nicht verwertet werden konnte. Bei der Herstellung von Vincaminsäure- und Apovincaminsäureestern nach dem genannten Verfahren konnte nämlich nur das linksdrehende 1α-Äthyl-12baH-derivat (-)-1α-Äthyl-1β-[2′-(methoxycarbonyl)- 2′-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin verwendet werden, die entsprechende rechtsdrehende Antipode der allgemeinen Formel II, nämlich des (+)-1β-Äthyl-1β-[2′-(methoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]- 1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, blieb dagegen unverwertet. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht also die Verwertung dieses bisher nicht verwertbaren Nebenproduktes zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen. So liegt die große technische und wirtschaftliche Bedeutung der Erfindung zu einem großen Teil darin, daß sie die Verwertung dieses bisher unbrauchbaren Nebenproduktes des erwähnten Herstellungsverfahren in einem anderen ebenfalls zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen dienenden Verfahren ermöglicht.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist aus folgenden Gründen überraschend: Wie bereits erwähnt können die optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)- äthyl]1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II nicht zu Vincaminsäureestern und Apovincaminsäureestern weiter umgesetzt werden. Daher wurde es versucht, sie zu racemisieren und so zu den Vincaminsäureestern und Apovincaminsäureestern zu gelangen. Dies gelang jedoch nicht, da die 1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)- 2′-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II 3 Asymmetriezentren (eines am durch einen dicken Strich mit dem Äthylrest verbundenen Kohlenstoffatom, eines am durch einen dicken Strich mit einem Wasserstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom und eines am mit der Hydroxygruppe in der Seitenkette verbundenen Kohlenstoffatom) haben. Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II in die optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel I mit nur 2 Asymmetriezentren (einem am durch einen dicken Strich mit dem Äthylrest verbundenen Kohlenstoffatom und einem am durch einen dicken Strich mit einem Wasserstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom) überführt werden können, welch letztere glatt racemisierbar und so zu den Vincaminsäureestern und Apovincaminsäureestern umgesetzt werden können. Dazu müssen aber erst zunächst das optisch linksdrehende 15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnan der Formel III und die optisch linksdrehenden 15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnane der allgemeinen Formel IV, welche 3 Asymmetriezentren haben, und über diese das optisch linksdrehende 14-Oxo-E-homoeburnan der Formel V mit 2 Asymmetriezentren hergestellt werden, um zu den optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel I zu gelangen, da eine direkte Hydrierung der optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)- 2′-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II nicht zum Erfolg führt. Hinzu kommt, daß die Stufe der Halogenierung des optisch linksdrehenden 15-Hydroxy-14-oxo-E- homoeburnanes der Formel III zu den optisch linksdrehenden 15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnanen der allgemeinen Formel IV chemisch eigenartig ist, da bisher weder das optisch linksdrehende 15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnan der Formel III, noch irgendein entsprechendes Isomer oder Racemat oder eine strukturell verwandete Verbindung halogeniert wurde, wobei nicht nur die optisch linksdrehende 15-Halogen-14-oxo-E- homoeburnane der allgemeinen Formel IV, sondern sämtliche Isomere und Racemate derselben neu sind, es sich also um eine neue Reaktion handelt.

Das Cyclisieren des als Ausgangsverbindung verwendeten optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)-2′- (hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a]chinolizines der allgemeinen Formel II zum optisch linksdrehenden 15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnan der Formel III kann zweckmäßig mittels der in der bereits oben genannten Veröffentlichung in Tetrahedron 33 [1977], 1803 für die optisch linksdrehende Verbindung (-)-1a-Äthyl-1β- [2′-(methoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12bα- octahydroindolo[2,3-a]chinolizin beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt werden.

Vorzugsweise wird das Cyclisieren des optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)- äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizines der allgemeinen Formel II durch Umsetzen mit einem basischen Stoff durchgeführt. Insbesondere wird als basischer Stoff ein Alkalimetallalkoholat verwendet. Das Alkalimetall im Alkalimetallalkholat kann vorteilhaft Lithium, Kalium oder Natrium sein, während sich der Alkoholatteil von einem primären, sekundären oder tertiären aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol oder tert.-Butanol, ableiten kann. Ganz besonders bevorzugt wird zu diesem Zweck Kaliumtert.-butylat verwendet.

Das genannte Cyclisieren kann in einem in bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden. Als solche Lösungsmittel kommen zum Beispiel, gegebenenfalls substituierte, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe sowie ferner aliphatische oder aromatische Ketone in Betracht. Vorteilhaft kann als Reaktionsmedium zum Beispiel ein Gemisch von Toluol und Acetophenon verwendet werden.

Die Cyclisierungsumsetzung wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Unter solchen Bedingungen ist die Reaktion in einigen Stunden, meistens in 3 bis 7 Stunden, beendet.

Das nach der Cyclisierungsumsetzung erhaltene optisch linksdrehende 15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnan der Formel III ist ein Gemisch von 15-Epimeren. Es ist nicht notwendig, diese Epimere voneinander zu trennen, da die nächste Reaktionsstufe zweckmäßig mit diesem Epimerengemisch durchgeführt wird. Die gegebenenfalls durchgeführte Trennung der Epimere voneinander kann durch präparative Dünnschichtchromatographie erfolgen. Zum Halogenieren des optischen linksdrehenden 15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnanes der Formel III zum optisch linksdrehenden 15-Halogen-14-oxo-E- homoeburnan der allgemeinen Formel IV werden ganz besonders bevorzugt Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und Phosphortribromid verwendet.

Zur Halogenierungsumsetzung kann als Lösungsmittel ein in bezug auf die Reaktion inertes organisches Lösungsmittel, vorteilhaft ein, gegebenenfalls, insbesondere durch Chlor, substituierter, aromatischer Kohlenwasserstoff, verwendet werden. Als besonders vorteilhaft hat sich Chlorbenzol erwiesen.

Die Halogenierungsumsetzung wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Unter solchen Bedingungen ist die Reaktion in einigen Stunden, meistens in etwa 1 bis 5 Stunden beendet.

Das so erhaltene neue optisch linksdrehende 15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnan der allgemeinen Formel IV ist ebenfalls ein Gemisch der 15-epimeren Formen. Diese Epimere müssen auch bei dieser Reaktionsstufe nicht voneinander getrennt werden, da das Asymmetriezentrum in der 15-Stellung in der nächsten Reaktionsstufe sowieso beseitigt wird. Die gegebenenfalls durchgeführte Trennung der Epimere voneinander kann durch präparative Dünnschichtchromatographie erfolgen, da sie verschiedene R_f-Werte zeigen.

Das reduktive Dehalogenieren des so erhaltenen neuen optisch linksdrehenden 15-Halogen-14-oxo-E-homoevurnanes der allgemeinen Formel IV zum optisch linksdrehenden 14-Oxo-E-homoeburnan der Formel V kann mit Hilfe von chemischen Reduktionsmitteln oder von katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt werden, wobei die letztere Alternative bevorzugt ist.

Als chemische Reduktionsmittel können zum Beispiel Tri-(n-butyl)-zinnhydrin oder Zink in Essigsäure eingesetzt werden.

Zum reduktiven Dehalogenieren mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff können die üblichen Hydrierungskatalysatoren, zum Beispiel Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kobalt, Chrom, Zink, Molybdän oder Wolfram oder auch Oxyde oder Sulfide von solchen Metallen, verwendet werden. Auf die Oberfläche von Trägern aufgebrachte Katalysatoren können ebenfalls verwendet werden; als Träger können zum Beispiel Kohle, insbesondere Aktivkohle, und ferner Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd, Erdalkalimetallsulfate und Erdalkalimetallcarbonate eingesetzt werden. Meistens werden zu diesem Zweck Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel verwendet, wobei das erstere besonders bevorzugt ist, in gegebenen Fällen wird jedoch die Wahl des zu verwendenden Katalysators durch die Eigenschaften der zu hydrierenden Verbindung und durch die Reaktionsbedingungen bestimmt.

Die katalytische Hydrierung kann in einem in bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in Wasser oder Alkohol, oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Beispielsweise bei Verwendung von Platinoxyd als Katalysator ist es vorteilhaft, in einem neutralen oder sauren Medium zu arbeiten, während bei der Verwendung von Raney-Nickel neutrale oder alkalische Medien bevorzugt sind. Die Reaktionstemperatur der katalytischen Hydrierung sowie der Druck und die Reaktionsdauer können in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen innerhalb weiter Grenzen variiert werden; vorteilhaft wird die katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff durchgeführt.

Dasselbe optisch linksdrehende 14-Oxo-E-homoeburnan der Formel V wird auch dann erhalten, wenn das optisch linksdrehende 15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnan der allgemeinen Formel IV zuerst in die beiden Epimere gespalten und dann das reduktive Dehalogenieren getrennt an den einzelnen Epimeren durchgeführt wird.

Bei der Umsetzung zur Aufspaltung des E-Ringes des optisch linksdrehenden 14-Oxo-E-homoeburnanes der Formel V mit einem Alkalimetallalkoholat der allgemeinen Formel R₁ - O - M richtet sich im letzteren im Einzelfall die Wahl der Bedeutung von R₁ danach, welcher Alkylrest im Produkt gewünscht wird, und M steht insbesondere für ein Lithium-, Kalium- oder Natriumatom. Als Lösungsmittel kann ein Alkohol der allgemeinen Formel R₁ - OH, worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, oder gegebenenfalls ein Gemisch eines solchen Alkoholes mit einem in bezug auf die Reaktion inerten anderen Lösungsmittel verwendet werden. Beispiele für Alkohole der allgemeinen Formel R₁ - OH sind Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sek.-Butanol und tert.-Butanol. Als Beispiele für die in bezug auf die Reaktion inerten anderen Lösungsmitteln seien, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere Halogenatome substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, genannt.

Vorteilhaft wird in der Weise vorgegangen, daß das optisch linksdrehende 14-Oxo-E-homoeburnan der Formel V im Alkohol der allgemeinen Formel R₁ - OH oder in einem Gemisch desselben mit einem inerten anderen organischen Lösungsmittel suspendiert und diese Suspension mit einer bereits vorher hergestellten Lösung des Alkalimetalles im Alkohol der allgemeinen Formel R₁ - OH, aus welcher das Alkalimetallalkoholat der allgemeinen Formel R₁ - O - M sich gebildet hatte, versetzt wird.

Diese Reaktion geht bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mit nahezu augenblicklicher Geschwindigkeit vor sich, sie kann aber auch unter anderen Umständen innerhalb 10 Minuten bis 2 Stunden beendet sein.

Nach der Beendigung der Reaktion scheidet sich das als Reaktionsprodukt erhaltene optisch rechtsdrehende 1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel I in Form eines Öles aus dem Reaktionsgemisch aus. Dieses ölige Produkt kann mit Hilfe von in der organischen Chemie üblichen nach seiner Löslichkeit gewählten Lösungsmitteln in die kristalline Form gebracht werden.

Die optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-(2′-alkoxy- carbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel I werden nach der oben beschriebenen Verfahrensweise in Form von freien Basen erhalten. Diese Basen können durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden. Die Säureadditionssalze der 1-Äthyl-1- (2′-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel I sind im allgemeinen gut identifizierbare feste kristalline Stoffe. Die Salzbildung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, zweckmäßig einem aliphatischen Alkohol, zum Beispiel Methanol, durchgeführt werden, und zwar in der Weise, daß die Base im Lösungsmittel gelöst wird, dann die Lösung mit der entsprechenden Säure bis zum Erreichen eines schwach sauren pH-Wertes versetzt wird und schließlich das aus dem Reaktionsgemisch ausgeschiedene Salz isoliert wird. Vorteilhaft kann als Säure eine Halogenwasserstoffsäure verwendet werden, organische Carbonsäuren sind aber für diesen Zweck ebenfalls geeignet.

Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels näher erläutert.

Beispiel (+)-1β-Äthyl-1α-(2′-methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bβ- octahydroindolo[2,3-a]chinolizin a) (-)-cis-14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3βH, 17β-äthyl) [15-Epimerengemisch]

Es wurden 5,00 g (14,0 Millimol) (+)-1β-Äthyl-1β- [2′-(methoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]- 1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin in einem Gemisch von 400 cm³ absolutem Toluol und 5,0 g Acetophenon suspendiert, die Suspension wurde mit 0,58 g Kaliumtert.-butylat versetzt und das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und 3mal mit je 50 cm³ einer kalten 2,5%igen Schwefelsäure extrahiert und die sauren Auszüge wurden vereinigt und mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung unter Kühlen bis zur Erreichung des pH-Wertes von 9 versetzt. Die alkalisch gemachte Lösung wurde 4mal mit je 50 cm³ Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. So wurden 4,2 g (92,5% der Theorie) rohes (-)-cis-14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan- (3βH, 17β-äthyl) erhalten; dieses Produkt wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe weiter umgesetzt.

Zu analytischen Zwecken wurde 1 g des obigen rohen (-)-cis-14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan(3βH, 17β-äthyl)- produktes in Methanol gelöst und durch Zugabe von Salzsäure in sein Hydrochlorid überführt. Es wurde 0,83 g (-)-cis-14-Oxo-15-hydroxy-E-homolburnan-(3βH, 17β-äthyl)- hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 252°C und einem [α] -Wert von -52° (c = 1,75, in Pyridin) erhalten.

Der R_f-Wert der obigen Verbindung (-)-cis-14-Oxo-15- hydroxy-E-homoeburnan-(3βH, 17β-äthyl) {auf Silicagel G [Merck] mit einem Gemisch von Benzol und Methanol im Volumenverhältnis von 14 : 3} war größer als der R_f-Wert der Ausgangsverbindung (+)-1β-Äthyl-1β-[2′-(methoxycarbonyl)- 2′-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12bb-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin.

b) (-)-cis-14-Oxo-15-chlor-E-homoeburnan-(3βH, 17β-äthyl) [15-Epimerengemisch]

Es wurden 4,2 g (13 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestelltes rohes (-)-cis-14- Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3βH, 17β-äthyl) in 100 cm³ Chlorbenzol mit 4,2 g Phosphoroxychlorid versetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der Ablauf der Reaktion wurde mittels Dünnschichtchromatographie (auf Silicagel G mit einem Gemisch von Benzol und Methanol im Volumenverhältnis von 14 : 3) verfolgt [die beiden isomeren (-)-cis-14-Oxo-15-chlor-E-homoeburnan-(3βH, 17β- äthyl)-e der allgemeinen Formel IV mit X = Chlor zeigten verschiedene R_f-Werte].

Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, unter Rühren mit 100 cm³ Eiswasser versetzt, mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und in einem Scheidetrichter zusammengeschüttelt. Die untere Chlorbenzolphase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde 2mal mit je 50 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit der zuerst abgetrennten Chlorbenzolphase vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Als Rückstand wurden 3,70 g (83,1% der Theorie) rohes (-)-cis-14-Oxo-15-chlor-E-homoeburnan-(3bH, 17β-äthyl) [15-Epimerengemisch] mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 152°C erhalten. Dieses rohe Produkt konnte ohne Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe weiter umgesetzt werden.

Für analytische Zwecke konnte ein Teil des obigen (-)-cis-14-Oxo-15-chlor-E-homoeburnan-(3βH, 17β-äthyl)- produktes durch präparative Dünnschichtchromatographie in seine beiden stereoisomeren 15-Epimere gespalten werden. Die getrennten 15-Epimere zeigten die folgenden charakteristischen Daten:

IV-A-Isomer (mit größerem R_f-Wert):
Schmelzpunkt: 155°C (aus Methanol).
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid): 1700 cm^-1 (Amid-C = 0).
Massenspektrum [MS] m/e (%): M⁺ 342 (100), 279 (26), 252 (37,5), 251 (21), 250 (17), 249 (48), 237 (13,4), 223 (13,5), 194 (16,6), 180 (27,3) und 169 (27,5).

IV-B-Isomer (mit kleinerem R_f-Wert):
Schmelzpunkt: 142°C (aus Methanol).
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid): 1720 cm^-1 (Amid-C = 0).
Massenspektrum [MS] m/e (%): 342 (M⁺, 71), 307 (63,6), 308 (100), 280 (22,6), 252 (45,3), 249 (33,9), 223 (18) und 169 (20,4).
[α] -Wert = -63,3° (c = 1,01, CHCl₃).

c) (-)-cis-14-Oxo-E-homoeburnan-(3βH, 17β-äthyl)

Es wurden 3,7 g (11 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt b) beschrieben erhaltenes rohes (-)-cis-14-Oxo-15-chlor-E- homoeburnan-(3βH, 17β-äthyl) [15-Epimerengemisch] in 100 cm³ Methanol suspendiert und der pH-Wert wurde mit einer methanolischen Chlorwasserstofflösung auf 7 eingestellt, wobei eine homogene Lösung entstand. Diese Lösung wurde mit 3,0 g Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt und mit Wasserstoffgas behandelt. Die Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge war in etwa 5 Stunden beendet. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 cm³ Wasser gelöst und die Lösung wurde mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und 3mal mit je 30 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Als Rückstand wurden 3,2 g rohes Produkt erhalten. Dieses wurde aus 5 cm³ Methanol umkristallisiert. So wurden 2,20 g (66,5% der Theorie) (-)-cis-14-Oxo-E-homoeburnan- (3βH, 17β-äthyl) erhalten. Somit betrug die auf die Ausgangsverbindung (+)-1β-Äthyl-1β-[2′-(methoxycarbonyl)-2′- (hydroxy)-äthyl]1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel II bezogene Ausbeute 51,1% der Theorie.

Schmelzpunkt: 150 bis 152°C.
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid): 1695 cm^-1 (Amid-C = 0).
[α] -Wert = -32,5° (c = 1,35, Dichlormethan).

d) (+)-1β-Äthyl-1a-(2′-methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin

Es wurden 1,8 g (6 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt c) beschrieben hergestelltes (-)-cis-14-Oxo-E-homoeburnan- (3βH, 17β-äthyl) in einem Gemisch von 9 cm³ Methanol und 3,5 cm³ Dichlormethan suspendiert, die Suspension wurde mit einer durch Lösen von 0,18 g Natrium in 3 cm³ Methanol erhaltenen Natriummethylatlösung versetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die erhaltene homogene Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 20 cm³ Dichlormethan und 15 cm³ Wasser versetzt und in einem Scheidetrichter zusammengeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde 2mal mit je 5 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 5 cm³ Wasser noch einmal durchgeschüttelt, abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. So wurden 1,52 g [76,4% der Theorie] (+)-1β-Äthyl-1α-(2′- methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin in Form eines bei der Dünnschichtchromatographie einheitlichen öligen Produktes erhalten.

Das in üblicher Weise durch Versetzen der methanolischen Lösung dieser Base mit in Methanol gelöstem Chlorwasserstoff bis zum Erreichen des pH-Wertes von 6 hergestellte kristalline (+)-1β-Äthyl-1α-(2′-methoxycarbonyläthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin- hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 257°C und einen [α] -Wert von +126° (c = 1,54, Dichlormethan).

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)- äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen, der allgemeinen Formel worin R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sowie deren Säureadditionssalzen dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein optisch rechtsdrehendes 1-Äthyl-1-(2′-(alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel worin R₂ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, zum optisch linksdrehenden 15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnan der Formel cyclisiert, dieses, gegebenenfalls nach seinem Spalten in die 15-epimeren Formen, mit einem Halogen- oder Oxihalogenderivat von Phosphor zu einem optisch linksdrehenden 15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnan der allgemeinen Formel worin X für ein Halogenatom steht, halogeniert, das letztere, gegebenenfalls nach seinem Spalten in die 15-epimeren Formen, in an sich bekannter Weise zum optisch linksdrehenden 14-Oxo-E- homoeburnan der Formel reduktiv dehalogeniert und dieses zur Aufspaltung seines E-Ringes einer Umsetzung mit einem Alkalimetallalkoholat der allgemeinen Formel R₁ - O - M, worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und M für ein Alkalimetallatom steht, unterwirft, worauf man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das erhaltene optisch rechtsdrehende 1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyläthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel I mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene optisch rechtsdrehende Säureadditionssalz des 1-Äthyl-1- (2′-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydroindolo[2,3-a]chinolizins der allgemeinen Formel I in die entsprechende optisch rechtsdrehende freie 1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyläthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinbase der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Cyclisieren des optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1- [2′-alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizins der allgemeinen Formel II Kaliumtert.-butylat verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das reduktive Dehalogenieren des optisch linksdrehenden 15-Halogen-14-oxo-E- homoeburnanes der allgemeinen Formel IV mit durch Palladium auf Aktivkohle katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchführt.

4. Optisch linksdrehende 15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnane der allgemeinen Formel worin X für Halogen steht.