CH647779A5 - Halogenierte 14-oxo-15-hydroxy-e-homoeburnaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Halogenierte 14-oxo-15-hydroxy-e-homoeburnaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung. Download PDF

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CH647779A5
CH647779A5 CH5922/80A CH592280A CH647779A5 CH 647779 A5 CH647779 A5 CH 647779A5 CH 5922/80 A CH5922/80 A CH 5922/80A CH 592280 A CH592280 A CH 592280A CH 647779 A5 CH647779 A5 CH 647779A5
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acid
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Description

Die Erfindung betrifft racemische und optisch aktive halogenierte 14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnaminderivate der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib
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worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man racemische oder optisch aktive 14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnamine der allgemeinen Formel II
HO
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Säureadditionssalze davon mit Halogenie-rungsmitteln behandelt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib voneinander trennt, ferner gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib durch Umsetzen mit Säuren in Säureadditionssalze überführt, und gegebenenfalls die in racemischer Form erhaltenen Produkte in die optischen Antipoden zerlegt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch aktiven Eburna-minderivaten, z.B. von halogenierten Vincaminsäureestern, sie sind aber auch an sich biologisch aktive Produkte, und zwar besitzen sie eine blutgefässerweiternde Wirkung.
In den neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib kann R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl, n-Hexyl- oder Isohexylgruppe bedeuten; die bevorzugten Bedeutungen von R sind die Äthyl- und n-Butylgruppen.
Der Substituent X kann in den allgemeinen Formeln Ia und Ib Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome bedeuten.
Die im erfiridungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach dem in Tetrahedron 33,1803 (1977) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Zur Halogenierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II werden solche Halogenierungsmittel eingesetzt, welche fähig sind den ungesättigten Ring zu halogenieren, ohne dass dabei gleichzeitig auch die Hydroxylgruppe in der 15-Stellung auf ein Halogenatom ausgetauscht würde. Vor647 779
teilhaft werden elementare Halogene zu diesem Zweck verwendet.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungs-gemässen Verfahrens werden an der Stelle von X ein Bromatom enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib durch Halogenieren der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II mit elementarem Brom hergestellt. Andere, den obigen Bedingungen entsprechende Bromierungsmittel können aber ebenfalls mit gutem Erfolg verwendet werden.
Die Bromierung wird in einem vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Als Beispiele von zu diesem Zweck geeigneten Lösungsmittel können apolare organische Lösungsmittel, wie halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan usw., oder polare organische Lösungsmittel, wie organische Säuren, z.B. Eisessig, Propionsäure usw. erwähnt werden.
Gegebenenfalls kann die Bromierungsreaktion mit Vorteil in Gegenwart einer Lewis'schen Säure durchgeführt werden. Als Lewis'sehe Säuren kommen zu diesem Zweck z.B. Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Antimontetrachlorid, Bortrifluorid u.ä. in Betracht.
Die Bromierung wird bei 20° bis 40°C, zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt.
Das Mengenverhältnis der als Produkte dieser Bromierungsreaktion erhaltenen stellungsisomeren Formen kann durch die Regelung der Bromzufuhr zum Reaktionsgemisch weitgehend beeinflusst werden, im allgemeinen wird aber immer ein Gemisch der beiden stellungsisomeren Formen der allgemeinen Formeln Ia und Ib erhalten. Diese zwei stellungsisomeren Bromderivate können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Salzbildung, präparative Schichtchromatographie usw. voneinander getrennt werden. Zur präparativen Schichtchromatographie kann vorteilhaft Silicagel Merck PF254+366 als Adsor-bent verwendet werden; als Laufmittel kommen verschiedene, geeignet gewählte Lösungsmittelkombinationen in Betracht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können durch Umsetzen mit für pharmazeutische Zwecke akzeptablen Säuren in die entsprechenden therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Salzbildung kommen z.B. die folgenden Säuren in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Wasserstoff-bromid, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Per-halogensäuren, wie Perchlorsäure, ferner organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Hydroxymalein-säure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronen-säure, Salicylsäure, Apfelsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydro-xybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure usw., cycloalipha-tische Sulfonsäuren, wie Cyclohexylsulfonsäure, Arylsulfon-säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren, Sulfanilsäure usw., Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure usw.
Die razemischen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib können auf an sich bekannte Weise in die optischen Antipoden zerlegt werden; optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib können aber auch derart hergestellt werden, dass man schon optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II als Ausgangsstoffe verwendet.
Die erfindungsgemäss hergestellten razemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib, oder die Säureadditionssalze davon können
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gewünschtenfalls weiteren Reinigungsoperationen, z.B. einer Umkristallisierung unterworfen werden. Die Lösungsmittel für die Umkristallisierung können unter Berücksichtigung der Löslichkeits- und Kristallisierungseigenschaften der betreffenden Verbindungen gewählt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren in reiner, gut identifizierbarer Form erhalten; die angenommene chemische Struktur der einzelnen Produkte wurde auch durch infrarote Spektroskopie [IR] und durch die erhaltenen Werte der Massenspektra [MS] eindeutig bestätigt.
Die erfindungsgemäss erfolgende Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
(±)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnamin-(3a, 17a) und (±)-11 -Brom-14-oxo-l 5-hydroxy-E-homoe-burnamin-(3a, 17 a)
a) 1,30 g (4,01 mMol)(±)-14-Oxo-15-hydroxy-E-homoe-burnamin-(3a,17a) (F. 193-195°C) werden in 15 ml Eisessig gelöst, die Lösung mit 1,1 g Eisen(III)-chlorid-hexahydrat versetzt und dann werden bei Raumtemperatur, unter ständigem Rühren, langsam (mit einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/min) 5 ml 1-M Lösung von Brom in Eisessig zugetropft. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Suspension wird dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 25%iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung auf pH = 5 eingestellt. Anschliessend wird das Gemisch zuerst mit 100, dann mit 80 und zuletzt mit 60 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 100 ml Wasser versetzt und mit 25%iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung bis pH = 10 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird zusammengeschüttelt, dann wird die Dichlormethanphase abgetrennt, mit je 100 ml Wasser dreimal gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene rohe Produkt (1,4 g) wird einer prä-parativen dünnschichtchromatographischen Trennung unterworfen, und zwar auf einer Silicagelplatte (Kieselgel Merck PF 254+366, Grösse; 20 x 20 cm, Dicke: 1,5 mm; Laufmittel: Benzol-Acetonitril 10:3). Es werden drei Flecke erhalten, diese werden einzeln eluiert und die Produkte aus den Eluaten kristallisiert.
Aus dem oberen Fleck werden 0,15 g (±)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnamin-(3a,17a) erhalten (11% d. Th.); F. 202-203°C.
Summenformel: Cso^BrNaCh (Molekulargewicht: 403,33).
IR (in KBr): Vm»x = 3410 cm-1 (-OH), 1685 cm-1 (Amid-CO). NMR (in Deuterochloroform): 5:0,97 (t, 3H, -CH3), 5:7,21-8,64 (m,3H, aromat. H), C10-H = 7,51 ppm Ji 1.12 = 7,8 Hz (ortho), Cu-H = 7,21 ppm Jn.io = 7,6 Hz (ortho), Cu-H = 8,64 ppm Jio,i2= 1,9 Hz (meta).
MS (m/e): 404,403,402,401,376,374,360,358,347,345, 332,330,317,315,303,301,277, 275,180, 167,153, 140.
Aus dem mittleren Fleck werden 0,63 g (±)-l l-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnamin-(3a, 17a) erhalten (46,1 % d. Th.); F. 195-197°C.
Summenformel: C2oH23BrN2Ch (Molekulargewicht: 403,33).
IR (in KBr): Vmux = 3350 cm"1 (-OH), 1680 cm"1 (Amid-CO). NMR (in Deuterochloroform): 8:0,95 (t, 3H, -CH3), 8:7,25-8,69 (m, 3H, aromat. H), C9-H = 7,25 ppm J 10,12 = 1,9 Hz (meta), C10-H = 7,39 ppm J10.9 = 7,7 Hz (ortho), C12-H = 8,69 ppm J9,i2 = 0,3 Hz (para).
MS (m/e): 404,403,402,401,376,374,360,358,347,345, 332,330,317,315,303,301,277,275, 180,167,153,140.
Aus dem unteren Fleck werden 0,2 g (±)-14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnamin-(3a, 17a) unreagierter Ausgangsstoff erhalten.
b) 1,3 g (4,01 mMol)(±)-14-Oxo-15-hydroxy-E-homoe-burnamin-(3a,17a) (F. 193-195°C) werden in 15 ml Eisessig gelöst, die Lösung mit 1,1g Eisen(III)-chlorid-hexahydrat versetzt und dann werden bei Raumtemperatur, unter ständigem Rühren 5 ml 1-M Lösung von Brom in Eisessig auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Lösung wird mit 25%iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung auf pH = 5 eingestellt und anschliessend mit 100 ml, dann mit 80 ml und zuletzt mit 60 ml Dichlormethan extrahiert. Die abgetrennten organischen Phasen werden vereinigt, mit 100 ml Wasser versetzt und mit 25%iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung bis pH = 10 alkalisch gemacht. Nach dem Zusammenschütteln werden die Phasen getrennt, die organische Phase mit je 100 ml Wasser dreimal gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene rohe Produkt (1,5 g) wird einer präparativen dünnschichtchromatographischen Trennung unterworfen (Silicagelplatte Merck Kieselgel PF254+366; Dicke: 1,5 mm, Grösse 20x20 cm; Laufmittel: Benzol-Acetonitril 10:3). Die erhaltenen Flecke werden eluiert und die Produkte aus Methanol kristallisiert.
Aus dem oberen Fleck (das Produkt mit grösserem Rr-Wert) werden 0,2134 g (±)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnamin-(3a,17a) (13,2% d. Th.) erhalten. Alle untersuchten physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produkts stimmen mit jenen des im Absatz a) beschriebenen Produkts mit grösserem Rr-Wert überein.
Aus dem mittleren Fleck (das Produkt mit kleinerem Rr-Wert) werden 0,6684 g (±)-l 1 -Brom-14-oxo- 15-hydroxy-E-homoeburnamin-(3a,17a) (41,4% d. Th.) erhalten, dessen physikalisch-chemische Eigenschaften mit jenen des im Absatz a) beschriebenen Produkts mit dem mittleren Rr-Wert identisch sind.
Bei diesen Reaktionen werden als Nebenprodukte auch 9-Brom-14,15-dioxo-E-homoeburnamin-(3a, 17a) und 11 -Brom-14,15-dioxo-E-homoeburnamin-(3a, 17a) in einer Gesamtmenge von etwa 5% erhalten; auch diese Nebenprodukte wurden auf dem Dünnschichtchromatogramm identifiziert.
Beispiel 2
(+)-3(S), 17(S)-9-Brom- 14-oxo-15-hydroxy-E-homoebur-namin und (+)-3(S), 17(S)-11 -Brom- 14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnamin
1,45 g(4,02 mMol) (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnamin-hydrochlorid (F. 240-242°C; [a]ß = +37,8°, c = 1, in Pyridin) werden in 15 ml Eisessig gelöst, die Lösung mit 1,10 g Eisen(III)-chlorid-hexahydrat versetzt und zu diesem Gemisch werden bei Raumtemperatur, unter ständigem Rühren, langsam (mit einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/min) 5 ml 1-M Bromlösung in Eisessig tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch weitere 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 200 ml Wasser s
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verdünnt und mit 25%iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung auf pH = 5 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird zuerst mit 100 ml, dann mit 80 ml und zuletzt mit 60 ml Dichlormethan extrahiert, die abgetrennten organischen Extrakte werden vereinigt, mit 100 ml Wasser versetzt und mit 25%iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung bis pH = 10 alkalisch gemacht. Nach dem Zusammenschütteln wird die Dichlor-methanphase abgetrennt, mit je 100 ml Wasser dreimal gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene rohe Produkt (1,4 g) wird einer präparativen dünnschichtchromatographischen Trennung unterworfen (Silicagelplatte Kieselgel Merck PF254+366, Grösse: 20x20 cm, Dicke: 1,5 mm; Laufmittel: Benzol-Aceto-nitril 10:3). Die erhaltenen Flecke werden eluiert und die Produkte aus Methanol kristallisiert.
Als Produkt mit höherem Rf-Wert werden 0,2 g (+)-3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoebur-namin (12,3% d. Th.) erhalten; F. 104-105°C; [a]2D° = +43,7° (c = 1, in Chloroform).
5 Summenformel: C2oH23BrN202 (Molekulargewicht: 403,33).
IR (in KBr): v max = 3380 cm"1 (-OH), 1690 cm"1 C^C=0).
10 Als Produkt mit niedrigerem Rr-Wert werden 0,8 g (+)-3(S), 17(S)-11 - Brom-14-oxo-15-hy droxy-E-homoebur-namin (49,4% d. Th.) erhalten; F. 117-119°C; [a]2D° = +18,3° (c = 1, in Chloroform).
Summenformel: C2oH23BrN2Ch (Molekulargewicht: 403,33).
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IR (in KBr): v max = 3350 cm"1 (-OH), 1680 cm"1 (^C=Q).
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Claims (10)

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  2. 2. (±)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnamin-(3a, 17a) als Verbindung nach Anspruch 1.
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    PATENTANSPRÜCHE 1. Halogenierte 14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnamine der allgemeinen Formeln la bzw. Ib
    HO
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom bedeuten, sowie Säureadditionssalze und optische Antipoden dieser Verbindungen.
  3. 3. (±)-l 1-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnamin (3a, 17a) als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 4. (+)-3(S), 17(S)-9-Brom-14-oxo-l 5-hydroxy-E-homoe-burnamin als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. (+)-3(S),17(S)-l l-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoe-burnamin als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von neuen, racemischen oder optisch aktiven halogenierten 14-Oxo-15-hydroxy-E-homoe-burnaminderivaten der allgemeinen Formeln la und Ib
    X
    HG
    X
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische oder optisch aktive 14-Oxo- 15-hydroxy-E-homoeburnamine der allgemeinen Formel II
    o ---
    H G
    H
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Säureadditionssalze davon mit Halogenie-rungsmitteln behandelt, ferner gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib durch Umsetzen mit Säuren in Säureadditionssalze überführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekenzeichnet, dass man elementares Brom als Halogenierungsmittel verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenierungsreaktion in Gegenwart einer Lewis'schen Säure durchführt.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven halogenierten 14-Oxo-15-hydroxy-E-homoe-burnaminderivaten der Formel Ia und Ib sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel Ia und Ib bzw. ihre Säureadditionssalze gemäss dem Verfahren nach Anspruch 6 herstellt und die erhaltenen Verbindungen der Formeln Ia und Ib voneinander trennt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von neuen, optisch aktiven, halogenierten 14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnaminderi-vaten der Formel Ia und Ib sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel Ia und Ib bzw. ihre Säureadditionssalze gemäss dem Verfahren nach Anspruch 6 herstellt und die in racemischer Form erhaltenen Produkte in die optischen Antipoden zerlegt.
CH5922/80A 1979-08-06 1980-08-05 Halogenierte 14-oxo-15-hydroxy-e-homoeburnaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung. CH647779A5 (de)

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