DE2833084A1

DE2833084A1 - Neue bicyclische lactolmethylaether und ein verfahren zur herstellung derselben

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Publication number: DE2833084A1
Application number: DE19782833084
Authority: DE
Inventors: Laszlo Dr Institoris; Bela Koeszegi; Gabor Dipl Chem Dr Kovacs; Istvan Dr Stadler; Tibor Szabo
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1977-08-03
Filing date: 1978-07-28
Publication date: 1979-03-01
Also published as: HU175217B; JPS5439068A; GB2003142B; GB2003142A; US4283413A; SU776558A1; SU776558A3; CH639082A5

Description

PATENTANWALT DR.-ING. LOTTERHOS 2833084

•000 FRANKFURT (MAIN)I LICHTENSTEINSTRASSE3 FERNSPRECHER: (0611) 55506) TELEGRAMME: LOMOSAPATENT LANDESZENTRALBANK 50007149 POSTSCHECK-KONTO FFM. 1667-600

FRANKFURT (MAIN)₁ 27. Juli 19?8

Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära RT To utca 1*5, Budapest IV, Ungarn

Neue bicyclische Laetolmethyläther und ein Verfahren zur Herstellung derselben

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

OCH

.3

RO'

und ein Verfahren zur Herstellung derselben,

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In der allgemeinen, Formel I steht R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiert«^ A AraLkanoyl oder Äroyl,

■^r^^J steht für <L oder ß stetisehe Sl ellung oder «c urri ii oterische Stel Lung.

Die Hydroxylgruppe in ALl.yl-stellung dtrr Vcvbiauuugen der allgemeinen Formel I kann von ^ oder ß Konfiguration sein (entspricht "S" oder "R" nach der Slereospezi-

Il fizierung von Cahn, Ingold, Prelog). Ahnlicherweise kann die Methoxygruppe die am 2-Kohlenstoffatom des Cyclopentano-(b)furan-Ringes gebunden ist, in exo- oder endo-Stellung stehen*

Falls die Methoxygruppe des CycLopentano(b)furan-

Ί 5 Ringes an dem als quasiplanar betrachteten Furan-Ring an der gleichen Seite des Ringes ist, wie die Wasserstoffacome in der 3a-und 6a-Stellung, so ist die Methoxygruppe in exo-Stellung, falls es umgekehrt ist_s so ist die Methoxygruppe in der endo-Stellung.

Nach der vorliegenden Erfindung, können alle epimere Verbindungen der allgemeinen Formel I in reinem Zustand und mit sterisch einheitlicher !Configuration hergestellt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I - worin

d.^ R für Wasserstoff steht - ist zwar aus JACS 95, 6853 (/\^cf/'j) bekannt geworden, aber nur ein epimeres Gemisch am 2-Kohlan stoffatom wurde hergestellt und nichts wurde über die Herstellung von den einzelnen Epimere'n in reinem Zustand erwähnt.

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der alIgemeinen Formel I durch eine viel einfachere Methode und xii einer besseren Ausbeute erhalten werden können eic

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als durch die 1 ϊ Ut raturbekannten Methoden, wenn man Vor bindungon der all>;f?meinen Formel

Wl 1

o:

in Gegenwart eines Säure-Katalyyatorö mit Methanol uinütL-at. In den allgemeinen Formeln, steht R für Wasserstoff, oder gegebenenfalls substituiertes Alkanoyl, Araxkanoyl oder Aroyl, wobei die Alkanoylgruppen 1-20 Kohlenstoffatome enthalten und substituiert oder unsubstituiert und und gerade oder verzweigt sein können. DieAlkylenkette der Aralkanoyl gruppe kann 1-20, vorzugsweise 1-4 Kohleristoffatome enthalten, kann unsubstituiert oder substituiert und gerade oder verzweigt sein. Die aromatische Gruppe in der Aralkanoyl- oder Aroylgruppe kann aus einem oder mehreren hetero- oder homocyclischen Ringen oder Ringsystemen bestehen, die ein oder mehr Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatome enthält und/oder substituiert oder unsubstituiert sein kann. Die aromatischen Ringe können durch Kondensierung oder chemische Bindungen gebildet werden. Die Alkanoyl, Aralkanoyl und Aroylgruppen sind gegebenenfalls durch einen oder mehreren Substituenten wie z.B. Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Alkoxy, .

z.B. niederes Alkoxy, z.B. Methoxy, Athoxy, Propoxy oder Butoxy, Alkyl, niederes Alkyl, z.B. Methylj Äthyl, Propyl, Butyl, Nitro, Amino, verschieden substituiertes Amino,

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• Cyano, Alkylsulfon, oder Arylsulfon substituiert.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden nach dem in der ungarischen Patentanmeldung Nr. CI-1654- beschriebenen Verfahren hergestellt» Die Verbindingungen der allgemeinen Formel II haben <*- oder ß Konfiguration wenn man die Stellung der Hydroxy—Gruppe der Allyl-Stellung in Betracht nimmt, und das exo-endo-Verhältnis ist 70:30 wenn man die Hydroxyl-Gruppe in der 2-Stellung berücksichtigt und die Verbindungen sind Epimere am 2-Kohlenstoffatom. ■

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsstoffe verwendet werden, Semi-Acetale sind, können die Verbindungen in Acetale also ^n Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden, wenn man die Ausgangsstoffe in Gegenwart eines Säure-Katalysators mit Methanol umsetzt.

Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines chlorierten Kohlenwasserstoffes, Dichlormethans, Äthers, z.B. Diäthyläthe.cs, Tetrahydrofurans, oder eines aprotischen Lösungsmittels, z.B. Dimethylsulfoxids, oder Dirnethylformamids durchgeführt werden, aber Methanol im Überschuß kann auch als Lösungsmittel dienen.

Als Säure-Katalysator in der Reaktion kann eine anorganische oder organische Säure eingesetzt werden.

Als anorganische Säuren kommen z.B* konzentrierte Salzsäure-Lösung, Hydrochlorid-Gas, Lewis Säuren, bevorzugt Bortrifluorid-Atherat, in einer Menge von 0,001-0,1

Il · -

Äquivalenten in Frage.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem breiten Temperaturbereich durchgeführt. Man kann bei einer niedrigeren oder höheren Temperatur arbeiten, als Raum-

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fceiaperatur, aber bevorzugt arbeitet man bei Räumt,temperatur. Wenn man die Reaktion bei einer viel höheren Temperatur durchführt als Raumtemperatur, wird sie bevorzugt in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt. - Falls R in den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel.nicht Wasserstoff bedeutet, werden die nach der Acetal-Biidung erhaltenen epimeren Acetal-Ester durch Säulenchromatographie separiert. Es ist besonders vorteilhaft, wenn R in den Verbindungen der Formel II für p-Phenyl-benzoyl steht. In diesem Fall kann das Reaktionsgemisch nach der Acetalbildung mit Methanol auf Silikagel oder auf einem anderen Adsorbierungsmittel einfacn Säulechromatographie unterworfen werden, als Eluierungsmittel

Il

verwendet man ein Gemisch von Isopropylacetat und Äthylacetat. Bei der Durchführung der Säulenchromatographie wird als erster der eine exo-Metho:xygruppe enthaltende weniger polare Acetalester eluiert,- welcher nach der Zugabe von Petroläther aus Isopropyläther leicht kristallisiert,

Bas.mehr polare "endo" Epimer kann auch in reinem Zustand isoliert, kann aber nicht wie das "exo" Epimer kristallisiert werden.

Falle R in dem Ausgangsstoff der allgemeinen Formel I für Wasserstoff steht, also, wenn die Verbindung ein Triol ist, können die epimeren Methyläther gar nicht oder schwierig isoliert werden. Wenn man die üblichen pnysikalischen-chemischen Methoden z.B. Gaschromatographie, NMR Spektroskopie verwendet, kann die Gegenwart des Epimers gut nachgewiesen werden.

Die sterisch einheitlichen Verbindungen der all gemeinen Formel II - worin R für Wasserstoff steht - können in einigen Fällen durch fraktionierte? Kristallisation

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«τ

hergestellt werden, wenn sich das besser kristallisierende exo-Methyläther-Diol aus dem Epimer Gemisch ausschei-" deb. ■

Die. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R b für Wasserstoff steht, können auch aus solchen epimeren Verbindungen : der allgemeinen Formel I

hergestellt werden, in welchen R für gegebenenfalls substituiertes Alkanoyl,. Aralkanoyl oder Aroyl steht und die bezüglich der Methoxygruppe in der 2-Stellung Epimere sind, wenn man die Epimere durch Säulenchromatographie trennt, und danach hydrolysiert oder bevorzugt alkoholisiert«, Das Ester-Acetal Derivat wird bevorzugt in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Methanol gerührt und durch die Alkoholyse werden also die gewünschten Verbindungen der allgemeinen

ij? Formel I erhalten.

Die bisher bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel I waren nur als Zwischenprodukte sur Synthese der Prostaglandine bekannt und ihre biologische Wirksamkeit wurde noch nicht geprüft.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine wertvolle biologische Wirkung z.B. anti-ftggregations-Wirkung und anti-Tumor Wirkung zeigen. Die Verbindungen hemmen oder mindern in einer Konzentration von 100 /Ug/ml-100 ng/ml die Aggregation der menschlichen Thrombooyten, die durch verschiedene Reagentjen z.B. Adenosin-Diphosphat oder Arachidonsäure hervorgerufen wi.-rd .. Die Wirkung ist besonders wegen des selektiven Charakters der thrombocyten-aggregations-hemmenden Wirkung vorteilhaft. Ee können keine Neben-Wirkungen (Gefäßwand oder 6Joft muskelkontraktionswirkungen, blutdrucksenkende oder blutdrucksteigernde Wirkung) in der gegjebjn^ Konzentration

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03 T031SM'

beobachtet werden.

Untersuchung der aggregationshemmenden Wirkung: Die Versuche wurden an einem an Thrombocyten reichen Humanplasma durchgeführt, 1 ml Plasma war mit einem modifizierten Born-Aggregometer geprüft.

1. Die Aggregation des Kontroll-Musters wurde durch 1x1O~^ Mol Adenosin-Diphosphat (ADT) hervorgerufen,

2. 79 /uMol ( 20 /UgmiD von ( -) 2,3, 3aß, 6aß-Tetrahydro-2 -c, 5 «* -dihydroxy-^-ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclo- pentano(b)furan (- eine Verbindung der allgemeinen Formel I - worin R Wasserstoff bedeutet) wurde in TRIS Salzsäure-Puffer (pH = 7,5, 0,05 M). gelöst und eine 100% Hemmung wurde hervorgerufen.

Die gleiche Verbindung verursachte eine 38%-ige Hemmung in einer Konzentration von 39 yuMol/ml.

Untersuchung der Tumor-hemmenden Wirkung: Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine überraschende Wirkung auf das Wachstum der Tumorzellen.

Die biologische Wirkung wurde auf «Novikoff hepatoma oder Yoshida ascites Sarcoma Zellen in vitro so untersucht, daß die DNA Synthese der Tumorzellen gehemmt, und die Hemmung durch Einbauen des Thymidin- H gemessen wurde. Die Tumorzellen wurden von den Tieren auf dem 6. und 3. Tag nach der Einimpfung des Tumors entnommen und 30 Minuten mit der Lösung der Verbindungen in einer Konzentration von 10-100 /ug/ml und 60 Minuten mit Thymidin- H Precursor inkubiert. Die DNA Synthese wurde durch Jede Verbindung in 20-70 % schon bei einer minimaler Konzentration von 10 /Ug/ml gehemmt.

Die Hemmung des Tumorwachstums wurde auf Ehrlich ascites Karzinome in vivo geprüft. Der Tumor wurde in

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ORiGiNAL INSPECTED

einer Menge von 5 Millionen Tumorzellen in Mäuse intraperitoneal geimpft. Die Behandlung wurde 24 Stunden nach der Impfung in Gang gesetzt und täglich 8 Tage lang in · Dosen von 1, 2, und 4 mg/kg (intraperitoneal) wiederholt. Jede Test-Verbindung ergab eine Verlängerung des Lebens von 150-200 %.

Beispiel 1

(-)-2,3}3aß,6aß-Tetrakydro-2-ext> und -endo-methoxy-

-5*-(p-phenyl-benzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l- -trans-enyl)-cyclopentano(b)furan

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben von 5OO ml führt man 22,6 g (50 111M0I) (-)-?, 3,3äß,6aß-Tetrahydro-2-hydroxy-5 <*--(p-phenyl-benzoylox, )-4ß-(3ß-hydroxyoct-l-enyl)-cyclopentano(b)furan ein und 203 ml (5 Mol) wasserfreies Methanol wird zugegeben, das Gemisch, wird bei Raumtemperatur so lange gerührt, biö sich, die Auflösung vollkommen abspielt. Als der St of?" aufgelöst ist, gibt man zur Ingangsetzung der Reaktion 0,5 ml (5 mMol) konzentrierte Salzsäurelösung zu. Die Reaktion läuft in 10 Minuten ab. 0,84- g (10 mMol) des Natriumbiearbonats und einige Tropfen Wasser werden zum Reaktionsgemisch gegeben und es wird in Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird auf einer Silikagel Säule (II30 g Silicagel) chromatographiert und mit einem 9:1 Gemisch von Isopropyläther und Athylacetat eluiert. Die einzelnen Fraktionen werden während der Säulenchromatographie durch Dünnschichtchromatographie analysiert. Als Eluierungsmittel wird ein 2:1 Gemisch von Isopropyläther und Athylacetat eingesetzt. Es wird mit Phosphormoly.boä^nsäure entwickelt.

Als erstes eluiert sich das exo-Epimer und danach das endo-Epimer.

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Die Epimere werden getrennt, eingeengt. Man erhält 14,4 g des exo-Epimers (62%) und 7,8 g (33,6%) des endo-Epimers.

14,4 g exo-Epi;ner werden in 15 ml Isopropyläther unter Erhitzung gelöst und 60 ml Petrolafcher langsam zugegeben. Das Gemisch wird bei 0 ⁰G kristallisiert. Die Kristalle werden filtriert, mit Petroläi-her und Isopropyläther-Gemisch bedeckt und es ist bei Raumtemperatur getrocknet. Die erhaltenen weißen Nadel-Kristalle betragen 13,2 g. Schmp.: 75-76 ⁰C. DünnschichtChromatographie: es wurde auf einer Polygramm SiI.G./UV₂^ Dünnschicht Platte in einem 2:1 Gemisch von Isopropjläther und Athylacetat entwickeltR_f = 0,56, IR Maximen bei 3400, 2940, 2860, 1720, 1640, 1610, 1280, 1120, 1100, 1050, 750 οιΐΓ\

Das endo-Epimer ist«in öl, Dünnschichtchromatographie: R_f = 0,45.

Beispiel 2

(-)*-2, 3* 3aß,6aß-Tetrahydro-2-oxo- und -endo-methoxy- -5 «rf-((p-phenyl -benzo yl oxy) -4ß-( 3«*"-hydroxy-oct-1 -trans-enyl)-cyclopentano(b)furan In einen mit einem Rührer versehenen 50 ml Kolben riihrt man 2,26 g (5 mMol) (-)-2,3,3aß,6aS-Tetrahydro-2- ~Jiydroxy-5 << -(p-phenyl-benzoyloxy)-4ß-(3 <* -hydroxy-oct-1- -tj?ans-enyl)-eyclopentano(b)furan ein. 20,3 ml wasserfreies Methanol wird noch zugegeben und das Gemisch wird solange gerührt bis die Auflösung nicht beendet wird.

Man gibt noch 0,05 ml (0»5 mMol) konz. Salzsäure- Lösung zu. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur in .10-20 Minuten ab. Die Salzs&ire wird mit 0,08^ g (1 mMol) Natriumbicarbonat neutralisiert und das Lösungsmittel wird

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- yo -

in Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird gereinigt und die exo- und endo-Epimere werden auf 680 g Silikagel-Säu-Ie durch Chromatographie getrennt und als Eluierungsmittel verwendet man ein 9:1 Gemisch von Isopropyläther und Äthylacetat.

Das erhaltene ejoEpimer ist ein öl. Ausbeute: 1,35 g (58%). Man entwickelt durch Dün ischichtchromatographie auf einer "DC-Fertigplatten Kieselgel" Platte in

einem 9:1 Gemisch von Isopropyläther und. Athylacetat. R„ = 0,53· Entwicklungsmittel: Phosphor-molybdä-nsäure.

Das erhaltene endo-Epimer ist ein öl. Ausbeute: 0>8 g (34-,5%). Dünnschichtchromatograpr.ie ergibt unter den bei dem exo-Epimer angegebenen Umstanden R_f = 0,425·

Beispiel 5

(-)-2,3,3aß»5aß-Tetrahydro-2-ex%- und -endo- -methoxy-5<* -hydroxy—4ß-(3£-hyd: oxy-oct-1-trans- -enyl)- cyc.lopentano(b)furan

In einen 250 ml Kolben führt man £,4 g (20 mMol) von (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2,5^-diLydroxy-4ß-(5ß^ -hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano(b)furan ein. 81 ml. (2 mMol) wasserfreies Methanol werden noch zugegeben* Nach der Auflösung gibt man noch zur Ingangsetzung der Reaktion 0,2 ml (2 mMol) konzentrierte Salzsäure zu und die Abspielung der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie gefolgt. (Eluierungsmittel: Athylacetat, Dünnschicht-Platte: "Polygramm SiI.G./UT₂^_-" Entwicklungsmittel: Phosphor-molibdensäure). Der Ausgangsstoff ergibt einen Fleck bei R_f = 0,25 und das Endprodukt ergibt einen Fleck bei R- = 0,5. Das Produkt hat nur einen Fleck, da exo- und endo-Epimere gemäß 2-Kohlenstoffatom

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nicht getrennt sind. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,34- g (4 mMol) Natriumbicarbonat in Gegenwart von einigen Tropfen Wasser neutralisiert, wonach das überschüssige Methanol' in Vakuum destilliert wird. Das zurückgebliebene öl wird auf Silikagel Säule (135 g) chromatographyert und mit Athylacetat als Eluierungsmittel eluiert. Man erhält 5,2 g des dicken Öls (92%). Das öl wird gasohromatographiert, und im Gemisch wird ein 7:3 Verhältnis der exo- und endo-Epimere nachgewiesen«

Das erhaltene 5,2 g öl löst man in 11 ml iso-Propyläther und 65 ml Petroläther werden zugegeben und das Gemisch wird bei 0 ⁰G kristallisiert. Weiße Kristalle in Form von Nadeln werden erhalten (2,5 g). "ßchmp.: 60-61°C. Das erhaltene Produkt ist reines exo-Epimer.

Beispiel 4

( - )-2,3 t.3aß, 6aß-Tet rahydro-2-exo-methoxy-5 ec- -hydroxy-4ß-(3ß-hydröxy-oct-l-tr8ns-enyl)-cyclopentano(b)furan

In einen 100 ml Kolben führt man 9,3 g (20 mMol) ( - ) -2,3, 3aß, 6aß-3?etrahydro-2-oxo-me thoxy~ 5·« - (p-phenyl- -benzoyloX3^-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano-(b)furan ein und 64 ml wasserfreies Methanol und 4,15 g kalciniertee Kaliumcarbonat werden zugegeben. Die Temperatür des Reaktionsgemisches wird unter intensivem Rühren bei 40 ⁰O gehalten. Die Abspielung der Reaktion wird durch Dünnechichtchromätographie auf "Polygramm SiI.G./U Platte gefolgt und Als Eluierungsmittel wird ein 2:1 Gemisch von Isopropyläther und Athylacetat verwendet, Entwicklungsmittel PhosphDr%ol,ybdänsäure. Der Ausgangsstoff zeigt R_f - 0.56 und das Endprodukt zeigt R_f » 0,15 und der p-Phenyl-benzoesÄure Methylester erscheint in der Zone

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des Lösungsmittels. Nach der Beendigung der Reaktion wird das Gemisch auf 0 ⁰C gekühlt, filtriert und das Filtrat in Vakuum eingeengt und das erhaltene Öl in einem 2·1 Ge-

Il

misch von Isopropyläther und Athylacetat auf Silikagel Säule Chromatograph!ert (93 g Silikagel). Das chromatographierte Produkt wird gleich kristallisiert. Ausbeute: 5,5 g (97 %). Das Produkt wird aus 28 ml Isopropyläther und Petroläther umkrista.llisiert. Weiße Nadelkristalle werden erhalten (5»1 g). Schmp.: 60-61 ⁰G.

Beispiel 5

(-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-endo-methoxy-5 * -hydroxy-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopeηtano(b)furan

Das Verfahren wird nach Beispiel 4 durchgeführt. Als Ausgangsstoff wird (-)-2,3_i3aß,6aß-Tetrahydro-2-endo- -methoxy-5 < -(p-phenyl-benzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l- -trans-enyl)-cyclopentano(b)furan verwendet. R«. des Ausgangsstoffes: 0,40 unter den im Beispiel 4 angegebenen Umständen und R_f des Produktes ist 0,15. Nach der Ghromatographie erhält man 5j3 S (93%) des farblosen dicken Öls. Das Produkt ist nach Gaschromatographie und NMR Analyse sterisch einheitlich.

Beispiel 6

(-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-methoxy-5 *-hydroxy- -4ß-(5 «c-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano-(b)furan

Das Verfahren wird nach dem Beispiel 3 durchgeführt, aber als Ausgangsstoff setzt man ein eine Hydroxygruppe von Allyl-Stellung mit < -Konfiguration enthaltendes Epimer ein. R_f auf "Polygramm

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"yWL INACHQEREICHTJ

acetat) in Phosphor-molybdänsäure ist 0,18 und R_ des Produktes ist 0,40. Εχο- und endo-Epimere gemäß 2-Kohlenstoffatom sind nicht getrennt wie in dem Beispiel 3,aber ihre Gegenwart kann durch Gaschromatographie nachgewiesen werden. Farbloses, dickes Öl wird erhalten. Nach Chromatographie beträgt die Ausbeute 5,3 g (94 %).

Untersuchungen haben ergeben, daß die Verbindung der Formel I, in der R die Bedeutung von Wasserstoff hat, im Born-Test eine 100%ige Hemmung der Thrombocytenaggregation - die durch 90 Mikromole Arachidonsäure bei einer Konzentration von 23,0 mg/ml induziert worden ist, aufweist, bei den isolierten Organen nur eine Kontraktionswirkung auf den Magenfundus bei einer Konzentration von 10 Mikrogramm/ml ausübt und sich gegenüber PGDH wie ein Substrat verhält.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE 1./ Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

RO '

worin

R für Wasserstoff oder erwünschtenfaIls substituiertes Alkanoyl, Aralkanoyl oder Aroyl steht und

/-\y χ. oder ß sterische Stellung oder oC und ß sterische Stellung bedeutet, unter der Bedingung, daß wenn R für p-Phenyl-benzoyl steht, kann die 2-Methoxygruppe nur in ec oder ß sterischer Stellung stehen.
2. -(-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo- -methoxy-5oc -(p-phenyl-benzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l- -trans-enyl)-cyclopentano(b)furan.
3. (-)-2,3j3aß,6aß-Tetrahydro-2*exo- und -endo- -methoxy-5oc-(p-phenyl-benzoyloxy)-4ß-( 3 oC-hydroxy-oct-1- -trans-enyl) -cyclopentano (b) furan.
4. (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo- -methoxy- 5 «C-hydroxy-^ß- ( 3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl) -cyclopentano(b)furan.
5. (-,)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2~exo- und -endo-

-methoxy-5 oC-hydroxy-4-ß-(3 *c -hydroxy-oct-1-trans-enyl)-cycl.opentano (b ) furan.

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ORIGINAL FNSPECTED
6. Verfahren zur Herstellung von bi cyclisch en I/3ct;ol-mebhyl-ät;hern der allgemeinen I'o.nuel

,OGH

10

15 ,£0

50

RO''

OH

worin

R Wasserstoff oder erwünschtenfalls substituiertes

Alkanoyl, Aralkanoyl, Aroyl darstellt und 'v, ve und/oder ß sterische Stellung darstellt dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

II

RO

worin R wie oben angegeben ist - in Gegenwart eines Saure-Katalysatorsrumsetzt und die gebildeten epimeren Acetale erwünschtenfalls bevorzugt durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation trennt und/oder

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■ erwünscht;enfalls die Estergruppe hydrolysiert oder alkoholisiert.
7· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II - wor E Wasserstoff bedeutet - in Gegenwart von Säurekatalysator mit Methanol umsetzt, und. die gebildeten epimeren Acetale erwünschtenfalls durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation trennt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R Aroyl., vorzugsweise substituiertes Aroyl, z.B. p-Phenyl-benzoyl bedeutet - dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II - worin E für Aroyl, bevorzugst substituiertes Aroyl, z.B. p-Phenyl-benzoyl steht - in Gegenwart von Säurekatalysator mit Methanol umsetzt, und die gebildeten epimeren Acetale erwünschtenfalls durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation trennt.
9. 'Verfahren zur Herstellung von,Verbindungen der allgemeinen Formel I - worinR für Wasserstoff steht dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R nicht Wasserstoff bedeutet - hydrolysiert und/oder alkoholisiert.
10. Verfahren nach den Patentansprüchen 6 bis dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurekatalysator eine Mineralsäure, vorzugsweise Balzsäure verwendet.
11. Verfahren nach einem der vorigen Ansprüche 6 bis 9, zur Herstellung der einzelnen epimeren¹Acetale der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet , daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I

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in Fore, des erhaltenen epimer-Gemisches - worin R und wie oben angegeben sind - durch Chromatographie -und/oder fraktionierte Kristallisation trennt.
12.· Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo-methoxy-5 oc-hydroxy- -4-ß~(3cc- oder 3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano-(b)furan, dadurch gekennzeichnet, daß man (-0-2,3» 3aß, 6aß-Tetrahydro-2_} 5«C-dihydroxy-4ß-(3*C- oder 3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano(b)furan in Gegenwart eines Säurekatalysators mit Methanol umsetzt und aus dem erhaltenen Acetal-Gemisch das 2-exo-Epimer gemäß dem Oberbegriff durch fraktionierte Kristallisation isoliert.
13· Verfahren nach Anspruch 6, zur Herstellung von (-)~2,3j3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-methoxy- -5«<-hydroxy-4ß-(3 <- oder 3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)- -cyclopentano(b)furan dadurch gekennzeichnet daß man (-)-2,3»3aß,6aß-Tetrahydro-2-hydroxy-5_l«c-(p-phenyl- -benzoyloxy)-4ß-(3 «i-oder 3ß-hydroxy-oci:-l-tran8-enyl)- -cyclopentano(b)furan in Gegenwart eines Säurekatalysators mit Methanol umsetzt und die erhaltenen epimeren Acetale trennt und die Estergruppe hydrolysiert oder bevorzugt mit methanolischem Kaliumcarbonat alkoholisiert.
14. Pharmazeutische Präparate mit Aktivität gegen Aggregation und Tumoren gekennze lehnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I - worin R und ^ wie im Anspruch 1 definiert sind - als Wirkstoff.
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