CH634581A5 - Verfahren zur herstellung eines schwefel-tert. phosphin-goldkomplexes eines eine thiolgruppe enthaltenden mono- oder disaccharids. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Schwefel-tert.Phosphin-Gold-Kom-
Ac
OAc
AC
I II
Das Verfahren zum Herstellen des Auranofins gemäss zitierter Literatur besteht darin, dass man das Kalium- oder Natriumsalz von 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-l-thio-ß-D-glucopy-ranose mit Triäthylphosphin-Gold(I)chlorid in der Kälte in einem wässrigen Alkohol als Lösungsmittel umsetzt. Das als Ausgangsmaterial dienende Alkalimetallsalz kann aus dem entsprechenden 1-Thiopseudoharnstoffderivat mittels Natrium- oder Kaliumcarbonat in Wasser unterhalb 0°C hergestellt werden. Es wurde nun gefunden, dass das Goldsalz von 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-l-thio-ß-D-glucopyranose direkt aus seinem Alkalimetallsalz hergestellt werden kann, indem man es mit Goldchlorid umsetzt, das in situ durch Reaktion von saurem Goldchlorid mit Thiodiglykol in Gegenwart einer Alkalimetallbase erhältlich ist. Dieses neue Goldsalz reagiert ohne weiteres mit tertiären Phosphinen unter einfachen Rekationsbedingungen, um in vorzüglicher Ausbeute und Reinheit tertiäre Phosphin-Gold 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-thio-ß-D-glucopyranose zu liefern.
Zweckmässig wird das erfindungsgemässe Verfahren so durchgeführt, dass man die neue Schwefel-Gold-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -thio-ß-D-glucopyranose mit einer stöchio-metrischen Menge Triäthylphosphin in einem inerten aproti-schen organischen Lösungsmittel umsetzt, in welchem die beiden Reaktanden löslich sind. In Frage kommen haloge-nierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylentetrachlorid oder Methylenchlorid, Aro-maten, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Diäthylcarbonat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äther, wie Diäthyl-äther oder Dioxan, Äthylacetat, Dimethylsulfoxid, niedrige Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid.
plexes eines eine Thiolgruppe enthaltenden Mono- oder Disaccharids, dadurch gekennzeichnet, dass man das Goldsalz des die Thiolgruppe enthaltenden Saccharids mit einem tertiären Phosphin umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich insbesondere für die Herstellung von Auranofin, d.h. (1-Thio-ß-D-gluco-pyranosato)-(triäthylphosphin)-gold-2,3,4,6-tetraacetat, ab Schwefel-Gold-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-1 -thio-ß-D-glucopyra-nose.
Auranofin ist als Antiarthritismittel für den Menschen bekannt [J. Med. Chem. 15, 1095 (1972); US Patent Nr. 3 635945],
Nach diesem bekannten Stand der Technik wird Auranofin hergestellt, indem man ein Alkalimetallsalz von 1-Thio-ß-D-glucopyranose mit einem Triäthylphosphin-Goldhalogenid umsetzt. Es sei bemerkt, dass das als Ausgangsmaterial erfindungsgemäss verwendete neue Zwischenprodukt, nämlich ein Schwefel-Goldsalz, das Tetracetylde-rivat der bekannten Goldverbindung Aurothioglucose ist (Merck-Index, 7. Ausg. Seite 495).
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise durch das folgende Schema dargestellt werden; worin Ac Acetyl bedeutet:
Ac
AcO OAc
Auranofin (III)
Normalerweise erfolgt die Reaktion sofort und vollständig schon bei Raumtemperatur. Das erhaltene Auranofin kann in üblicher Weise abgetrennt und gereinigt werden.
Das neue Goldsalz der Formel I kann auch nach anderen dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch O-Acetylierung von Aurothioglucose (Sol-ganol), jedoch geben die unten beschriebenen Verfahren auf einfache Weise hohe Ausbeuten und ein reines Produkt.
Das oben beschriebene Verfahren ist im allgemeinen auf Goldsalze irgendeines Thiomono- oder -disaccharids anwendbar, insbesondere auf deren O-acylierte oder O-me-thylierte Derivate, sowie auch auf jedes organische Thiol, das entweder ein Goldsalz bilden kann, oder auf ein Alkalimetallsalz, welches in ein solches Goldsalz umgewandelt werden kann. Andere Thiozucker, die in äquimolekularen Mengen angewandt werden können, sind beispielsweise Hepta-O-ace-tylthiomaltose, Thiofructose oder Thioglucofuranose.
Im folgenden Beispiel sind alle Temperaturen in °C angegeben.
Beispiel
6,4 g (0,052 Mol) Thiodiglycol in 20 ml Äthanol werden zu 10 g (0,025 Mol) saurem Goldchlorid-trihydrat in 50 ml Wasser bei 0° gegeben. Nach Filtration wird dazu eine Lösung von 9,4 g (0,026 Mol) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-l-thio-ß-D-glucopyranose und 6,6 g (0,048 Mol) Kaliumcarbonat in 25 ml Äthanol und 60 ml Wasser gegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0°, wobei Schäumen auftritt, wird das Präzipitat abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol-äther erhält man Schwefel-Gold-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-l-thio-ß-D-
2
5
10
15
20
40
45
SO
SS
60
65
glucopyranose als leicht gelbliches Pulver. Smp. 146-148°; Md = -56,9 (1% Methanol).
0,2 g (0,25 ml, 1,7 Millimol) Triäthylphosphin werden zu 1,0 g (1,7 Millimol) Schwefel-Gold-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-l-thio-ß-D-glucopyranose in 6 ml Chloroform bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung entfärbt sich sofort, und nach 15 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch Chromatographie (Silicagel, Äthylacetat)
3 634581
erhält man 0,76 g Auranofin als weisses Pulver. Aus 3 ml Methanol erhält man 0,55 g (Ausbeute 45%) des Produkts. Smp. 106-108°; [<x]b5 = -56,1 ( 1 % Methanol).
In diesem Verfahren kann Triäthylphosphin durch andere s tertiäre Phosphine ersetzt werden, z.B. durch Butyldiäthyl-phosphin, Triallylphosphin, Triisopropylphosphin, Phenyl-diäthylphosphin, p-Chlorophenyldiäthylphosphin, p-Meth-oxyphenyldiäthylphosphin oder Diphenyläthylphosphin.
B
Claims (5)
- ( 1 -Thio-ß-D-glucopyranosato)-(triäthylphosphin)-gold-2,3,4,6-tetraacetat, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Schwefel-Gold-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-1 -thio-ß-D-glucopyranose verwendet.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Triäthylphosphin als Ausgangsmaterial verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, zum Herstellen von
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet.
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