FI64166C - Nytt foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av s-trietylfosfinguld-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-1-tio-beta-d-glukopyranosid (auranofin) - Google Patents

Description

755^*1 γβΙ ««kuulutusjulhaisu , ,,. , c ^ ^ UTLAGGN t NGSSKRIFT 64166 c (45) , 1-3 ^ v ^ (51) Kv.lk/Wci.* C 07 H 23/00

SUOMI—FINLAND (21) i^ttiWM«-i»«««wetai«i YOiöoU

(22) Hikamkpthrt—AiaöknJnpdftg O6.O6.TÖ (23) AlkupUvi—Glklghrädaf O6.O6.78 (41) Tullut JulklMlul — Blivh offancllg 11.12.78

Patentti-ja rekisterihallitus u.l . , .....

• (44) Nthtivikslpsnon ja kuuLJuHahun pvm. — . Q

Patent-och registerstyrelaen ' Arattkan utlagd och utijkrifUn publkmd 30.Ob.o3 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoJkeui —Bugtrd prtorlut 10.06.77 USA(US) 805U96 (71) SmithKline Beckman Corporation, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA(US) (72) David Taylor Hill, North Wales, Pennsylvania, Blaine Mote Sutton, Hatboro, Pennsylvania, Ivan Lantos, Blackwood, New Jersey, USA(US) (YM Berggn-n Oy Ah (5*0 Uusi menetelmä ja välituote Π-tri e tyyli f on i'iinikultu-2,3 ,H ,6-tetra- O-asetyy.li-l-tio-^-D-glukopyranosidin (auranofiini) valmistamiseksi -Nytt förfarande och mellanprodukt för fromställning av S-trietylfosfin-gu.ld-2,,6-tetra-0-acetyl-l-tio-8-D-glukopyranosid (auranofin) Tämä keksintö koskee uutta menetelmää suun kautta nautittuna aktiivisen, kultapitoisen niveltulehdusta ehkäisevän aineen, auranofiinin valmistamiseksi, jolla on kaava CH20Ac AcO OAc jossa Ac on asetyyliryhmä. Keksintö koskee myöskin menetelmässä käytettävää uutta välituotetta S-kulta-2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-1-tio-β-D-glukopyranoosia, jolla on kaava CH20Ac

J--O

AcO -14f/ y SAU I

s—w

AcO OAc jossa Ac on asetyyliryhmä · 6 416 6

Auranofiinin on selitetty olevan käyttökelpoinen niveltulehdusta ehkäisevänä aineena ihmiselle annettuna /J. Med. Chem.

15 1095 (1972); US-patentti n:o 3 635 945/. Näissä aikaisemmissa kirjallisuusviitteissä auranofiinia selitetään valmistettavan antamalla l-tio-g-D-glukopyranoosin alkalimetalli-suolan reagoida trietyylifosfiinikultahalogenidin kanssa. Voidaan myös panna merkille, että esillä olevassa keksinnössä lähtöaineena käytetty uusi S-kultasuola-välituote on tunnetun kultayhdisteen aurotioglukoosin tetra-asetyyli-johdannainen, katso Merck Index 7th Ed. sivu 495.

Edellä mainituissa viitteissä esitettyyn auranofiinin valmistusmenetelmään sisältyy 2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-l-tio-B-D-glyko-pyranoosin kalium- tai natriumsuolan reaktio trietyylifosfiini-kulta (I) kloridin kanssa kylmässä vesipitoisessa alkoholi-liuottimessa. Lähtöaineena käytettyä aikaiimetallisuolaa valmistettiin vedessä 1-tio-pseudourea-johdannaisesta käyttämällä natrium- tai kaliumkarbonaattia, lämpötilojen ollessa nollan alapuolella. Nyt on keksitty, että 2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-l-tio-β-D-glukopyranoosin kultasuolaa voidaan valmistaa suoraan alkalimetallisuolastaan antamalla sen reagoida kulta(I)kloridin kanssa, jota on valmistettu in situ antamalla kultahappokloridin reagoida tiodiglykolin kanssa alkalimetalliemäksen läsnäollessa. Tämä uusi kultasuola reagoi helposti trietyylifosfiinin kanssa yksinkertaisissa reaktio-olosuhteissa siten, että saadaan erinomaisin saannoin ja puhtaana auranofiinia.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan I mukaisen S-kultasuolan annetaan reagoida trietyylifosfiinin kanssa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti halo-genoidussa hiilivetyliuottimessa ja edullisesti huoneenlämpötilassa. Keksinnön mukaista synteettistä menetelmää voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: CH2OAc CH2OAc

1—0 1 O

AcO MH \- 5Au -t (C2H5)3P AcO -WH \^_SAuP (C2H5) 3

AcO OAc . / 3c.

AcO OAc I II Auranofiini (III) li 3 64166

Reaktiossa käytetään edullisesti stökiömetrisiä määriä S-kulta- 2.3.4.6- tetra-O-asetyyli-l-tio-B-D-glukopyranoosia (I) ja tri-etyylifosfiinia (II). Aproottinen, orgaaninen liuotin, johon molemmat regoivat aineet liukenevat, on halogenoitu hiilivety-liuotin, kuten kloroformi, hiilitetrakloridi, etyleenitetraklo-ridi tai metyleenikloridi tai bentseenirakenteinen liuotin, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni tai dietyylikarbonaatti, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai eetteri l iuotin, kuten dietyylieetteri tai dioksaani tai etyyliasetaatti, dimetyyli-sulfoksidi, alempi-alkanoli, kuten metanoli, etanoli tai iso-propanoli.

Metyleenikloridi on edullisin liuotin.

Reaktio suoritetaan edullisesti huoneenlämpötilassa, jossa reaktio tapahtuu täydellisesti miltei välittömästi. Haluttu auranofii-ni on helposti eristettävissä ja puhdistettavissa alan tunnetuin menetelmin.

Uutta kultasuolaa (I), joka myöskin on tämän keksinnön osa, voidaan valmistaa myös muilla menetelmillä kuten alan asiantuntijat hyvin tietävät, esimerkiksi O-asetyloimalla aurotioglykoosia (Solganol), mutta seuraavassa esimerkissä yksityiskohtaisesti esitetty menetelmä on yksinkertainen ja sillä saadaan erinomaisin saannoin puhdasta tuotetta.

Seuraavan esimerkin tarkoituksena on kuvata tätä keksintöä.

Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita.

Esimerkki

Liuos, jossa oli 6,4 g (0,052 moolia) tiodiglykolia etanolissa (20 ml) lisättiin seokseen, jossa oli 10 g (0,025 moolia) kulta-happokloriditrihydraattia vedessä (50 ml) 0°C:ssa. Tähän lisättiin, suodattamisen jälkeen, liuos, jossa oli 9,4 g (0,026 moolia) 2.3.4.6- tetra-0-asetyyli-l-t.io-B-D-glukopyranoosia ja 6,6 g (0,048 moolia) kaliumkarbonaattia 25 ml:ssa etanolia ja 60 mlrssa vettä. Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 0°C:ssa (vaahtoamis-ta), sakka ooistettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Kiteyttämällä uudcLLecn isopropanoLi-cctteri-seoksesta saatiin S-kulta-2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-L-tio-6-D-gLuko-

Claims (3)

4 641 66 pyranoosia vaalean keltaisena kiinteänä aineena, sp. 146-148°; ^ a_7^ = -56,9 (1 % metanolissa) . 0. 2.g trietyylifosfiinia (1,7 mmoolia, 0,25 ml) lisättiin huoneenlämpötilassa pidettyyn seokseen, jossa oli 1,0 g (1,7 mmoolia) S-kulta-2,3,4,6-tetra-0-asetyyli-l-tio-B-D-g.iuko-pyranoosia 6 ml:ssa kloroformia. Liuos tuli heti värittömäksi ja 15 minuutin kuluttua liuotin poistettiin vakuumissa. Kroma-tografioimalla (silikageeli/etyyliasetaatti) saatiin 0,76 g auranofiinia valkeana kiinteänä aineena, joka kiteytettiin uudelleen metanolista (3 ml), jolloin saatiin 0,55 g (45 %) tuotetta, sp. 106-108°; / a_7^ = "56,1 (1 % metanolissa).

1. Menetelmä auranofiinin valmistamiseksi, jolla on kaava CH_OAc \— o Αο°^^— SAUP(C2H5)3 III ÄcO OAc jossa Ac on asetyyliryhmä, tunnettu siitä, että S-kulta-2,3,4,6-tetra-0-asetyyli-1-tio-B-D-glukopyranoosin, jolla on kaava CH2Oäc AcO-jlf^ \— SÄU I ÄC<3 ^OÄC jossa Äc on asetyyliryhmä, annetaan reagoida trietyylifosfiinin kanssa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti halogenoidussa hiilivety liuottimessa ja edullisesti huoneenlämpötilassa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Liuotin on motyleenikI oridi. li 5 64166

3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä välituotteena käytettävä S-kulta-2,3,4,6-tetra-0-asetyyli-l-tio-g-D-glukopyranoosi, jolla on kaava CH2OAc AcO-|jf/ y- SAu I AcO ^ OAc jossa Ac on asetyyliryhmä.