DK150617B - Fremgangsmaade til fremstilling af auranofin og mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden - Google Patents

Description

150515

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af det oralt aktive guldholdige antiartritiske middel au ranofin, der som udgangsmateriale anvender et hidtil ukendt mellempro dukt S-guld-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-l-thio-3-D-glucopyranose.

5

Auranofin er blevet påvist at være nyttigt som antiartritisk middel til mennesker (J. Med. Chem. 15 1095 (1972) Amerikansk patent nr. 3.635.945). Ifølge disse publikationer fremstilles auranofin ved at bringe at alkalimetalsalt af en l-thio-|3-D-glucopyranose til at rea-10 gere med et triethylphosphin guldhalogenid. Det vil også bemærkes, at det hidtil ukendte mellemprodukt S-guldsaltet, der anvendes som udgangsmateriale ifølge opfindelsen, er tetraacetylderivatet af den kendte guldforbindelse aurothioglucose, se Merck Index 7. udgave, side 495.

2 150617

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte, kan illustreres ved følgende ligning: CH->OAc CHOAc 5 I 2 I 2 / \ /~\ ;AcO-||/ \—SAu + (C2H5)3P AcO_. / \—SAuP(C2H5)3

AcC) ^ 10 0Ac Ac O O Ac I II Auranofin (III) 15 Ved denne reaktion betyder Ac som i den kendte teknik acetyl.

Fremgangsmåden til fremstilling af auranofin ved den kendte teknik, der er nævnt ovenfor, omfatter reaktion af kalium- eller natriumsaltet af 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-l-thio-|3-D-glucopyranose med triethyl= 2q phosphinguld (I) chlorid i et vandigt alkoholisk opløsningsmiddel i kulden. Alkalimetalsaltet, der anvendes som udgangsmateriale, blev dannet af 1-thiopseudourinstofderivatet under anvendelse af natriumeller kaliumcarbonat i vand ved temperaturer under 0°C. Det har nu vist sig, at guldsaltet af 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-l-thio-3-D-gluco= 25 pyranose kan fremstilles direkte af dets alkalimetalsalt ved reaktion med aurochlorid dannet in situ ved reaktionen af guldsyrechlorid med thiodiglycol i nærværelse af en alkalimetalbase. Dette guldsalt, der så vidt vides ikke har været beskrevet tidligere, reagerer let med tertiære phosphiner under simple reaktionsbetingelser til dannelse 2Q af tertiære phosphinguld 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-l-thio-£-D-glucopy= ranosider i udmærket udbytte og renhed.

Reak.ionen ifølge opfindelsen udføres mest bekvemt ved at bringe den hidtil ukendte S-gu3d-2,3?4T6-tetra-0-acetyl-l-thio-6-D-gluco= 35 pyranose til at reagere med en støchiometrisk mængde triethylphos= phin i et indifferent aprot organisk opløsningsmiddel, hvori de to reaktionsdeltagere er opløselige, såsom et almindeligt halogeneret kulbrinteopløsningsmiddel, såsom kloroform, tetraklorkulstof, ethy= lentetrachlorid eller methylenchlorid, et benzenoidt opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller xylen, diethylcarbonat, dimethyl=

Ar\ 3 150517 ether eller dioxan, ethylacetat,-dimethylsulfoxyd, lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol eller isopropanol. Methylenchlorid er et meget bekvemt opløsningsmiddel.

5 Reaktionen udføres mest bekvemt og forløber til fuldendelse ved stuetemperatur næsten øjeblikkeligt. Den ønskede auranofin isoleres let og renses på i og for sig kendte måder.

Det hidtil ukendte guldsalt (I), der også er en del af den forelig-Lo gende opfindelse, kan også fremstilles på andre måder, således som det vil fremgå for fagfolk, f.eks. ved O-acetylering af aurothio= glucose (solganol), men de fremgangsmåder, der er beskrevet i enkeltheder i det følgende, er enkle, og giver udmærkede udbytter af rent produkt.

L5

Det følgende eksempel illustrerer opfindelsen.

Eksempel 6,4 g (0,052 mol) thiodiglycol i 20 ml ethanol blev sat til 10 g 20 (0,025 mol) guldsyrechlorid trihydrat i 50 ml vand ved 0°C. Hertil blev efter filtrering sat en opløsning af 9,4 g (0,026 mol) 2,3,4,6= tetra-O-acetyl-l-thio-p-D-glucopyranose og 6,6 g (0,048 mol) kalium= carbonat i 25 ml ethanol og 60 ml vand. Eftér omrøring 1 time ved 0°C (skiamning) blev bundfaldet fjernet ved filtrering, vasket med 25 vand og lufttørret. Omkrystallisation af isopropanol-ether gav S= guld-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-l-thio-3-D-glucopyranose som et lysegult fast stof, smeltepunkt 146-148°C [a]^= 56,9° (1% methanol).

0,2 g (1,7 mmol, 0,25 ml) triethylphosphin blev sat til 1,0 g 3^ (1,7 mmol) S-guld-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-l-thio-p-D-glucopyra= nose i 6 ml kloroform, der blev holdt ved stuetemperatur. Opløsningen bliver straks farveløs, og efter 15 minutter blev opløsningsmidlet fjernet ved reduceret tryk. Kromatografi (silicagel/ ethylacetat) gav 0,76 g auranofin som et hvidt fast stof, der blev 35 omkrystalliseret af methanol (3 ml) til dannelse af 0,55 g (45%) produkt med smeltepunkt 106-108°C [a]^5= -56,1 ° (1% methanol).