KR0173319B1 - 데옥시뉴클레오시드의 제조방법 - Google Patents

데옥시뉴클레오시드의 제조방법 Download PDF

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알퐁스 아아르 노에
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Abstract

보호된 안히드로티미딘 화합물을, AlF3보다 통상적인 용매에서 더 큰 용해도를 나타내는 치환 유기 알루미늄 화합물을 함유하는 할로겐화 조성물과 반응시켜, 2' 및 3'-(할로-치환)-2',3'-디데옥시뉴클레오시드를 제조하기 위한 개선된 방법.

Description

데옥시뉴클레오시드의 제조방법
본 발명은 3'-(할로-치환)2',3'-디데옥시뉴클로오시드 및 2'-(할로-치환)2',3'-디데옥시뉴클레오시드를 상응하는 안히드로-디데옥시뉴클레오시드 대응물로부터 합성시키기 위한 신규방법에 관한 것이다.
전신계 면역억제 장애로서 인지된 후천성 면역 결핍증(AIDS)은 인간 면역결핍 비루스(HIV)로 일컬어지는 레트로비루스에 의해 야기된 전염성 질병이다. HIV가 레트로 비루스이기 때문에, 비루스성 리버스 트랜스크립타제(viral reverse transcriptase)는 항비루스제에 대한 선택적 타겟이 되는것 같다. 따라서, 서로 다른 화학적 구조를 갖는 많은 서로 다른 리버스 트랜스크립타제 저해제가 시험관내 및 생체내에서 HIV 복제에 대해 활성임이 보고되었다.
상기 리버스 트랜스크립타제 저해제 중, 특히 2',3'-디데옥시리보뉴클레오시드가 생체내에서 HIV에 대해 뚜렷한 저해 활성을 가짐이 보고되었다.
보고된 2',3'-디데옥시리보뉴클레오시드 생성물들 중, 3'-아지도-2',3'-디데옥시티미딘(AZT) 및 3'-데옥시-3'-플루오로티미딘(또한, 2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘 또는 FLT로서 일컬어짐)이 특히, 선택적 항-HIV-1 활성을 나타낸다. 화합물 3'-아지도-2',3'-디데옥시티미딘(AZT)은 HIV-유도 세포 병원성(cyto pathogenicity)의 잠재적인 저해제로서 상업적으로 판매된다. 그러나, 3'-데옥시-3'-플루오로-티미딘이 AZT에 비해 증가된 활성을 가졌음이 보고된다. 따라서, 화합물 3'-데옥시-3'-플루오로티미딘(FLT) 및 다른 2' 또는 3'-플루오로-치환 데옥시뉴클레오시드가 AIDS에 대한 치료를 위한 가능성 있는 약제로서 특히 관심을 끈다.
그러나, 연구원들은, 하기 (1)-(3)을 포함하는, 플루오로화 뉴클레오시드 제조시 여러 문제점에 부딪쳤다: (1) 낮은 농도의 시약 및 지지체를 요구하는 존재하는 플루오르화 방법에서의 매우 낮은 생산성 및 (2) 플루오로화 방법에서 통상적으로 사용된 용매내 존재하는 시약의 최소 용해도, 및 (3) 선행 기술 방법의 일부가 사용될 때 얻어진 일치하지 않는 결과들.
FLT의 합성은 지이. 에트졸드(Etzold), 아아르. 힌트케(Hintsche), 지이. 코볼릭(Kowollik) 및 피이. 란겐(Langen), Tetrahedron 27 (1971) pp. 2463-24472 로부터 알려져 있다. 그들은 28% 수율로 생성물을 얻기 위한, 150-170°에서 촉매로서 AlF3를 사용하는, 2',3'-안히드로-1-(2-데옥시-β-D-크실로푸라노실)티민의 HF와의 반응을 기술한다. 그들은 또한, 14% 수율로 생성물을 얻기 위한, 190°에서 3'-0-메실-티미딘의 KHF2또는 NH4F와의 반응에 의한 그의 제조를 기술한다. 다른 참고문헌에서, 저자는 HF-AlF3를 사용하여 2,3'-안히드로-1-(2-데옥시-5-0-메실-β-D-트레오 펜토푸라노실) 티민으로부터 3'-데옥시-3'-플루오로티미딘을 합성했다(J. Prakt. Chem., 315, 895(1973)).
US특허 제3,775,397호에서, 동일한 저자는, 2,3'-안히드로-1-(2-데옥시-β-D-크실로푸라노실) 티민을 90℃에서 밀봉된 용기에서 무수 디옥산내 HF 4-6% 용액 30㎤로 가열하여 46%이하의수율로 생성물을 얻는 3'-데옥시-3'-플루오로티미딘의 제조를 보고한다. 본 발명자에 의해 상기 방법을 재생시키려는 시도는 그러나, 임의 감지할 수 있는 양의 생성물도 생성시키지 못했다.
다른 근접하게 관련된 화합물들은 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)의 사용으로 플루오르화되었다.
이들 선행기술 참고문헌 모두는 주제 화합물들의 실험실 규모 합성에 관한 것이다. 선행기술 과정에 따라 대규모 제조를 위한 화합물들을 생성시키기 위한 시도는 그러나, 불만족스러움이 입증되었다. 선행기술 반응의 생산성은 대규모 제조에는 비실용적이다. 시약의 낮은 용해도에서 기인하는 고온뿐 아니라 매우 묽은 농도의 플루오르화 시약 및 많은 부피(예컨대, AlF3에 대해 0.5-1.0%)가 요구된다. 이외에, 기술된 반응은 대개 단리되지 않은 오염물질을 야기시킨다. 이외에, 선행기술 방법의 사용으로 일관된, 감지할 수 있을 정도의 수율을 얻음에 있어 어려움에 부딪힌다. AlF3/HF 또는 KHF2또는 NH4F 로의 보고된 수율은 특히, 일관된 기제를 재싱시킴에 있어 어려움이 있다. 또한, 시약 일부의 사용은, 특히 대규모 제조(예컨대, DAST)에 대한 안전 위험을 제기한다. 이들 문제들의 결과로, 선행 기술방법은 본 발명 화합물들의 대규모 제조에 꽤 적합하지는 않다.
따라서, 시약 용해도 문제를 피하고, 일관되게 재생될 수 있는 방식으로 생성물들의 우수한 수율을 생성시키는 대규모 제조에 적합한 2' 및 3'-(플루오로-치환) 디데옥시뉴클레오시드를 생성시키기 위한 방법이 요구된다.
놀랍게도, 하기 일반식의 치환 유기 알루미늄 시약의 사용이 반응의 생산성, 수율 및 조작성에서의 뚜렷한 개선을 결과 시킴이 밝혀졌다:
(상기식에서, R, K 및 M 은 이후에 정의된 바와 같다)
이외에, 크로마토그래피 같은 부가적인 처리에 대한 요구없이 매우 순수한 생성물이 얻어진다. 본 발명의 치환 유기 알루미늄 시약의 사용은 적은 부피 및 저온으로 반응이 수행되게 하여 2' 또는 3'-(플루오로-치환)디데옥시뉴클레오시드의 우수한 일관되게 재생가능한 수율을 결과시킨다.
본 발명은, 뉴클레오시드상 치환될 친핵체의 능력을 향상시키기 위한, 그들의 무기 대응물보다 유기용매에 보다 가용성인 치환 유기 알루미늄 화합물들 사용의 일반적인 개념을 구체화시킨다.
특히, 본 발명은, AlF3보다 통상적인 용매에서 더 큰 용해도를 나타내는 치환 유기 알루미늄 화합물을 함유하는 할로겐화 조성물과 보호된 안히드로티디민 화합물을 반응시켜 3'-(할로-치환)-2', 3'-디데옥시뉴클레오시드 및 2'-(할로-치환)2', 3'-디데옥시뉴클레오시드를 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
보다 특이하게, 본 발명은 하기 (A)-(B) 단계들로 구성되는, 하기 일반식들 :
(상기식들에서,
Z은 산소 또는 CH2이고 ;
R1및 R2는 동일하거나 서로 다를 수 있는 것으로, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 올레핀, 아릴, 치환 아릴로부터 선택되고 ;
R3는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; X는 할로겐이다.)중에서 선택된 2' 또는 3'-(할로-치환)-2',3'-디-데옥시뉴클레오시를 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다 :
(A) 하기 일반식의 부가적인 시약 :
(상기식에서,
R은(C1-C12)분지 또는 비분지 알킬, (C1-C12)분자 또는 비분지 알콕시, 페녹시 또는 치환 페녹시, 페닐 또는 치환 페닐, 수소, 카르복실레이트, 벤질, 에놀레이트, β-디케토네이트, 카르보닐, 올레핀, (C1-C12)분지 또는 비분지 티오알킬, 티오페닐 또는 치환 티오페닐로 구성되는 군으로부터 선택되고; K 및 M은 동일하거나 서로 다를 수 있는 것으로, R과 동일한 기 또는 할로겐으로부터 선택될 수 있다) 존재하에, 하기 일반식(1a) 또는 (1b)의 화합물 :
(상기식에서,
R1,R2및 R3는 앞서 정의된 바와 같고, P는 수소 또는, 트리페닐메틸, 메톡시트리페닐메틸, 아세틸, 피발로일, 메탄설포닐 또는 트리알킬-실릴로 구성되는 것들로부터 선택될 수 있는 적절한 보호기이다)을 일반식 : H-X (이때, X는 할로겐이다) 의 시약과 반응시켜 하기 일반식 (2a) 또는 (2b)의 보호된 중간체 :
를 생성시키는 단계. 그후, (B) P가 수소 이외일 경우, 보호기 P를 제거하여 3'-(할로-치환)2',3'-디데옥시뉴클레오시드 또는 2'-(할로-치환)2', 3'-디데옥시뉴클레오시드를 제공하는 단계. P가 수소일 때, 보호기 P의 제거는 불필요하다.
2' 또는 3'-(할로-치환)2',3'-디데옥시뉴클레오시드를 제조하기 위한 방법은 하기 도식 I의 반응 서열에 의해 편리하게 요약될 수 있다.
상기 반응에서, 보호된 안히드로뉴클레오시드 (1a) 또는 (1b)는 단계(A)에서 반응하여 보호된 치환 뉴클레오시드 (2a) 또는 (2b)를 제공하고, 이는 그리고나서, 단계(B)에서, 보고된 반응에 의해 탈보호된 3'-(치환)2',3'-디데옥시뉴클레오시드(3a) 및 2'-(치환)2',3'-디데옥시뉴클레오시드(3b)로 전환될 수 있다. 도식 I은 하기와 같다 :
도식 I에서, 단계(A)는 보호된 치환 뉴클레오시드 (2a) 또는 (2b)를 형성시키기 위한, 치환 유기 알루미늄 시약 존재하에 적절하게 치환된 시약 H-X 와 안히드로뉴클레오시드(1a) 또는 (1b)사이의 반응을 예증한다. 단계(A)의 반응은 불활성 용매에서 수행된다. 사용될 수 있는 적절한 불활성 용매는 테트라히드로푸란, 아세톤, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 에테르, 니트로벤젠, 디메틸설폭사이드, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔 및 아세토니트릴 및/또는 그의 임의 조합물을 포함한다. 바람직하게, 불활성 용매는 무수이다. 반응 온도는 0℃-130℃ 범위일 수 있다. 가장 편리하게, -5℃ 내지 40℃에서 반응물을 혼합하고나서, 40℃ 내지 115℃에서 밀봉용기에서 가열하여 반응을 수행한다. 바람직하게, 반응물을 60℃-95℃에서 가열하여 반응을 수행한다. 반응식나으 대개 약 1시간 - 약 24시간으로 변하지만, 통상적으로, 3-6시간에 최대 수율이 얻어진다.
상기된 바와 같이, X는 할로겐이지만 가장 바람직하게는 불소이다. 치환 유기-알루미늄 시약은 앞서 인용된 일반식들 중에서 선택될 수 있다. 사용될 수 있는 특이 시약은 디 또는 트리-알킬 알루미늄, 알루미늄 아세틸아세토네이트, 알루미늄 이소프로폭시드, 트리-n-헥실 알루미늄, 트리페닐알루미늄, 트리벤질알루미늄 또는 알루미늄 3-아세틸 글리시레테이드를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 용어 치환 아릴, 치환 페녹시, 치환 페닐 또는 치환 티오페닐에서 일컬어진 치환체들은 할로겐, (C1-C6) 알킬 또는 알콕시일 수 있다.
유리하게, 사용된 시약은 .01-15%의 몰비로 적절한 불활성 용매에 용해된 HF 이다. HF는 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란에 유리하게 용해될 수 있다.
특히, 보호된 안히드로뉴클레오시드가 지지체로서 사용되는 바람직한 실시양태에서, 30% 피리딘 및 70% 플루오르화수소로 구성되는 혼합 용매 시스템이 반응 혼합물에 사용될 때 증가된 수율 및 높은 수준의 순도가 얻어진다. 이 플루오르화 수소 암모늄 또는 일차 아민 화합물들이 반응 혼합물에 첨가될 때 우수한 결과가 또한 얻어진다.
상기된 바와 같이, R1은 수소, 저급알킬, 할로겐, 올레핀, 아릴 및 치환 아릴로부터 선택되고 ; R2는 수소, 저급알킬, 할로겐, 올레핀, 아릴 및 치환 아릴로부터 선택되고 ; R3는 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
바람직한 화합물, FLT 제조에서, R1은 메티로부터 선택되고, R2및 R3는 둘다 수소이고, X는 불소인 일반식I의 화합물이 생성된다. 상기 화합물은 탁월한 항-HIV-1 활성을 가짐이 입증되었다.
당 분야의 기술자들에게 알려진 히드록시-보호기 P는 부반응을 막고, 반응 서열의 후속 단계에서 증가된 수율을 제공하기 때문에 바람직하다. 적절한 히드록시-보호기는 아실기 예컨대, 벤질옥시-카르보닐, 벤즈히드릴옥시 카르보닐, 트리틸옥시카르보닐, P-니트로-벤질옥시 카르보닐, 피발로일 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 아르알킬기 예컨대, 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸 또는 P-니트로벤질 또는 트리유기실릴기 예컨대, 트리(C1-C6)알킬실릴(예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 이소프로필디메틸실리, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴 또는 메틸디-t-부틸실릴), 트리아릴실릴(예컨대, 트리페닐실릴, 트리-p-크실릴실릴)또는 트리아르알킬실릴(예컨대, 트리벤질실릴)일 수 있다. 이들 및 다른 적절한 히드록시-보호기의 예 예컨대, 메탄설포닐, 알킬 설포닐, 아릴 설포닐 및, 그들의 형성 및 제거를 위한 방법은 당분야에 알려져 있다. 예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis, 티이. 더블유. 그린(Greene), 존 윌리 및 선(John Wiley Sons), New York, 1981, Chapter 2.를 참고하라. 선택된 히드록시-보호기는 바람직하게, 반응 과정의 단계(B)에서 용이하게 제거될 수 있는 것이다.
보호기 P가 트리틸인 단계(B)의 반응은 약1시간-약24시간 동안 주변 온도에서 메틸알콜내 p-톨루엔설폰산으로 최상으로 수행되지만, 대개, 18-24시간동안 최대 수율이 얻어진다.
명세서 및 첨부된 청구범위의 부가적인 연구중, 본 발명의 부가적인 목적 및 장점이 당 분야의 기술자들에게 명백해질 것이다.
본 발명은 하기, 비-제한, 특이 실시예와 함께 보다 상세히 기술될 것이다.
[실시예 1]
5'-0-트리페닐메틸-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
1% HF-디옥산 5㎖ 내 5'-0-트리페닐-메틸-2'-데옥시-2',3'-안히드로티미딘 200㎎의 용액에 톨루엔내 2.0M 트리메틸알루미늄 0.11㎖를 첨가한다. 용기를 밀봉하고, 24시간 동안 50℃에서 가열한다. 반응물에 물 2㎖ 및 탄산칼슘 1g을 첨가하고나서, 여과시킨다. 여액을 잔류물로 증발시키고, 3:1 염화메틸렌:아세톤을 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피시켜 5'-0-트리페닐-메틸-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘 28.7㎎을 얻는다.
(300 MHz1H-NMR(DMSO, ppm): 11.40(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.25(m, 15H), 6.23(d of d, 1H), 5.43(d of d, 1H), 4.24(d, 1H), 3.35(d of d, 1H), 3.20(d of d, 1H), 2.6-2.3(m, 2H), 1.43(s, 3H)).
[실시예 2]
5'-0-트리페닐메틸-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
3% HF-1,2-디메톡시에탄의 13㎖ 내 5'-0-트리페닐-메틸-2'-데옥시-2 ,3'-안히드로티미딘 1.0g의 용액에 헥산내 1.0M 트리에틸 알루미늄 3.2㎖를 첨가한다. 반응 용기를 밀봉시키고, 60-70℃에서 4시간 동안 가열한다. 탄산칼슘 패드 2g을 통해 현택액을 여과한다. 여액에 메틸 알콜 5㎖를 첨가하고 나서, 증발시켜 잔류물520㎎을 얻고, 3:1 염화메틸렌-아세톤을 사용하여 실리카겔상 고압 액체크로마토그래피(HPLC)로 이를 분석했고, 5'-0-트리페닐메틸-2', 3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘, (300 MHz1H-NMR(DMSO, ppm): 11.40(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.25(m, 15H), 6.23(d of d, 1H), 5.43(d of d, 1H), 4.24(d, 1H), 3.35(d of d, 1H), 3.20(d of d, 1H), 2.6-2.3(m, 2H), 1.43(s, 3H); 2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘, (300 MHz1H-NMR(DMSO, ppm): 11.35(s, 1H), 7.7(s, 1H), 6.22(d of d, 1H), 5.32(d of d, 1H), 5.21(s, 1H), 4.09-4.2(m, 1H), 3.55-3.68(m, 2H), 2.2-2.5(m, 2H); m/e (EI) = 244) 및 트리틸 알콜을 포함했음이 보여졌다.
[실시예 3]
2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
3% HF-디메톡시에탄 13㎖ 내 5'-0-트리페닐-메틸-2'-데옥시-2 ,3'-안히드로티미딘 1g의 용액에 헵탄내 2.4M 디엘틸알루미늄플루오라이드 1.3㎖의 용액을 첨가한다. 반응 용기를 밀봉시키고, 4시간 동안 60-70℃에서 가열하고, 탄산칼슘 패드 2g을 통해 여과시킨다. 여액에 메틸알콜 5㎖를 첨가하고나서 증발시켜 고체 잔류물 630㎎을 얻었다. 3:1 염화메틸렌 : 아세톤을 사용하는 실리카겔상 HPLC로 잔류물을 분석했고, 5'-0-트리페닐메틸-2', 3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘, (300 MHz1H-NMR(DMSO, ppm): 11.40(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.25(m, 15H), 6.23(d of d, 1H), 5.43(d of d, 1H), 4.24(d, 1H), 3.35(d of d, 1H), 3.20(d of d, 1H), 2.6-2.3(m, 2H), 1.43(s, 3H),; 2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘, (300 MHz1H-NMR(DMSO, ppm): 11.35(s, 1H), 7.7(s, 1H), 6.22(d of d, 1H), 5.32(d of d, 1H), 5.21(s, 1H), 4.09-4.2(m, 1H), 3.55-3.68(m, 2H), 2.2-2.5(m, 2H); m/e (EI) = 244) 및 트리틸 알콜의 혼합물임을 보여주었다. 잔류물을 p-톨루엔 설폰산 촉매량을 함유하는 메틸 알콜에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 잔류물로 증발시키고, 이를, 3:1 염화메틸렌:아세톤을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 바람직한 생성물 182㎎을 얻는다.
[실시예 4]
5'-0-트리페닐메틸-2',3'-디데옥시-3'-클로로티미딘
3% HF-디옥산 5㎖ 내 5'-0-트리페닐-메틸-2'-데옥시-2 ,3'-안히드로티미딘 103.4㎎의 용액에 1.0M 디에틸알루미늄 클로라이드 55㎕의 용액을 첨가한다. 반응 용기를 밀봉시키고, 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물에 2㎖ 및 탄산칼슘 1g을 첨가하고 나서 여과시킨다. 여액을 잔류물로 증발시키고, 이를, 3:1 염화메틸렌:아세톤을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피시킨다. 분별물로부터, 2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘 26㎎ 및 5'-0-트리페닐메틸-2',3'-디데옥시-3'-클로로티미딘 52㎎을 단리시킨다.
[실시예 5]
5'-0-메탄설포닐-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
3% HF-1,2-디메톡시에탄의 7㎖ 내 5'-0-메탄설포닐-2'-데옥시-2,3'-안히드로티미딘 579.5㎎의 현탁액에 헵탄내 2.4M 디에틸알루미늄 플루오라이드 1.2㎖의 용액을 첨가한다. 반응 용기를 밀봉시키고 24시간 동안 60-70℃에서 가열한다. 탄산칼슘 패드 1g을 통해 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 5'-0-메탈설포닐-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘 343㎎을 얻는다.
(300 MHz1H-NMR(DMSO, ppm): 11.40(s, 1H), 7.52(s, 1H), 6.24(d of d, 1H), 5.37(d of d, 1H), 4.44(s, 2H), 4.40(m, 1H), 3.26(s, 3H), 2.2-2.6(m, 2H), 1.78(s, 3H)).
[실시예 6]
2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
3% HF-디옥산 3㎖ 내 2'-데옥시-2 ,3'-안히드로티미딘 200㎎의 현탁액에 1.0M 디에틸알루미늄플루오라이드 1.8㎖를 첨가한다. 용기를 밀봉시키고, 24시간 동안 80℃에서 가열한다. 현탁액을 탄산칼슘 패드를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘20㎎을 얻는다.
(300 MHz1H-NMR (DMSO, ppm): 11.35(s, 1H), 7.7(s, 1H), 6.25(d of d, 1H), 5.32(d of d, 1H), 5.21(s, 1H), 4.09-4.2(m, 1H), 3.55-3.68(m, 2H), 2.2-2.5(m, 2H); m/e (EI) = 244).
[실시예 7]
2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
3% HF-디메톡시에탄 15㎖ 내 5'-0-트리페닐메틸-2'-데옥시-2,3'-안히드로티미딘 1.5g의 용액에 톨루엔내 1.0M 트피프로필알루미늄 4.8㎖의 용액을 첨가한다. 반응 용기를 밀봉시키고, 4시간 동안 65℃에서 계속 교반시킨다. 탄산칼슘 패드를 통해 혼합물을 여과하고 여액을 잔류물로 증발시키고, 이를 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 함유하는 메틸알콜에 용해시키고나서 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 잔류물로 증발시키고, 이를 고온 2-프로판올에 용해시키고나서, 냉각시켜 2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘 75㎎을 얻었다.
(300 MHz1H-NMR(DMSO, ppm): 11.35(s, 1H), 7.7(s, 1H), 6.22(d of d, 1H), 5.32(d of d, 1H), 5.21(s, 1H), 4.09-4.2(m, 1H), 3.55-3.68(m, 2H), 2.2-2.5(m, 2H); m/e (EI) = 244).
[실시예 8]
2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
얼음욕에서 냉각시키면서, 3% HF-디메톡시에탄 105㎖ 내 5'-0-트리페닐메틸-2'-데옥시-2,3'-안히드로티미딘 10.0g의 용액에 5분간 헵탄내 2.4M 디에틸알루미늄 플루오라이드 13.3㎖를 적가시킨다. 용기를 밀봉시키고, 4시간 동안 교반시키면서 68℃의 오일욕에서 가열한다. 혼합물을 탄산칼슘 패드를 통해 여과하고, 메틸 알콜 20㎖를 여액에 첨가한다. 혼합물을 잔류물로 증발시키고, 이를 p-톨루엔설폰산 1g을 함유하는 메틸알콜 100㎖에 용해시키고, 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 흰색 고체 8.51g을 얻고, 이를 염화메틸렌에 용해시키고, 염화메틸렌 및 3:1 염화메틸렌-아세톤으로 용리시키면서 실리카켈 상 크로마토그래피시켜 2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘 1.78g을 얻는다.
(300 MHz1H-NMR (DMSO, ppm): 11.35(s, 1H), 7.7(s, 1H), 6.22(d of d, 1H), 5.32(d of d, 1H), 5.21(s, 1H), 4.09-4.2(m, 1H), 3.55-3.68(m, 2H), 2.2-2.5(m, 2H); m/e (EI)=244).
[실시예 9]
5'-0-트리페닐메틸-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
3% HF-1,2-디메톡시에탄 10㎖ 내 5'-0-트리페닐-메틸-2'-데옥시-2,3'-안히드로티미딘 1.04g의 용액에 트리-t-부톡시알루미늄 712.62㎎을 첨가한다. 용기를 밀봉시키고, 4시간 동안 65℃에서 가열한다. 4:1 염화메틸렌-아세톤을 사용하는 실리카겔 상 고압 액체 크로마토그래피는 5'-0-트리페닐메틸-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘의 존재를 보여준다.
[실시예 10]
2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
디메톡시에탄 5㎖ 내 2'-디데옥시-2,3'-안히드로티미딘 205.3㎎의 현탁액에 테트라히드로푸란내 1.0M 디이소프로필알루미늄 수화물 1㎖의 용액을 첨가한다. 30분 동안 교반시킨후, 3% HF-디메톡시에탄 5㎖의 용액을 첨가한다. 반응용기를 닫고, 17시간 동안 70℃에서 교반시킨다. 메틸알콜 15㎖ 및 탄산칼슘 4g을 첨가하고 나서 여과한다. 여액을 흰색 고체로 증발시키고, 4:1 염화메틸렌-아세톤을 사용하여 마그네슘 실리케이트상 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘 54.2㎎을 얻는다.
[실시예 11]
2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
1,2-디메톡시에탄(5㎖) 내 2'-데옥시-2',3'-안히드로티미딘(523.4㎎, 2.34mM)의 현탁액에 헵탄 내 트리헥실알루미늄(25.1%, 1.03㎖)의 용액을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반시키고 나서, 15분간 65℃로 가열한다. 3% 플루오르화수소 / 1,2-디메톡시에탄의 용액(7㎖)을 첨가하고 결과 혼합물을 24시간 동안 65℃에서 밀폐 용기내에서 가열한다. H2O(2㎖) 및 CaCO3(1g)을 첨가하고, Na2CO3로 pH를 중성으로 조절하면서, 혼합물을 여과한다. 여액을 증발시켜 노란색고체를 생성시키고, 이를 2-프로판올로부터 재결정시켜 2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘 57㎎을 얻는다.
(300 MHz1H-NMR (DMSO, ppm): 11.35(s, 1H), 7.7(s, 1H), 6.22(d of d, 1H), 5.32(d of d, 1H), 5.21(s, 1H), 4.09-4.2(m, 1H), 3.55-3.68(m, 2H), 2.2-2.5(m, 2H); m/e (EI)=244).
[실시예 12]
2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
3% 플루오르화수소 / 1,2-디메톡시에탄의 용액에 2'-데옥시-2',3'-안히드로티미딘(10g, 45.4mM)의 용액에 알루미늄(아세틸아세토네이트)3(22.1g, 68.1mM)을 첨가한다. 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 밀폐 용기 내 가열한다. H2O(100㎖) 및 CaCO3(35g)을 첨가시, 현탁액을 무수 규산마그네슘을 통해 여과한다. 여액을 증발시키고, H2O(200㎖)를 첨가한다. 여기에 활성 탄소(2g)를 첨가한다. 혼합물을 환류로 가열하고 여과한다. 여액의 부피를 2/3로 증발시키고 다시 여과한다. 상기 최종 여액을 증발시켜 2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘 (3.82g)을 얻는다.
(300 MHz1H-NMR (DMSO, ppm): 11.35(s, 1H), 7.7(s, 1H), 6.22(d of d, 1H), 5.32(d of d, 1H), 5.21(s, 1H), 4.09-4.2(m, 1H), 3.55-3.68(m, 2H), 2.2-2.5(m, 2H); m/e (EI)=244).
[실시예 13]
2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
3% 플루오르화수소 / 1,2-디메톡시에탄내5'-0-아세틸-2'-데옥시-2,3'-안히드로티미딘(204㎎, .72mM)의 용액에 디에틸알루미늄 플루오라이드 / 헵탄(2.4M, .46㎖)의 용액을 첨가한다. CaCO3(2g)를 첨가하면서, 혼합물을 24시간 동안 58℃에서 밀폐 용기내 가열한다. Na2CO3를 사용하여 pH를 중성으로 조절하고 혼합물을 여과한다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 3:1 CH2Cl2- 아세톤의 혼합물에 용해시키고 실리카겔패드를 통해 여과한다. 여액을 증발시켜 5'-0-아세틸-2',3'-데옥시-3'-플루오로티미딘(160.5㎎)을 얻는다. 상기 물질을 메탄올(5㎖)에 용해시키고 K2CO3(225㎎)을 첨가한다. 10분간 교반시킨후, 용액을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 아세톤에서 슬러리화시키고 여과한다. 여액의 증발로 2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘(121㎎)을 생성시킨다.
(300 MHz1H-NMR (DMSO, ppm): 11.35(s, 1H), 7.7(s, 1H), 6.22(d of d, 1H), 5.32(d of d, 1H), 5.21(s, 1H), 4.09-4.2(m, 1H), 3.55-3.68(m, 2H), 2.2-2.5(m, 2H); m/e (EI)=244).
[실시예 14]
5'-0-메탄설포닐-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
600㎖ 교반된 클레이브에 5'-0-메탄설포닐-2'-디데옥시-2,3'-안히드로티미딘 10g, 디옥산(280㎖), 디옥산내 10%HF (42.9㎖) 및 트리-n-헥실 알루미늄을 채운다. 클레이브를 밀봉시키고, 반응물을 77-84℃에서 3시간동안, 주변온도에서 14시간동안 그리고 나서 77-84℃에서 3시간동안 교반시킨다. 주변온도로의 재냉각후, 반응물을 H2O(50㎖)내 탄산칼슘(30g)으로 붓고, 결과되는 슬러리를 30분간 교반시키고, 실리카겔(10g)을 통해 맑게한다. 여액을 약 50㎖로 농축시키고, H2O(25㎖)를 첨가하고 25㎖로 농축을 계속한다. 결과 고형물을 여과로 수집하고 건조시켜 회백색 고체로서 5'-0-메탄설포닐-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘6.59g(62%)을 얻는다.
[실시예 15]
5'-0-트리페닐메틸-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
5'-0-트리페닐메틸-2'-데옥시-2,3'-안히드로티미딘 0.2g 및 알루미늄 아세틸아세토네이트 0.2g의 혼합물을 디옥산 5.2㎖에서 슬러리화시킨다. 교반시키면서, 디옥산내 10% 플루오르화수소 1.5㎖를 첨가한다. 혼합물을 19시간동안 50-53℃에서 가열하고 냉각시키고, 물 1㎖를 첨가하고나서 탄산칼슘 및 염화메틸렌 0.8g을 첨가한다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 아세톤으로 세척하고 분리된 유기층을 증발시켜 5'-0-트리페닐메틸-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘 0.15g을 얻는다.
[실시예 16]
5'-0-트리페닐메틸-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
디메톡시에탄 4.28g 내 5'-0-트리페닐메틸-2'-데옥시-2,3'-안히드로티미딘 0.24g 및 알루미늄 이소프로폭시드 0.22g의 혼합물을 10% 플루오르화수소로 처리한다. 혼합물을 40-45℃의 오일욕에서 22시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 물 0.2㎖ 및 탄산칼슘 1.0g을 첨가한다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 아세톤 및 염화메틸렌으로 세척한다. 여액을 증발시켜 5'-0-트리페닐메틸-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘 0.16g을 얻는다.
[실시예 17]
5'-0-메탄설포닐-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
교반된 오오토클레이브에 5'-0-메탄설포닐-2'-디데옥시-2,3'-안히드로티미딘10g, 알루미늄 이소프로폭시드 20.3g, 디옥산내 10% HF 7.3㎖ 및 디옥산 128㎖를 채운다. 클레이브를 밀봉시키고, 교반시키고, 3시간동안 대략 90℃에서 가열한다. 주변온도로의 냉각후, 혼합물을 탄산칼슘(40g) 및 물(50㎖)의 혼합물로 넣는다. 슬러리를 약30분간 교반시키고, 부크너 깔대기(Buchner funnel)을 통해 맑게한다. 케이크를 아세톤(4×25㎖)으로 세척한다. 용액을 건조도로 증발시키고, 아세톤(100㎖)으로 슬러리화시킨다. 불용성물을 여과하고, 용액을 건조도로 증발시켜 고체로서 5'-0-메탄설포닐-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘9.05g을 얻는다.
[실시예 18]
5'-0-메탄설포닐-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
오오로클레이브에 5'-0-메탄설포닐-2'-디데옥시-2',3'-안히드로티미딘 5. 0g, 알루미늄 아세틸 아세로네이트5.9g, 디옥산 85㎖ 및 디옥산내 10% HF 20㎖를 채운다. 욕을 1¼시간동안 100-108℃에서 가열하고 실온으로 냉각시키고 디옥산 10㎖로 희석시키고, 물 25㎖, 아세톤 50㎖ 및 탄산칼슘 8.0g을 첨가하고, 30분동안 교반시킨다. 혼합물을 맑게하고, 케이크를 아세톤으로 세척하고, 여액을 건조도로 증발시켜 5'-0-메탄설포닐-2,3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘6.0g을 생성시킨다.
[실시예 19]
5'-0-메탄설포닐-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
디옥산 100㎖ 5'-0-메탄설포닐-2'-디데옥시-2,3'-안히드로티미딘 5.0g, 알루미늄 아세틸 아세토네이트16.1g 및 (30% 피리딘-70% 플루오르화수소)5.0㎖ 의 혼합물을 3시간동안 88-95℃에서 클레이브내 가열한다. 클레이브를 실온으로 냉각시키고 성분들을 탄산칼슘 15g을 함유하는 물50㎖로 붓는다. 탄산칼슘 부가적인 21g을 연속 교반시키면서 첨가한다. 결과되는 pH는 5이다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 케이크를 아세톤으로 세척한다. 여액을 아세톤으로 여러번 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 아세톤100㎖에 용해시키고, 솜을 통해 여과시킨다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 진공 건조시켜 바람직한 생성물 4.4g을 얻는다.
[실시예 20]
5'-0-메탄설포닐-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
교반된 오오로클레이브에 5'-0-메탄설포닐-2'-데옥시-2,3'-안히드로티미딘25g, 디옥산내2M 트리헥실 알루미늄 83㎖, 디옥산 98㎖ 및 70% 플루오르화수소 및 30% 피리딘의 혼합물 19㎖를 채운다. 클레이브를 밀봉시키고, 85-90℃로 가열하고 3시간동안 대략 90℃에서 유지시킨다. 배치를 실온으로 냉각시키고 물(100㎖)내 탄산칼슘(40g)의 혼합물에 넣는다. 혼합물을 약 15분간 교반시키고 맑게하고, 케이크를 아세톤(4×25㎖)으로 세척한다. 용액을 진공하에 부분적으로 농축시키고 물(200㎖)을 첨가하고 용액을 부가적으로 농축시킨다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고 여과하고 저온 수(약45㎖)로 세척하고 건조시켜 생성물 22.2g을 얻는다.
[실시예 21]
5'-0-메탄설포닐-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
교반 오오로클레이브에 5'-0-메탄설포닐-2'-데옥시-2,3'-안히드로티미딘 1,000g, 1,4-디옥산 6,000㎖, 알루미늄 아세틸아세로네이트1,180g, 이플루오르화수소 암모늄100g 및 디옥산내 플루오르화수소 10% 용액 4,000㎖를 채운다. 클레이브를 밀봉시키고 교반시키고 3시간동안 85-90℃에서 가열한다. 배치를 20-30℃로 냉각시키고 물(10,000㎖)내 탄산칼슘(2,000g) 슬러리로 넣는다. 슬러리를 15-30분간 교반시키고, 고형물을 여과로 제거한다. 필터 케이크를 아세톤(7,500㎖)으로 세척하고, 합한 여액 및 세척액을 감압하에 6-7.5ℓ의 부피로 농축시킨다. 그후 물(2,000㎖)을 첨가하고, 용액을 7-7.5ℓ로 부가적으로 농축시킨다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 30-60분동안 0-5℃에서 교반시킨다. 생성물을 여과하고 찬물(1,500㎖)로 세척하고 건조시켜 5'-0-메탄설포닐-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘762g을 생성시킨다.
[실시예 22]
5'-0-메탄설포닐-2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘
300㎖ 교반된 오오토클레이브에 5'-0-메탄설포닐-2'-데옥시-2',3'-안히드로티미딘 10g, 알루미늄 이소프로폭시드 19.3g 및 디옥산 90㎖를 채운다. 클레이브를 밀봉시킨후, 30% 피리딘 - 70% 플루오르화수소 혼합물 10.4㎖을 첨가하고 (이때, 약 58℃로 발열된다), 반응을 90℃로 가열하고 3시간동안 90℃에서 교반시킨다. 실온으로의 냉각시, 반응물을 H2O(50㎖)로 희석시키고 탄산칼슘(40g)으로 처리한다. 20분간 교반시킨후, 반응물을 여과하고, 고형물을 아세톤으로 세척한다. 합한 여액을 반-고체로 농축시키고, 아세톤(50㎖)을 첨가하고, 용액을 건조도로 스트리핑시킨다. 결과되는 고형물을 건조시켜 생성물 10.8g을 얻는다.

Claims (10)

  1. 하기 (a)-(c)단계들로 구성되는, 하기 일반식(I)의 화합물 :
    (상기식에서, Z은 산소 또는 CH2이고 ; R1및 R2는 동일하거나 서로 다를 수 있는 것으로, 수소, 저급알킬, 할로겐, 올레핀, 아릴 및 치환 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고 ; R3는 수소 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고; X는 할로겐이다)을 제조하기 위한 방법: (a) 불활성 유기 용매내, 하기 일반식의 시약 :
    (상기식에서, R은(C1-C12) 분지 또는 비분지 알킬, (C1-C12) 분지 또는 비분지 알콕시, 페닐 또는 치환 페닐, 수소, 카르복실레이트, 벤질, 에놀레이트, 카르보닐, β-디케로네이트, 올레핀, (C1-C12)분지 또는 비분지 티오알킬, 티오페닐 또는 치환 티오페닐로 구성되는 군으로부터 선택되고; K 및 M은 동일하거나 서로 다를 수 있는 것으로, R 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 단, R, K 및 M은 모두 수소가 아닐 수 있다)존재하에, 하기 일반식의 화합물 :
    (상기식에서, P는 수소, 트리페닐메틸, 메톡시트리페닐메틸, 아세틸, 피발로일, 메탄설포닐 또는 트리알킬실릴로 구성되는 군으로부터 선택된다)을 일반식 : H-X (식에서, X는 할로겐이다)의 시약과 혼합하는 단계, (b) 상기 화합물 및 시약을 40-115℃에서 약 1시간-24시간 동안 가열하여 하기 일반식의 화합물 :
    (이때, P는 수소 이외의 것이다)을 생성시키는 단계, (c) 상기 보호기를 제거하는 단계.
  2. 하기 (a)-(c) 단계들로 구성되는, 하기 일반식(II)의 화합물 :
    (상기식에서, Z은 산소 또는 CH2이고 ; R1및 R2는 동일하거나 서로 다를 수 있는 것으로, 수소, 저급알킬, 할로겐, 올레핀, 아릴 및 치환 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고 ; R3는 수소 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고; X는 할로겐이다)을 제조하기 위한 방법: (a) 불활성 유기 용매내 하기 일반식의 시약 :
    (상기식에서, R은(C1-C12) 분지 또는 비분지 알킬, (C1-C12) 분지 또는 비분지 알콕시, 페닐 또는 치환 페닐, 수소, 카르복실레이트, 벤질, 에놀레이트, 카르보닐, 올레핀, (C1-C12)분지 또는 비분지 티오알킬, 티오페닐 또는 치환 티오페닐로 구성되는 군으로부터 선택되고; K 및 M은 동일하거나 서로 다를 수 있는 것으로, R 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 단, R, K 및 M은 모두 수소가 아닐 수 있다)존재하에, 하기 일반식의 화합물 :
    (상기식에서, P는 수소, 트리페닐메틸, 메톡시트리페닐메틸, 아세틸, 피발로일, 메탄설포닐 또는 트리알킬실릴로 구성되는 군으로부터 선택된 보호기이다)을 일반식 : H-X (식에서, X는 할로겐이다)의 시약과 혼합하는 단계, (b) 상기 화합물 및 시약을 40-115℃에서 약 1시간-24시간 동안 가열하여 하기 일반식의 화합물 :
    (이때, P는 수소 이외의 것이다)을 생성시키는 단계, (c) 상기 보호기를 제거하는 단계.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시약 H-X가 HF인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시약:
    이 트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄, 트리프로필알루미늄 또는 트리-t-부톡시알루미늄이고, 이때, R, K 및 M이 모두 동이하고, 메틸, 에틸, 프로필 또는 트리-t-부톡시인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시약 :
    이 디이소부틸알루미늄 수소화물이고, 이때, R 및 M은 이소부틸이고 K는 수소인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시약 :
    이 알루미늄 이소프로폭시드이고, 이때, R, K 및 M은 각각 이소프로폭시인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시약 :
    이 알루미늄 아세틸아세토네이트이고, 이때, R, K 및 M은 각각 2,4-펜탄디오네이트인 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시약 HF가 에테르 용매내 .01-15%농도로 존재하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시약 HX가, 피리딘과 혼합되는 HF이고, 이때, HF/피리딘 농도비가 70% HF 대 30% 피리딘인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 이플루오로화수소 암모늄이 반응 혼합물에 첨가되는 방법.
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