SK278598B6 - Method for preparation of deoxynucleosides - Google Patents
Method for preparation of deoxynucleosides Download PDFInfo
- Publication number
- SK278598B6 SK278598B6 SK2429-91A SK242991A SK278598B6 SK 278598 B6 SK278598 B6 SK 278598B6 SK 242991 A SK242991 A SK 242991A SK 278598 B6 SK278598 B6 SK 278598B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- substituted
- dideoxy
- halogen
- hydrogen
- fluorothymidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Description
Predložený vynález sa týka spôsobu syntézy 3'-[halogén-substituovaných]2',3'-dideoxynukleozidov a 2'-[halogén-substituovaných]2',3'-dideoxynukleozidov z príslušných anhydro-dideoxynukleozidových analógov.
Doterajší stav techniky
Syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS), ktorý je poruchou systémového potlačenia imunity, je infekčná choroba vyvolaná retrovírusom nazvaným vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV). Keďže HIV je retrovírus, javí sa vírusová reverzná transkripcia ako selektívny cieľ pre antivírusové činidlá. V súlade s tým, je uvádzaný značný počet rôznych inhibítorov reverznej transkriptázy, ktoré majú rôznu chemickú štruktúru, ktoré sú aktívne proti replikách HIV in vitro a in vivo.
Z týchto inhibítorov reverznej transkriptázy sú 2',3'-dideoxyribonukleotidy predovšetkým uvádzané ako zlúčeniny majúce výraznú inhibičnú účinnosť proti HIV in vitro.
Z uvedených 2',3'-dideoxyribonukleotidov najmä 3'-azido-2',3-dideoxytymidín (AZT) a 3'-deoxy-3'- fluortymidín (tiež označovaný ako 2',3’-dideoxy-3'-fluortymidín alebo FLT) vykazujú selektívnu anti-HIV-1 aktivitu. 3'-Azido-2',3-dideoxytymidín (AZT) je obchodne dostupný ako potenciálny inhibítor cytopatogenézy vyvolanej HIV. Napriek tomu je uvádzané, že 3'-deoxy-3'-fluortymidín (FLT) má vyššiu aktivitu ako AZT. V súlade s tým 3'-deoxy-3'- fluortymidín (FLT) a ďalšie 2' alebo 3'-fluór-substituované deoxynukleotidy sú osobitne zaujímavé ako možné činidlá pri liečení AIDS.
Výskumní pracovníci narážali na rôzne problémy pri príprave fluorovaných nukleozidov, ktoré zahŕňali:
L veľmi malú produktivitu existujúcich metód fluorácie, ktoré vyžadujú nízke koncentrácie činidiel a substrátu a
2. minimálnu rozpustnosť existujúcich činidiel v rozpúšťadlách bežne používaných pri fluoračných spôsoboch a
3. nezodpovedajúce výsledky pri použití známych metód.
Syntéza FLT je známa z práce G. Etzolda, R. Hintischa, G. Kowolika a P. Langena, Tetrahedron 27 (1971) str. 2463-2473. Opisujú reakciu 2,3'-anhydro-l-[2-dcoxy-β-D-xylofuranozyljtymínu s HF použitím A1F3 ako katalyzátora pri 150 až 170 °C za vzniku produktu pri 28 % výťažku. Tiež opisujú jeho prípravu reakciou 3'-O-mczyl-tymidínu s KHF2 alebo NH4F pri 190 °C za vzniku produktu pri výťažku 14 %. V inej práci autori syntetizovali 3'-deoxy-3'-fluortymidín z 2,3'-anhydro-l-[2-deoxy-5-0-mezyl-P-D-treo-pentofúranozyl]tymínu pri použití HF-AlFj (J. Prakt. Chem., 315, 895 (1973)).
V US patente č. 3775397 rovnakí autori opisujú prípravu 3'-deoxy-3'-fluortymidínu zahrievaním 2,3'-anhydro-l-[2-deoxy-P-D-xylofúranozyl]tymínu s 30 cm2 4- 6% roztoku HF v bezvodom dioxáne v uzatvorenej nádobe pri 90 °C za vzniku produktu vo výťažkoch až 46 %. Pri pokusoch o reprodukciu uvedeného postupu autormi predloženého vynálezu však nebolo dosiahnuté také množstvo produktu.
Iné veľmi podobné zlúčeniny boli fluorované použitím dietylaminosulfúrtrifluoridu (DAST).
Postupy uvádzané vo všetkých citáciách známeho stavu techniky sú vedené na prípravu zlúčenín syntézou v laboratórnom rozsahu. Pri výrobe zlúčenín vo veľkom rozsahu sa postupy známe zo stavu techniky javia ako nevhodné. Produktivita reakcií, ktoré sú známe, je neuskutočniteľná vo veľkom. Veľmi zriedená koncentrácia fluoračných činidiel a veľké objemy (napr. 0,5 až 1,0 % pokiaľ ide o A1F3) sú vyžadované pri uvedených reakciách rovnako ako vysoké teploty vyžadované pre nízku rozpustnosť činidiel. Navyše opísané reakcie všeobecne poskytujú neizolovateľné kontaminované látky. Ďalej boli zistené ťažkosti pri získavaní stálych, pozoruhodných výťažkov použitím metód podľa známeho stavu techniky. Uvádzané výťažky A1F3/HF alebo SKHF2 alebo NH4F sú osobitne ťažké na reprodukciu konzistentných báz. Tiež použitie určitých činidiel je nebezpečné, najmä pri práci vo veľkom rozsahu (napr. DAST). Dá sa urobiť záver, že postupy podľa predchádzajúceho stavu techniky nie sú dosť vhodné na výrobu zlúčenín vo veľkom podľa predloženého vynálezu.
V súlade s tým existuje teda potreba spôsobu výroby 2' a 3'[fluor-substituovaných]dideoxynukleozidov, vhodného na výrobu vo veľkom rozmere, ktorý odstráni problémy s rozpustnosťou činidiel a poskytne dobré výťažky produktov stálym reprodukovateľným spôsobom.
S prekvapením bolo teraz zistené, že použitie substituovaného organohlinitého činidla s všeobecným vzorcom /K R-Al kde
R,KaM majú ďalej definovaný význam, vedie k výraznému zlepšeniu produktivity, výťažku a uskutočniteľnosti reakcie. Ďalej sa získa vysokočistý produkt bez nutnosti ďalších postupov spracovania, ako je chromatografia. Použitie substituovaného organohlinitého činidla podľa predloženého vynálezu umožňuje uskutočniť reakciu v malých objemoch a pri nižších teplotách, čo vedie k dobiým, trvalé reprodukovateľným výťažkom 2' alebo 3'-[fhtór-substituovaných]dideoxynukleozidov.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje všeobecný návrh použitia substituovaných organohlinitých zlúčenín, ktoré sú navyše viac rozpustné v organických rozpúšťadlách ako ich anorganické analógy, na zvýšenie schopnosti nukleofilov substituovať nukleozidy.
Predložený vynález je predovšetkým zameraný na zlepšenie spôsobu prípravy 3'-[halogén-substituovaných]2',3'-dideoxynukleozidov a 2'-[halogén-substituovaných]2',3'-dideoxynukleozidov reakciou chránenej anhydrotymidinovej zlúčeniny s halogenačnou kompozíciou obsahujúcou substituovanú organohlinitú zlúčeninu, ktorá vykazuje väčšiu rozpustnosť v bežných rozpúšťadlách ako A1F3.
Špecifickejšie je vynález zameraný na zlepšený spôsob prípravy 2’ alebo 3'-[halogén-substituovaných]2',3'-dideoxynukleozidov, vybraných zo zlúčenín s všeobecným vzorcom (I) a (II),
(I) (II) kde
Z je kyslík alebo CH2,
R1 a R2 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík, nižší alkyl, halogén, olefinický zvyšok, aryl a substituovaný aryl,
R3 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí vodík a halogén a X je halogén, ktorý zahrnuje tieto stupne:
A) reakciu zlúčeniny s všeobecným vzorcom la alebo lb
(la) (lb), kde
R1, R2 a R3 majú uvedený význam a P je vodík alebo vhodná chrániaca skupina, ktorá môže byť vybraná zo skupiny zahrnujúcej trifenylmetyl, metoxytrifenylmetyl, acetyl, pivaloyl, metánsulfonyl alebo trialkylsilyl, s činidlom s všeobecným vzorcom
H-X, kde
X je halogén, za prítomnosti ďalšieho činidla s všeobecným vzorcom /k
R-ΛΙ kde
R je vybrané zo skupiny zahrnujúcej (Cr -C12)rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl, (C,-C|2) rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxyl, fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu, fenyl, alebo substituovaný fenyl, vodík, karboxylát, benzyl, enolát, β-diketonát, karbonyl, olefln, (Cj-C^jrozvetvený alebo nerozvetvený tioalkyl, tiofenyl alebo substituovaný tiofenyl,
K a M môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu byť vybrané z rovnakej skupiny ako R alebo halogén, za vzniku chránených medziproduktov so vzorcom 2a alebo 2b,
(2a) (2b) a potom
B) ak P má iný význam ako vodík, odstránenie chrániacej skupiny P za vzniku 3'-[halogén-substituovaných]2',3'- dideoxynukleozidov a 2'-[halogén-substituovaných]2',3'-dideoxynukleozidov. Ak je P vodík, odstránenie chrániacej skupiny nie je potrebné.
Spôsob prípravy 2' alebo 3'-[halogén-substituovanýchj-2',3'-dideoxynukleozidov môže byť zhrnutý v nasledujúcich reakčných sekvenciách uvedených v schéme I.
V tejto reakcii chránený anhydronukleotid so vzorcom la alebo lb reaguje v stupni (A) za vzniku chránených substituovaných nukleozidov so vzorcami 2a alebo 2b, ktoré môžu byť prevedené v stupni (B) na nechránené 3'-[substituované]-2',3'-dideoxynukleozidy a 2'-[substituované]2',3'-dideoxynukleozidy so vzorcom 3b pomocou uvedených postupov. Schéma I je táto:
Schéma 1
(1.) <»·>
(n) (>*)
V schéme I stupeň (A) predstavuje reakciu medzi vhodne substituovaným činidlom 11-X a anhydronukleozidom (la) alebo (lb) v prítomnosti substituovaného organohlinitého činidla za vzniku chránených substituovaných nukleozidov (2a) alebo (2b). Reakcia v stupni (A) sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle. Vhodné inertné rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, zahrnujú tetrahydrofurán, acetón, dioxán, chloroform, dichlórmetán, éter, nitrobenzén, dimetylsulfoxid, 1,2-dichlóretán, 1,2dimetoxyetán, toluén a acetonitril a/alebo akúkoľvek ich kombináciu. Výhodne je inertné rozpúšťadlo bezvodé. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od 0 do 130 °C. Najvýhodnejšie sa reakcia uskutočňuje zmiešaním reaktantov pri teplote medzi -5 a 40 °C, s následným zahrievaním v uzatvorenej nádobe na 40 až 115 °C. Výhodne sa reakcia uskutočňuje zahrievaním reaktantov na teplotu medzi 60 a 95 °C. Reakčný čas sa obvykle pohybuje od asi jednej hodiny do asi dvadsiatich štyroch hodín, ale všeobecne sa dosiahne maximálny výťažok v čase od troch do šiestich hodín.
Ako bolo uvedené, X znamená halogén, ale najvýhodnejšie znamená fluór. Substituovaná organohlinitá reakčná zložka môže byť zvolená zo zlúčenín, ktorých vzorce sú uvedené. Výhodné reaktanty, ktoré môžu byť použité, zahrnujú di- alebo tri-alkylalumí-nium, alumínium-acetylacetonát, alumínium-izoprop-oxid, tri-nhexyl-alumínium, trifenylalumínium, tribenzylalumínium alebo alumínium-3-acetylglycylrhetát.
Tu použitý výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód. Substituenty spadajúce do výrazu substituovaný aryľ, substituovaná fenoxyskupina, substituovaný fenyl alebo substituovaný tiofenyl môžu byť halogén, (CrC6)alkyl alebo alkoxyl.
Výhodne je použitým reaktantom IIF rozpustený vo vhodnom inertnom rozpúšťadle pri molámych pomeroch 0,01 až 15 %. HF môže byť výhodne rozpustený v dioxáne, 1,2-dimetoxyetáne alebo tetrahydrofuráne.
Vo výhodnej realizácii, predovšetkým pri použití chráneného anhydronukleozidu ako substrátu, sa dosiahne vyšší výťažok a vyššia čistota, ak zmesový rozpúšťadlový systém obsahuje 30 % pyridínu a 70 % fluorovodíka v reakčnej zmesi. Dobré výťažky je tiež možné získať, ak sa k reakčnej zmesi pridá amómumhydrogéndifluorid alebo primárny amín.
Ako je uvedené, R1 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí vodík, nižší alkyl, halogén, olefinický zvyšok, aryl a substituovaný aryl, R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, nižší alkyl, halogén, olefinický zvyšok, aryl a substituovaný aryl a R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a halogén.
Pri príprave výhodných zlúčenín je získaná FLT, ak v zlúčenine s všeobecným vzorcom I R1 znamená metyl, R2 a R3 sú obidva vodík a X je fluór. Táto zlúčenina má vynikajúcu anti-HIV-1 aktivitu.
Sú žiaduce chrániace skupiny P hydroxyskupiny, ktoré sú známe odborníkom, pretože zabraňujú vedľajším reakciám a poskytujú zvýšené výťažky' v ďalších reakčných stupňoch. Vhodnými chrániacimi skupinami hydroxyskupiny môžu byť napríklad acylové skupiny ako je benzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, tritylkarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, pivaloyl a 2,2,2-trichlórctoxykarbonyl, aralkylové skupiny ako je benzyl, benzhydryl, trityl alebo p-nitrobenzyl alebo triorganosilylové skupiny ako je tri(Cj-Cf,)alkylsilyl (napr. trimetylsilyl, trietylsilyl, triizopropylsilyl, izopropyldimetylsilyl, terc.butyldimetylsilyl, metyldiizopropylsilyl alebo metyldi-terc.butylsily 1, triarylsilylové skupiny (napr. trifenylsilyl, tri-p-xylylsilyl) alebo triaralkylsilylové skupiny (napr. tribenzylsilyl). Príklady týchto a ďalších vhodných chrániacich skupín hydroxyskupiny ako je metánsulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl a spôsoby ich tvorby a odstránenia sú v obore známe, pozri napr. Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981, kapitola 2. Výhodne je chrániaca skupina hydroxyskupiny tá, ktorá je ľahko odstrániteľná v stupni (B) reakcie.
Reakčný stupeň (B), v ktorom je chrániacou skupinou P trityl sa najlepšie uskutočňuje s para-toluénsulfónovou kyselinou v metylalkohole pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny až 24 hodín, všeobecne sa maximálny výťažok dosiahne v čase od osemnástich do dvadsiatich štyroch hodín.
Po preštudovaní opisu a pripojených nárokov budú odborníkom zrejmé výhody a objekty tohto vynálezu.
Vynález bude bližšie vysvetlený a opísaný v nasledujúcich príkladoch, ktoré ho však nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude bližšie vysvetlený a opísaný v nasledujúcich príkladoch, ktoré ho však nijako neobmedzujú.
Príklad 1
5'-O-Trifenylmetyl-2',3 '-dideoxy-3 '-fluórtymidín
K roztoku 200 mg 5'-O-trifenylmetyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu v 5 ml 1 % HF-dioxánu sa pridá 0,11 ml
2,0 M trimetylalumínia v toluéne. Nádoba sa uzatvorí a zahrieva na 50 °C počas 24 hodín. K reakčnej zmesi sa pridajú 2 ml vody a 1 g uhličitanu vápenatého, a potom sa zmes prefiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi 3:1 metylénchlorid:acetón, získa sa 28,7 mg 5'-O-trifenylmetyl-2',3'-dideoxy-3'- fluórtymidinu.
(300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 15H), 6,23 (d d, 1H), 5,43 (d d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3, 35 (d d, 1H), 3, 20 (d d, 1H), 2, 6-2, 3 (m, 2H), 1, 43 (s, 311)).
Príklad 2 5'O-Trifcnylmetyl-2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidín
K roztoku 1,0 g 5'-O-trifenylmetyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu v 13 ml 3 % HF-l,2-dimetoxyetánu sa pridá 3,2 ml 1,0 M trimetylaluminia v hexáne. Reakčná nádoba sa uzatvorí a zahrieva na 60 až 70 °C počas 4 hodín. Suspenzia sa prefiltruje cez 2 g stĺpec uhličitanu vápenatého. K filtrátu sa pridá 5 ml metvlalkoholu a odparením sa získa 520 mg zvyšku, ktorý sa analyzuje pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC) na silikagéli použitím zmesi 3 : 1 metylénchlorid: acetón, ktorá ukázala, že obsahuje 5'-O-trifenylmetyl-2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidín, (300 MIIz 'H-NMR (DMSO, ppm) : 11, 40 (s, 1H) , 7, 50 (s, 1H), 7,45 - 7,25 (m, 15H), 6,23 (d d, 1H), 5,43 (d d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,35 (d d, 1H), 3,20 (d d, 1H), 2,6 -2,3 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidín , (300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d d, 1H), 5,32 (d d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09 -
- 4,2 (m, 1H), 3,55 - 3,69 (m, 2H), 2,2 - 2,5 (m, 2H), m/e (EI) =244) a tritylalkohol.
Príklad 3
2',3 '-Dideoxy-3 '-fluórtymidín
K roztoku 1 g 5'-O-trifenylmetyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu v 13 ml 3 % HF-dimetoxyetánu sa pridá k roztoku 1,3 ml 2,4 M dietylalumíniumfluoridu v heptáne. Reakčná nádoba sa uzatvorí, zahrieva na 60 až 70 °C počas 4 hodín a filtruje sa cez 2 g stĺpec uhličitanu vápenatého. K filtrátu sa pridá 5 ml metylalkoholu a odparením sa získa 630 mg pevného zvyšku. Zvyšok sa analyzuje pomocou HPLC na silikagéli použitím zmesi 3 : 1 metylénchlorid: acetón. Bolo zistené, že je to zmes 5'-trifenylmetyl-2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidínu, (300MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 - 7,25 (m, 15H), 6,23 (d d, 1H), 5,43 (d d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,35 (d d, 1H), 3,20 (d d, 1H), 2,6 -
- 2,3 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidin, (300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d d, 1H), 5,32 (d d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09 - 4,2 (m, 1H), 3,55 - 3,68 (m, 2H), 2,2 - 2,5 (m, 2H), m/e (EI) = 244) a tritylalkohol. Zvyšok sa rozpustí v metylalkohole, ktorý obsahuje katalytické množstvo p-toluénsulfónovej kyseliny a mieša sa pri teplote miestnosti 24 hodín. Odparí sa a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli použitím zmesi 3 : 1 metylénchlorid: acetón. Získa sa 182 mg požadovaného produktu.
Príklad 4 5'-O-Trifenylmety]-2',3'-dideoxy-3'-chlórtymidín
K roztoku 103,4 mg 5'-O-trifenylmetyl-2'-deoxy4
-2,3'-anhydrotymidínu v 5 ml 3 % HF-dioxánu sa pridá roztok 55 1 1,0 M dietylalumíniumchloridu. Reakčná nádoba sa uzatvorí a mieša sa pri teplote miestnosti 24 hodín. K zmesi sa pridajú 2 ml vody a 1 g uhličitanu vápenatého a uskutoční sa filtrácia. Filtrát sa odparí do zvyšku, ktorý sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi 3 : 1 metylénchlorid: acetón. Z frakcií sa izoluje 26 mg 2',3’-dideoxy-3'- fluórtymidínu a 52 mg 5'-O-trifenylmetyl-2', 3 '-dideoxy-3 '-chlórtymidínu.
Príklad 5 5'-O-Metánsulfonyl-2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidín
K suspenzii 579,5 mg 5'-C)-metánsulfonyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu v 7 ml 3 % HF-l,2-dimetoxyetánu sa pridá roztok 1,2 ml 2,4 M dietylalumíniumfluoridu v heptáne. Reakčná nádoba sa uzatvorí a zahrieva sa na 60 až 70 °C počas 24 hodín. Zmes sa prefiltruje cez 1 g stĺpec uhličitanu vápenatého a filtrát sa odparí, čím sa získa 343 mg 5'-0-metánsulfonyl-2',3'-dideoxy-3’-fluórtymidínu. (300 MHz 1H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,24 (d d, 1H), 5,37 (d d , 1H), 4,44 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,2 - 2, 6 (m, 2H), 1, 78 (s, 3H).
Príklad 6 2',3'-Dideoxy-3'-fluórtymidín
K suspenzii 200 mg 2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu v 3 ml 3 % HF-dioxánu sa pridá 1,8 ml 1,0 M dietylalumíniumfluoridu. Nádoba sa uzatvorí a zahrieva na 80 °C počas 24 hodín. Suspenzia sa prefiltruje cez stĺpec uhličitanu vápenatého, získa sa 20 mg 2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidínu.
(300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d d, 1H), 5,32 (d d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09 -
- 4,2 (m, 1H), 3,55 - 3,68 (m, 2H), 2,2 - 2,5 (m, 2H), m/e (E/I) = 244).
Príklad 7
2',3'-Dideoxy-3'-íluórtymidín
K roztoku 1,5 g 5'-O-trifenylmetyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu v 15 ml 3 % HF-dimetoxyetánu sa pridá roztok 4,8 ml 1,0 M tripropylalumínia v toluéne. Reakčná nádoba sa uzatvorí a mieša pri 65 °C počas 4 hodín. Zmes sa prefiltruje cez stĺpec uhličitanu vápenatého a filtrát sa odparí do zvyšku, ktorý' sa rozpusti v metylalkohole obsahujúcom katalytické množstvo p-toluénsulfónovej kyseliny s nasledujúcim miešaním pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Reakčná zmes sa odparí do zvyšku, ktorý sa rozpustí v horúcom 2-propanole, potom sa ochladí a získa sa 75 mg 2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidínu.
(300 MHz Ή-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d d, 1H), 5,32 (d d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09 -
- 4,2 (m, 1H), 3,55 - 3,68 (m, 2H), 2,2 - 2,5 (m, 2H), m/e (E/I) = 244).
Príklad 8
2’, 3 '-Dideoxy-3 '-fluórtymidín
K roztoku 10,0 g 5'-O-trifenylmetyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidinu v 105 ml 3 % HF-dimetoxyetánu sa pri chladení pridá 13,3 ml 2,4 M dietylalumíniumfluoridu v heptáne po kvapkách počas 5 minút. Nádoba sa uzatvorí a zahrieva sa na olejovom kúpeli na 68 °C pri miešaní počas 4 hodín. Zmes sa prefiltruje cez stĺpec uhličitanu vápenatého a k filtrátu sa pridá 20 ml metylalkoholu. Zmes sa odparí do zvyšku, ktorý sa rozpustí v 100 ml metylalkoholu, obsahujúcom 1 g p-toluénsulfónovej kyseliny a mieša sa pri teplote miestnosti 20 hodín. Zmes sa prefiltruje a odparením filtrátu sa získa 9,51 g bielej pevnej látky, ktorá sa rozpustí v metylénchloride a chromatografuje na silikagéli. Elúcia sa uskutočňuje pomocou metylénchloridu a zmesi 3 : 1 metylénchlorid: acetón. Získa sa 1,78 g 2',3’-dideoxy-3'-fluórtymidínu. (300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d d, 1H), 5,32 (d d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09 - 4,2 (m, 1H), 3,55 - 3,68 (m, 2H), 2,2 - 2,5 (m, 2H), m/e (E/I) = 244).
Príklad 9 5'-O-Trifenylmetyl-2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidín
K roztoku 1,04 g 5'-O-trifenylmetyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu v 10 ml 3 % HF-l,2-dimetoxyetánu sa pridá 712,62 mg tri-terc.butoxyalumínia. Nádoba sa uzatvorí a zahrieva na 65 °C počas 4 hodín. Vysokotlaková kvapalinová chromatografia na silikagéli použitím zmesi 4 : 1 metylénchloridu - acetónu preukazuje prítomnosť 5'-O-trifenylmetyl-2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidínu.
Príklad 10
2',3'-Dideoxy-3'-fluórtymidín
K suspenzii 205,3 mg 2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu v 5 ml dimetoxyetánu sa pridá roztok 1 ml 1,0 M diizopropylalumíniumhydridu tetrahydrofuráne. Po 30 minútovom miešaní sa pridá 5 ml 3 % HF-dimetoxyetánu. Reakčná nádoba sa uzatvorí a mieša pri 70 °C počas 17 hodín. Pridá sa 15 ml metylalkoholu a 4 g uhličitanu vápenatého, ďalej sa uskutočni filtrácia. Filtrát sa odparí na bielu pevnú látku, ktorá sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikáte horečnatom použitím zmesi 4 : 1 metylénchlorid-acetón, získa sa 54,2 mg 2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidínu.
Príklad 11
2’,3'-Dideoxy-3'-fluórtymidín
K suspenzii 2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu (523,4 mg, 2,34 mM) v 1,2-dimetoxyetáne (2 ml) sa pridá roztok trihexylaluminia v heptáne (25,1 %, 1,03 ml). Táto zmes sa mieša 4,5 hodiny pri teplote miestnosti, a potom sa zahrieva na 65 °C počas 15 minút. Pridá sa roztok 3 % fluorovodíka (1,2-dimetoxyetánu (7 ml) a výsledná zmes sa zahrieva v uzatvorenom kontajneri pri 65 °C počas 24 hodín. Po pridaní H2O (2 ml) a uhličitanu vápenatého (1 g) a úprave pH na neutrálne pomocou uhličitanu sodného, sa zmes prefiltruje. Filtrát sa odparí a získa sa žltá pevná látka, ktorá sa rekryštalizuje z 2-propanolu, získa sa 57 mg 2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidínu.
(300 MHz ‘H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d d, 1H), 5,32 (d d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09 - 4,2 (m, 1H), 3,55 - 3,68 (m, 2H), 2,2 - 2,5 (m, 2H), m/e (E/I) = 244).
Príklad 12
2',3'-Dideoxy-3'-fluórtymidín
K suspenzii 2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu (10 mg, 45,4 mM) v roztoku 3 % fluorovodíka/1,2-dimetoxyetánu sa pridal aluminium(acetylacetonát)3 (22,1 g, 68,1 mM). Zmes sa zahrieva v uzatvorenom kontajneri na 90 °C počas 20 hodín. Po pridaní vody (100 ml) a uhličitanu vápenatého (35 g) sa suspenzia prefiltruje cez magnéziumsilikát obsahujúci vodu. Filtrát sa odparí a pridá sa voda (200 ml). Potom sa pridá aktívne uhlie (2 g). Zmes sa zahrieva na teplotu refluxu a filtruje sa. Objem filtrátu sa odparí na 2/3 a opäť sa uskutoční filtrácia.
Tento konečný produkt sa odparí a získa sa 2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidín (3, 82 g).
(300 MHz ‘H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d d, 1H), 5,32 (d d, 1H), 5,21 (s, 1H 4,09 - 4,2 (m, 1H), 3,55 - 3,68 (m, 2H), 2, 2 - 2, 5 (m, 2H), m/e (E/I) = 244).
Príklad 13
2',3'-Dideoxy-3'-fluórtymidín
K roztoku 5'-O-acetyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidinu (204 mg, 0,72 mM) v 3 % fluorovodíku/1,2- dimetoxyetáne sa pridá roztok dietylalumíniumfluoridu/heptánu (2,4 M, 0,46 ml). Zmes sa zahrieva v uzatvorenej nádobe na 58 °C 24 hodín, a potom sa pridá uhličitan vápenatý (2 g) pH sa upraví na neutrálnu hodnotu použitím uhličitanu sodného a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rozpustí v zmesi 3 : 1 dimetylénchloridu-acetónu a prefiltruje sa cez stĺpec silikagélu. Filtrát sa odparí a získa sa 5'-O-acetyl-2’,3'-dideoxy-3'-fluórtymidínu (160,5 mg). Tento materiál sa rozpustí v metanole (5 ml) a pridá sa uhličitan draselný (225 mg). Po 10 minútovom miešaní sa roztok prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozmieša v acetóne a prefiltruje. Odparením filtrátu sa získa 2',3'- dideoxy-3'-fluórtymidín (121 mg ).
(300 MHz ‘H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d d, 1H), 5,32 (d d, 1H), 5,21 (s, III), 4,09 - 4,2 (m, 1H), 3,55 - 3,68 (m, 2H), 2,2 - 2,5 (m, 2H), m/e (E/I) = 244)
Príklad 14
5'-O-Metánsu lfonyl-2',3 '-dideoxy-3 '-fluórtymidín
Do 600 ml miešaného autoklávu sa umiesti 10 g 5'-O-metánsulfonyl-2’-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu (280 ml), dioxán (42,9 ml) 10 % HF v dioxáne a tri-n-hexylalumínium. Autokláv sa uzatvorí a reakčná zmes sa mieša pri 77 až 84 °C počas troch hodín, 14 hodín pri teplote miestnosti, a potom 3 hodiny pri 77 až 84 °C. Po znovuochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes naleje do uhličitanu vápenatého (30 g) vo vode (50 ml) a výsledná zmes sa mieša 30 minút a vyčerí prejdením cez silikagél (10 g). Filtrát sa zahustí na asi 50 ml, pridá sa voda (25 ml) a zahusti sa na 25 ml. Výsledná pevná látka sa odfiltruje a sušením sa získa 6,59 g (62 %) 5'-0-metánsulfonyl-2',3'-dideoxy-3'- fluórtymidínu vo forme špinavožltej pevnej látky.
Príklad 15 5'-O-Trifenylmetyl-2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidín
Zmes 0,2 g 5'-0-trifenylmetyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu a 0,2 g alumíniumacetylacetonátu sa rozmieša v 5,2 ml dioxánu. Pri miešaní sa pridá 1,5 ml 10 % fluorovodíka v dioxáne. Zmes sa zahrieva na 5 - 53 °C 19 hodín, ochladí sa, pridá sa 1 ml vody, a potom 0,8 g uhličitanu vápenatého a metylénchlorid. Zmes sa prefiltruje, filtračný koláč sa premyje acetónom a oddelená organická vrstva sa odparí, získa sa tak 0,15 g 5'-O-trifenylmetyl-2',3'-dideoxy-3'- fluórtymidínu.
Príklad 16 5'-O-Trifenylmetyl-2’,3'-dideoxy-3'-fluórtymidín
Zmes 0,24 g 5'-O-trifenylmetyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu a 0,22 g alumíniumizopropoxidu v 4,28 g dimetoxyetánu sa spracuje s 10 % fluorovodíkom. Zmes sa zahrieva na olejovom kúpeli na 40 až 45 °C počas 22 hodín. Zmes sa ochladí a pridá sa 0,2 ml vody a 1,0 g uhličitanu vápenatého. Zmes sa odfiltruje a koláč sa premyje acetónom a metylénchloridom. Filtrát sa odparí, získa sa tak 0,16 g 5'-O-trifenylmetyl-2',3'-dideoxy-3’-fluórtymidínu.
Príklad 17
5'-O-Mctánsulfonyl-2',3 '-dideoxy-3 '-fluórtymidín
Do miešaného autoklávu sa umiesti 10 g 5'-0-metánsulfonyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu, 20,3 ml alumíniumizopropoxidu, 7,3 ml 10 % v dioxáne a 128 ml dioxánu. Autokláv sa uzatvorí a mieša a zahrieva na približne 90 °C počas 3 hodín. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa zmes naleje do zmesi uhličitanu vápenatého (40 g) a vody (50 ml). Kaša sa mieša asi 30 minút a vyčerí sa cez Búchnerov lievik. Filtračný koláč sa premyje acetónom (4 x 25 ml). Roztok sa odparí do sucha a rozmieša s acetónom (100 ml). Nerozpustný podiel sa odfiltruje a roztok sa odparí do sucha, čím sa získa 9,05 g 5'-O-metánsulfbnyl-2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidín ako pevná látka.
Príklad 18 5'-O-Metánsulfonyl-2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidín
Do autoklávu sa umiesti 5,0 g 5'-O-metánsulfonyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu, 5,9 g alumíniumacetylacetonátu, 35 ml dioxánu a 20 ml 10 % HF v dioxáne. Zahrieva sa na 100 až 108 °C počas 1/4 hodiny, ochladí sa na teplotu miestnosti a zriedi sa 10 ml dioxánu, 25 ml vody, 50 ml acetónu a pridá sa 8,0 g uhličitanu vápenatého a mieša sa 30 minút. Zmes sa vyčerí, koláč sa premyje acetónom a filtrát sa odparí do sucha, získa sa 6,0 g 5'-O-metánsulfonyl-2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidín.
Príklad 19 5'-O-Metánsulfonyl-2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidín
Zmes 5,0 g 5’-O-metánsulfonyl-2'-deoxy-2,3’-anhydrotymidínu, 16,1 g alumíniumacetylacetonátu a 5,0 ml (30 % pyridínu - 70 % fluorovodíka) v 100 ml dioxánu sa zahrieva v autokláve na 88 až 93 °C počas 3 hodín. Autokláv sa ochladí na teplotu miestnosti a obsah sa naleje do 50 ml vody obsahujúcej 15 g uhličitanu vápenatého. Pri miešaní sa pridá ďalších 21 g uhličitanu vápenatého. Výsledné pH je 5. Zmes sa prefiltruje cez diatomickú hlinku a filtračný koláč sa premyje acetónom. Filtrát sa odparí niekoľkokrát acetónom, získa sa zvyšok, ktorý sa rozpustí v 100 ml acetónu a prefiltruje sa cez bavlnu. Filtrát sa odparí a zvyšok sa suší vo vákuu, získa sa 4,4 g požadovaného produktu.
Príklad 20 5'-0-Metánsulfonyl-2',3'-dideoxy-3,-fluórtymidín
Do miešaného autoklávu sa vloží 25 g 5'-0-metánsulfonyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu, 83 ml 2 M trihexylalumínia v dioxáne, 98 ml dioxánu a 19 ml zmesi 70 % fluorovodíka a 30 % pyridínu. Autokláv sa uzatvorí a zahrieva na približne 85 až 90 °C a udržuje na asi 90 °C počas 3 hodín. Vsádzka sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje na zmes uhličitanu vápenatého (40 g) vo vode (100 ml). Zmes sa asi 15 minút mieša, vyčerí a filtračný koláč sa premyje acetónom (4 x 25 ml). Roztok sa čiastočne zahustí vo vákuu, pridá sa voda (200 ml) a roztok sa ďalej zahustí. Zmes sa ochladí na 0 - 5 °C, prefiltruje a premyje sa chladnou vodou (asi 45 ml) a sušením sa získa 22,2 g produktu.
Príklad 21 5'-0-Metánsulfonyl-2',3'-dideoxy-3'-fluórtyinidín
Do miešaného autoklávu sa vloží 1,0 g 5-O-metánsulfonyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu, 6,0 ml 1,4-dioxánu, 1,180 g alumíniumacetylacetonátu, 100 g amóniumhydrogéndifluoridu a 4,0 ml 10 % roztoku fluorovodíka v díoxáne. Autokláv sa uzatvorí a mieša a zahrieva sa na 85 až 90 °C počas 3 hodín. Vsádzka sa ochladí na 20 až 30 °C a naleje na kašu uhličitanu vápenatého (2,0 g) vo vode (10 000 ml). Kaša sa mieša 15 až 30 minút a pevná látka sa odstráni pomocou filtrácie. Filtračný koláč sa premyje acetónom (7500 ml) a filtrát a premývací podiel sa zahustí pri zníženom tlaku na objem 6 - 7,5 litra Potom sa pridá voda (2000 ml) a roztok sa zahustí ďalej na 7 - 7,5 litra. Zmes sa ochladí na 0 až 5 °C a mieša sa pri 0 až 5 °C počas 30 až 60 minút. Produkt sa odfiltruje, premyje sa studenou vodou (1500 ml) a sušením sa získa 762 g 5'-O-metánsulfonyl-2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidín.
Príklad 22 5'-O-Metánsulfonyl-2',3'-dideoxy-3'-fluórtymidín
Do 300 ml miešaného autoklávu sa umiesti 10 g 5'-O-metánsulfonyl-2'-deoxy-2,3'-anhydrotymidínu, 19,3 g alumíniumizopropoxidu a 90 ml dioxánu. Po uzatvorení autoklávu sa pridá 10,4 ml 30 % pyridínu-70 % fluorovodíka a exotermne stúpne teplota na asi 58 °C. Reakčná zmes sa zahrieva na 90 °C a mieša sa pri 90 °C počas 3 hodín. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedi vodou (50 ml) a spracuje sa uhličitanom vápenatým (40 g). Ďalej sa 20 minút mieša, reakčná zmes sa odfiltruje a pevný podiel sa premyje acetónom. Spojené filtráty sa zahustia na polotuhú hmotu, pridá sa acetón (50 ml) a roztok sa odparí do sucha. Výsledná pevná látka poskytne sušením 10,8 g produktu.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy deoxynukleozidov všeobecného vzorca (I) alebo (II) okde Zje kyslík alebo CH2, R1 a R2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, CrC|2 alkyl, halogén, C2-C12alkenyl, aryl a substituovaný aryl, majúce ako substituenty halogén, C|-Cfl alkyl alebo C,-C6 alkoxy, R3 je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej vodík a halogén a X je halogén, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa stupne:a) zmiešania zlúčeniny, kde P je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, trifenylmetyl, metoxytrifcnylmetoxy, acetyl, pivaloyl, metánsulfonyl alebo trialkylsilyl, s činidlom vzorca H-X, kde X je halogén, v prítomnosti činidla vzorca /K R-Al XM, kde R je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C]-C12)rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl, (C]-C12)rozvetvený alebo nerozvetvený alkoxy, fenyl alebo substituovaný fenyl, fenoxy, alebo substituovaný fenoxy, vodík, C2-C12alkanoát, benzyl, C2-C12alkenyloxy, C2-C12alkylkarbonyl, C2-C-2-fl-diketonát, C2-C12alkenyl, (Ci-Cu)-rozvetvený alebo nerozvetvený tioalkyl, tiofenyl alebo substituovaný tiofenyl, kde substituenty fenylu, fenoxy a tiofenylu sú vybrané z halogénu, C]-C6alkylu a Cj-Qalkoxylu, K a M môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej R a halogén a ďalej najviac dva z R, K a M môžu tiež predstavovať vodík v inertnom rozpúšťadle,b) zahrievanie uvedenej zlúčeniny a činidiel pri 40 až 115 °C počas 1 až 24 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca, oal eboRS X kde P je rozdielny od vodíka,c) odstránenie uvedenej chrániacej skupiny.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že činidlom H-X je HF.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že činidlom vzorcaR-Al XM.je trimetylalumínium, trietylalumínium, tripropylalumínium alebo tri-terc.butoxyalumínium, kde R a K a M sú všetky rovnaké a znamenajú metyl, etyl, propyl alebo tri-terc.butoxyskupinu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US56359690A | 1990-08-06 | 1990-08-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK278598B6 true SK278598B6 (en) | 1997-11-05 |
Family
ID=24251148
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK2429-91A SK278598B6 (en) | 1990-08-06 | 1991-08-05 | Method for preparation of deoxynucleosides |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0470355B1 (sk) |
JP (1) | JP3026861B2 (sk) |
KR (1) | KR0173319B1 (sk) |
CN (1) | CN1031343C (sk) |
AT (1) | ATE138927T1 (sk) |
AU (1) | AU649698B2 (sk) |
CA (1) | CA2048347C (sk) |
CZ (1) | CZ283988B6 (sk) |
DE (1) | DE69119994T2 (sk) |
DK (1) | DK0470355T3 (sk) |
ES (1) | ES2088443T3 (sk) |
FI (1) | FI102375B (sk) |
GR (1) | GR3020946T3 (sk) |
HU (1) | HU209310B (sk) |
IE (1) | IE912762A1 (sk) |
IL (1) | IL98685A (sk) |
NZ (1) | NZ239213A (sk) |
PL (1) | PL166101B1 (sk) |
PT (1) | PT98554B (sk) |
SK (1) | SK278598B6 (sk) |
ZA (1) | ZA916156B (sk) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL100480A0 (en) * | 1991-01-15 | 1992-09-06 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of 3'-fluoropyrimidine nucleosides |
GB9309787D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Rhone Poulenc Chemicals | Purification of fluoronucleosides |
GB9309795D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Rhone Poulenc Chemicals | Preparation of flouro-compounds |
US5717086A (en) * | 1993-05-12 | 1998-02-10 | Rhone-Poulenc Chemicals Limited | Preparation of fluoro-nucleosides and intermediates for use therein |
JP3677790B2 (ja) * | 1993-08-04 | 2005-08-03 | 味の素株式会社 | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 |
GB0608876D0 (en) | 2006-05-05 | 2006-06-14 | Medivir Ab | Combination therapy |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3775397A (en) * | 1969-11-12 | 1973-11-27 | Akad Wissenschaften Ddr | Novel cytostatic 2',3'-dideoxy-3'-fluoropyrimidine-nucleosides |
SE464168B (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
-
1991
- 1991-06-26 DE DE69119994T patent/DE69119994T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 DK DK91110587.2T patent/DK0470355T3/da active
- 1991-06-26 AT AT91110587T patent/ATE138927T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 EP EP91110587A patent/EP0470355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 ES ES91110587T patent/ES2088443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-01 IL IL9868591A patent/IL98685A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 CN CN91104951A patent/CN1031343C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 JP JP3214153A patent/JP3026861B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 NZ NZ239213A patent/NZ239213A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 IE IE276291A patent/IE912762A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 CA CA002048347A patent/CA2048347C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-02 PT PT98554A patent/PT98554B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 ZA ZA916156A patent/ZA916156B/xx unknown
- 1991-08-05 FI FI913722A patent/FI102375B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 PL PL91291335A patent/PL166101B1/pl unknown
- 1991-08-05 SK SK2429-91A patent/SK278598B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 HU HU912601A patent/HU209310B/hu unknown
- 1991-08-05 AU AU81635/91A patent/AU649698B2/en not_active Expired
- 1991-08-05 KR KR1019910013525A patent/KR0173319B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 CZ CS912429A patent/CZ283988B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-04 GR GR960402306T patent/GR3020946T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6090932A (en) | Method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement | |
EP1644395B1 (en) | Processes for preparing 4'azido nucleoside derivatives | |
US4762823A (en) | Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil | |
US5218106A (en) | 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides | |
US4851519A (en) | Pyrimidine derivatives | |
JP2012097095A (ja) | フルオロシチジン誘導体ための方法 | |
KR920004486B1 (ko) | 시토신 누클레오시드의 제조방법 | |
EP0519464B1 (en) | Nucleoside derivatives and production thereof | |
EP0638586B1 (en) | Nucleoside derivatives and methods for producing them | |
SK278598B6 (en) | Method for preparation of deoxynucleosides | |
US5212293A (en) | Process for the preparation of deoxynucleosides | |
JPH075626B2 (ja) | 0▲上2▼,2′‐アンヒドロ‐1‐(β‐D‐アラビノフラノシル)チミンの製造方法 | |
Chu et al. | Nucleosides. 107. Synthesis of 5-(. beta.-D-arabinofuranosyl) isocytosine and related C-nucleosides | |
NZ241274A (en) | Preparation of 2',3'-dideoxy-3'-fluoropyrimidine nucleosides | |
US5231175A (en) | Process for the preparation of 3'- or 2'-halo-substituted-2',3'-dideoxynucleosides | |
JPH06135989A (ja) | ヌクレオシド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20110805 |