PT98554B

PT98554B - Processo para a preparacao de desoxinucleosidos

Info

Publication number: PT98554B
Application number: PT98554A
Authority: PT
Inventors: Kenneth E Green; John L Considine Jr; Joseph D Antuono Iii; Thurairajah Padmanathan
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1990-08-06
Filing date: 1991-08-02
Publication date: 1999-01-29
Also published as: JPH04253993A; CN1031343C; PL166101B1; NZ239213A; KR0173319B1; EP0470355A1; FI102375B; IL98685A; EP0470355B1; PL291335A1; FI102375B1; DE69119994T2; CA2048347A1; ES2088443T3; ATE138927T1; ZA916156B; KR920004405A; AU8163591A; FI913722A; GR3020946T3

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 98.554

REQUERENTE: AMERICAN CYANAMID COMPANY, norte-americana, industrial, com sede em Wayne, New Jersey, Estados Unidos da América do Norte

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DESOXINUCLEOSIDOS ;

INVENTORES: KENNETH E. GREEN; JOHN L. CONSIDINE

JR., JOSEPH D'ANTUONO III e THURAIRAJAH PADMANATHAN

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.® da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. 6 de Agosto de 1 990, sob o No.

07/563.596 nos Estados Unidos da América do Norte

AMERICAN CYANAMID COMPANY “PROCESSO PARA A PREPARAçSQ DE DESQXINUCLEÓSIDOS”

MEMÓRIA DESCRITIVA

RESUMO

O inventa diz respeito a um processo melhorado para a preparação de 2^;- e 3'~(halo-substituído>-2'.3'-didesoxinucleósidos₅ por reacçSo de um composto de anidrotimidina protegido com uma composição halogenante contendo um composto ds organcalumínio substituido que exibe maior solubilidade em solventes convencionais do que em A1F_,»

Mais concretaments os compostos apresentam_s nomeadamente a fórmulas

&:·« que Ζ é qu alquilo lia 1OQ É?n BO jj em que s-'

:·; Í L| a* Π X £3 infsrio

H-,

Rs R’.~,

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CíZ.

por hal emp 1 o, qeneos

hidroqén .io ί_ΛΦ

H--X, ns presença de uss templo, alquiloCC, -C, „ ,po protect 'SâQSH ÍO dê

S.·’ õd V'>

h1d roge rι xα e X é um

F com um reagente da órmula RA1KM em que F R ou um halogéneo;

e M -são χ ζ ,· *- · ·.

num solvente orgânico inerte, seguido ds aquecimento do composto e reagentes, s, se fôr caso disso, remoção do grupo protector P= referido referido

Antecedentes do Invento

1. Campo do Invento presente invento diz respeito a um novo processe para a sintese de 3' -( halo-sufastituído>2' ,3' ~dÍdesOKinicleósidos e 2'-Chalo-substituídolS' ₅3' --didesoxinuclaósidos a partir dos correspondentes complementos tíe didesoxinucleósido anidro»

2» Descrição da Arte Anterior síndroma da imunodeficiênoia adquirida (SIDA), reconhecido como uma desordem imunossupressora sistémica» á uma doença infecciosa causada por um rstrovírus denominado vírus da imunodeficigncia humana CHlv)» Uma vez que o HÍV é um rstrovírus, a transcriptase inversa virai parece ser um alvo selectivo para agentes sntiviais» Por consequência, um número de diferentes inibidores de transcriptase inversa tendo estruturas químicas diferentes foram descritos ser activos contra a replicacão do HIV ML-£ÍÍE£ © in.. viva»

Destes inibidores de transcriptase inversa, os 2',3‘-didescxiribonuclsásidos, om particular, são descritos tar actividade inibiaora significativa contra o HIV in vitro»

Entre os produtos 2',3'-didesoxiribonucleósidos descritos, a 3'-azido—2',3'-didesoxitimidina íAZT), s a 3'-dssoxi-3~íluorotimidins (também referida como 2',3'-didesaxi-3' — fluorotimidina ou FLTí sm particular mostram actividade anti-Hlv-i selectiva» 0 composto 3'-azido-2',3'-didesoxitimitíina CAZT) está a ser vendido comerciaiments como um potente inibidor da citopatoqenicidade induzida por HíV. Contudo, a

3'-desoxi-3'-íluorotimidina está descrita como tendo actividade aumentada sabre AZT, Par consequência, o composto 3'-dssoxi-3'fluorotimidina (FLT) e outros desoxinucleósidos 2' ou 3’’-fluorosubstituídos sao de particular interesse como possíveis agentes para o tratamento da SIDA»

Contudo5 os investigadores encontraram vários problemas na preparação de nucleósidos fluorsdos, incluíndos Cl) muito baixa produtividade nos processos existentes de fluoraçãa os quais requerem baixas concentrações de reagentes e substrato e <2) mínima solubilidade dos reagentes existentes em solventes normalmente utilizados no processo de fiuorsçãos e C3> resultados contraditórios obtidos quando são utilizados alguns dos processas da arte anterior.

A sintese de FLT é conhecida a partir de G. Etzold, R» Hintsche, G. Kowollik e F’« Langen, Tetrabedrors 27 <19715 pgs. 2483-2472. Eles descrevem a reacção da 2,3'-ânidro“í~(2~dssoxi~R--D-xilofuranosil) timina com HF utilizando A1F-, como um catalisador a 150-170° para obter o produto com um rendimento de 2Q74. Eles também descrevem a sua preparação pela reacção de 3'-0-me~ siltimidina com KHF_ ou NH.F a 190° para obter o produto com um ji.

rendimento de 14%. Numa outra referência, os autores sintetisaram 3'-desoxi-3'-fluorotimidina a partir de 2,3’-anidro-í-<2-dssoxi~ -5-0-mesí 1 ---β-D-treo-psnfcofuranosi 15 timina uti 1 izando HF-A1F-,. . < J, Prafct. Chem., 313, 895 <1973)5.

Na Patente dos E.U.ft. número 3 775 397 os mesmos autores descrevem a preparação de 3'—desoxi—3'—fluoratimidina por aquecimento da 2,3' -a.nidro~í-<2-desoxi~p»~D-“Xilof uranosil5 timina 3 com 30 cm de uma solução a 4—i=% de KF em dioxano anidro num recipiente selado a 90’-‘C para, obter o produto com um rendimento ds até 4óX« Contudo , as tentativas ds reproduzir este procediroento paios presentes inventores não produziram quaisquer quantidades apreciáveis do produto.

Outros compostos infimamente relacionados foram flucrados utilizando trifluoreto de dietilaminoenxofrs (DAST).

Todas estas referências da técnica anterior são dirigidas para a síntese à escala laboratorial dos compostos objecto deste invento. Contudo,; as tentativas para produzir os compostos para produção sis larga escala, ds acordo cora os procedimentos da arte anterior, provaram ser insatisfatórias. A produtividade das reacções da arte anterior ê impraticável para a produção a larga escala. São requerida:» concentrações muito diluídas dos reagentes de fluoração e grandes volumes ípor exemplo 0.5™í,0% para AlF^) assim como temperaturas elevadas devido à baixa solubilidade dos reagentes. Adicionalmente,, as reacções descritas, dão em geral aumento de contaminantes não isolados. Além disso, foram encontradas dificuldades na obtenção de rendimentos apreciáveis, compatíveis utilizando os processos da arfe anterior. Os rendimentos descritos com Α1Γ._τ ou com KHF_O ou NH^F são particularmente difíceis de reproduzir numa base compatível» A utilização de alguns dos reagentes provocou também um risco na segurança, parficularmsnte para a produção a larga escala ípor exemplo DAST),, Como resultado destes problemas, os procedimentos da arte anterior não são bem adequados para a produção a larga escala dos compostos do presente invento» ) For consequência, existe a necessidade de um processo para a produção de 2' e 3'-í f luoro-subsf itu.ítíG>ditíesoxinucleósidos adequados para a produção a larga escala, cujo processo contorna os problemas de solubilidade do reagente e produz bons rsndimsntos dos produtos ds uma maneira compstivelmsnts reproduzível =

Surpreendentemente, descobriu-se que a utilização da uni reagente de organoalumínio substituído da fón?ulas l-AI /

I \_u

em qus, R, K e M são como deienidos abaixo, resulta numa marcada melhoria na produtividade,: rendimento, e operabilidade da reacção. adicionalmente, e obtido um produto altamente puro sem a necessidade de processamento adicional, tal como cromatografia. A utilização do reagente de organoalumínio substituído do presente invento permite que a reacção se realize com volumes menores e a temperaturas mais baixas resultando assim em bons, rendimentos compativelmente reprodutíveis dos 2' ou 3~ífluoro~substítuído>~ didssoxinucleósidos.

sumária do Invento

Este invento inclui o conceito geral de utilização ds compostos de organoalumínio substituído, que são mais solúveis em solventes orgânicos do gue os seus complementos inorgânicos, para intensificar a capacidade dos nucleófilos para serem substituídos em nuclsósidosn

Em particular₅ este invento está. dirigido para um processo melhorado pera a preparação de 3'-Chalo-substituído)•-2' ₅3' -didssoxinucIsósidos s 2'-í halo--substituído)2' ₅3‘ -didesoxinucleósidos por reacção de um composto de anidrotimidina protegido com uma composição halogenante contendo um composto ds orgsno™ slumínio substituido que exibe maior solubilidade em solventes convencionais do que em AIF_, =

Mais especificamente, o invento está dirigido para um processo melhorado para a preparação de 2' ou 3'-íhslo-substituído)-2',3'-didesoxinucleòsidos seleccionados a partir daqueles das íórmulsss

em que Z ê oxigénio ou CH_s

R, e R,., podem ssr o mesmo ou diferentes e são seleccionados a i z.

partir ds hidrogénio, alquilo inferior, halogêneo, olefínico, arilo e arilo substituído^

R.., ê seleccionado a partir ds hidrogénio e halogéneo; e X é um halogéneo;

cujo COÍnprBkrndíi? OS P-fàSSOS dOS

CA) rescçSo de uni composto de Fórmula (Is) ou < íbí

(1b) (la) em oue Fí., R... e R_. são oomo anteriormente definidos e p é hidrn— ^£ Ϊ · *„·* génio ou um qrupo protector adequado qus oode ser seleccionado a. P«u· cif daqueles consxstxndo em trxfeniimecxiQ, metoxitrxfenxlme··· tilo, acetilo, pivaloilo_? metanossulfonilo ou trialguilsililo com um reagente da fórmulas

H-X síí! que λ e u® halogéneo na presença de um reaqence adxcional da fórmulas us halogéneo sni que R © seleccionado a partir do grupo consistindo em alquiloCC.-Cj^) ramificado ou não ramificado, slcoidiC^-Cpí ramificado ou não ramificado.: fenoxilo ou fsnoxilo substituído, fenilo ou fenilo substituído, hidrogénio, carboxilato, benzilo.. enolato, ilr-dicetonsto, carbonilo, olefina, tioalquiloCC^-C,ramificado ou não ramificado, tiofenilo ou tiofenilo substituídos !< e M podem ser o mesmo ou diferentes e podem ser seleccionados a partir do mesmo grupo que R ou um halogéneo?, para render um intermediário protegido da Fórmula í2a) ou C2b)..

o

H

HN

PO

R

PO-, Λ (2o) (2b) e depois CB) onde P é outro diferente de hidrogénio, remoção do grupo protector p para dar os 3'-·Chaio~substituido)2' ,3'-didesoxinucleósidos ou 2'--ChalQ---suhstituido)2' ,3' -didesoxiFiUcleásidos. Quando P é hidrogénio, a remoção do grupo protector P è desnecessária.

DESCRIcao DETALHADA DD INVENTO processo para a preparação dos 2' ou 3'-Chalo-substltuído)2' ,3'-diaesoxinuclsósidos pode, convenientemente. ser sumariado pela seguinte sequência reaccional de Esquema I. =

Mesta reacção, o anidronucleósido Cia) ou Cib) protegido, é feito reagir no passo CA) para dar os nucleósidos substituídos protegidos C2a) ou (2b) que podem, então, ser convertidos no passo CB) ao 3'-·(substituído>2' ,3' -didesoxinucleósidos desprotegido (3a? e ao 2'—(substituído)2',3'-didesoxinucleásido C3b) pelos procedimentos descritos. 0 Esquema I é como se segues

EsqnesT;a I

(’«)

(lb) (2b) (3b)

I

Com referência ao esquema I, o passo CA) ilustra a reacçao entre um reagente apropriadamente substituido H-X e um snidronucieásido Cía) ou Cib5 na presença tío reagente de orgsnoalumínio substituido para formar os nuoleósidos substituídos protegidos C2a) ou (2b), A reacção tío passo CA) é realizada num solvente inerte, Solventes inertes adequados que podem ser utilizados incluem tetra-hidrofurane₅ acetona, dioxano, clorofórmio, diclorometano, éter, nitrobenseno, dimetilsulfóxido, 1,2-dicloroetano, 1,2-dimetoxietano, tolueno e acetonitrilo e/ou uma sua qualquer combinação,, Preferivelmente, o solvente inerte ê anidro. As temperaturas reaccionais podem estar no intervalo de 0°C a Í3®^,:,C, Mais convenientemente, a reacção ê realizada por mistura dos reagentes entre --5*C e 40°C, seguida por aquecimento num recipiente selado a 40*C até 115*0, Preferivelmente, a reacção ê realizada por aquecimento dos reagentes entre é®*C e 95*C., Os tempos reaccionais normaimente variam de cerca de uma a cerca de 24 horas, mas geralmente, é obtido um rendimento máximo entre três e seis horas.

Como descrito acima, X é um halogéneo mas mais preferivelmente é flúor, 0 reagente de organoalumínio substituida pode ser seleccionado a partir daqueles das fórmulas mencionadas acima, Reagentes particulares que podem ser utilizados incluem di~ ou trialquilaluminio, acetilacetonatc de alumínio, iscpropóxido de alumínio, tri-n—hexilalumínio, trifenilalumínio, tritaen— silalumínio ou 3-acetilglicírretato de alumínio.

Como aqui utilizado, o termo halogéneo significa ) flúor, cloro, bromo ou iodo, Ds substituintes referidos nos termos arilo substituído, fenoxílo substituído, fenilo substituído ou. tiofenilo substi tuído podem ser halogéneo, a 1 q u i 1 o ou alcoxi 1 o (C-C, ) , ô

Vantajosamente, o reagente utilizado é HF dissolvido num solvente inerte adequado em rasSes molares de Ο,δί a 15a. O HF pode ser dissolvido, vantajosamente, em dioxano, í /S-dimetoxi™ stano ou tetra-hidrofurano..

Numa concretização preferida, particularmesvte quando é utilizado um snidronuclsósido protegido como um substrato, á obtido um rendimento aumentado s uns elevado nível de pureza quando é utilizado um sistema ds solvente misturado compreendido por piridina s 3ô% e fluoreto de hidrogénio a 70% na mistura reaccional. São também obtidos bons resultados quando é adicionado hidroçenodifluoreto de amónio ou compostos de amina primária à mistura reaccional,·

Como afirmado acima, R, è seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo, olefínico, arilo e arilo substituído; R.-, é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo, olefínico, arilo e arilo substituído?, e R_. é seleccionado a partir de hidrogénio e halogéneo.

Na preparação do composto preferido, FLT, é produzido um composta de fórmula Σ em que FL é seleccionado a partir de metilo, RL_S e FL, são ambos hidrogénio e X é flúor. Este composto provou possuir excelente actividade anti-HlV-l„

Ds grupos protectores de hidroxilo, P, que são conhecidos daqueles peritos na arte, são desejados porque previnem reacçSes secundárias e proporcionam rendimentos aumentados nos últimos passos da sequência reaccional. Os grupos protectores ds hidroxilo, adequados, podem ser, por exemplo, grupos acilo tais como grupos benziloxicarbonilo, benzidriloxicarbonilo, tritiloxícarbonilo, p-nitrobenziJoxicsrbonilo, pivaloílo, e 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, grupos aralquilo tais como grupos benzilo.

henzidrilo, tritilo ou p-nitrobenzilo ou grupos triorganossililo tais como trialquil (C^-C^)sililo (por exemplo. trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, isopropildimetilsililo.

S· i I .ΐ I o / — - 'i -· “ ... \

Ϊ&Λ. Λ J. iU ?

triariIsi 1 ilo (por οχο<πρ1ο_? trifenilsiiilo₅ trí™p-™xilil' su triaralquilsililo Cpor exemplo, tribensíIsililo)» Exemplos destes e de outros grupos protectores de hidroxilo, •adequados, tais como metanossulf onilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo e processos para a sua formação e remoção são conhecidos na. arte, ver por exemplo, Protective Sroups in Organic Synthesis, T. W» Sreene, John Wiley & Sons, New York, 1981, Capítulo 2» 0 grupo protector de hidroxilo seleccionado á, preferivelmente, um que seja facilmente removível no passo CB) do processo reaccional .

A reacção do passo tritilo é melhor realizada

CB) em que o grupo protector P é com ácido p-toluenossulfónico em álcool metílico á temperatura ambiento de cerca de uma hora a cerca de vinte e quatro noras, mas é obtido geralmente um rendi··· mento máximo entre dezoito e vinte e quatro horas»

Após estudo adicional da especificação e reivindicações .apensas, tornar—se—ão evidentes para aqueles peritos na arte objeotívos e vantaqens adicionais deste invento»

Este invento será descrito com maior detalhe em conju·saçáo com os seguintes exemplos específicos, não limitantes»

Exemplo 1 cr * i«r »J-Trifeni lmeti 1-2 ^J-didesoxi—5^J —fluorotimidina

A uma solução de 200 mg de 5'' -O-trifeni lmetil-2' -desaxi-2,3'-anidrotimidina em 5 ml de HI-~dioxa.no a 17 é adicionado ®, lí ml de trimetilalumínio 2,0 M· em tolueno» 0 recipiente è selado e aquecido a 5®°C durante 24 horas, ã reacção são adicionados 2 ml de água e 1 g ds carbonato de cálcio seguido por filtração. D filtrado ê evaporado até um resíduo que é- cromatografado em sílica gel utilizando cloreto de meti leno?, acetona a 3;1 para dar 2S,7 mg de 5'-0-trifenilmetil-2' ,3'-didesoxi-3'fluorotimidina. 3®® MHz < DMSO, ppm) 5 ll,40«s,íH), 7,50(s,1H)₅ 7₅45-7,25Cm,15H), 6,23<d de d,lH), 5,43<d de d,iH), 4,24Cd,lH), 3,35íd ds d,lH>, 3,20<d de d,lH), 2,6-2,3«m,2H), l,43ís,3H)5.

Exemplo 2 '-O-Tri f eni1metii-2',3'-d idesox i-3-fluorotimidina

A uma solução de 1,® g. de 5' -O-trifenilmetiI-2' -desoxi-2,3'-anidrotimidina em 13 ml de HF-X,2-dimetoxietano s 3 7 são adicionados 3,2 ml de trietilalumínio !,0 M em hexano.. 0 recipiente reaccional é selado s aquecido a 6®~70°C durante 4 horas.. A suspensão é filtrada através de uma almofada de 2 g de carbonato de cálcio» Ao filtrado são adicionados 5 ml de álcool metílico seguido por evaporação ρ-ara dar 52® mg de resíduo que é analisado por cromatografia liquida de alta pressão (HPL.C5 em silica gel utilizando cloreto de metileno-acetona a 3sí e mostrou conter 5'' -O-trifeni Imeti 1-2’ ,3' -didesoxi-3' -fluorotimidina, 3®ú MHz «DMSO,ppm)? 11₉4®Cs,ÍH), 7,5®Cs,ÍH), 7,45-7,25Cm,Í5H), 6,23«d de d,lH), 5,43Cd de d,ÍH), 4,24«d,lH), 3,35Cd de d,lH), 3,2@íd de d,iH), 2,&-2,3«m_s2H), í,43Cs,3H))s 2',3'-didesoxi-3'-fluorotímidina, «RHN-S-i 3®0 MHz (DMSO,ppm)? 1í,35Cs,1H), 7,7Cs,ÍH), 6,22«d ds 5,32Cd ds d,lH), 5,2iCs,lH), 4,09-4,2Cm,iH), 3

Cm,2H), 2,2-2,5ím,2H>j m/e ÍEI)-244) ε álcool tritílico.

bxsinplo 3

2'~ ,3^f-Didesoxi-3'-fluorotimidina

A uma solução ds i g de 5'-O-trifenil-metil-2'-desoxi-2,3'-anidrotimidina em 13 ml de HF-dimetoxietano a 3 X é adicionada uma solução de 1,3 ml de fluoreto ds dietilaluminio 2,4 M em heptano» 0 recipiente reaccional é selado, aquecido a 60~70°C durants 4 horas e filtrado através ds uma almofada de 2 g de carbonato de cálcio,, ho filtrado são adicionados 5 otl ds álcool metílico seguido por evaporação para dar 63® mg de um residuo sólido» D residuo é analisado por (HPLC) em silica gel utilizando cloreto de metileno;acetona a 3sl s mostrou ser uma mistura de 5'-0-trifenilmetil~2',3‘-didesoxi-3'-fluorotimidina, 36ô MHz íDMSO,ppm)s 11,4®Cs,ÍH), 7,50Cs,ÍH), 7,45-7,25ím,Í5H>, 6,23Cd de d,lH>, 5,43-Cd de d,lH), 4,24(d₅lH)₃ 3,35Cd de d,lH), 3,20íd ds d,íH), 2,ó-2,3<m,2H), i,43Cs,3H))^ 2',3'-didesoxi-3'-fluorotimidina, (RMN-30O MHz íDMSO,ppm)s íi,33Cs,iH), 7,7Cs,lH), 6,22<d de d,lH>, 5,32íd de d,JH), 5₅21{s,1H), 4,@9-4,2<m,ÍH), 3,55-3,68Cm,2H), 2,2-2,5ím,2H)5 m/e CEI)=244) e álcool tritílico,, 0 resíduo é dissolvido em álcool metílico contsntio uma quantidade catalítica ds ácido ρ—toluenossulfónico e agitado ã temperatura ambiente durants 24 horas, evaporado para um residuo que ê purificado por cromatografia em silica gel utilizando cloreto de meti leno?, ««cetona a 3sl para dar 182 mg do produto desejado»

Exemplo 4

5'-Ο-Trif enilmetil-2~~,5^J-didesoxi-3^J-cl orotimidina

A ui«a solução ds 103,4 mg ds 5' -0-t.rif enilmetil-2' -desoxi-2,3'-anidrotimidina em 5 ml de HF-dioxano a 3“í é adicionada uma solução de 5 μ! ds cloreto de dietilalumínio 1,3 M» 0 recipiente reaccional é selado e agitado ã temperatura ambiente durante 24 horas, A mistura são adicionados 2 ml de ãgua e 1 g de carbonato de cálcio seguido por filtração, 0 filtrado ê evaporado para um resíduo que é cromatografado em silica gel utilizando cloreto de meti leno;acetona a 3sí, São isolados a partir das fracçoes 26 mg da 2' ,3' -didesoxi-3' ~f luorotimidina e 52 mg cie 3' •--0--triíenilmetil--2' ,3' -didesoxi-3^s -clorotimídina,

Exemplo 5

5'-Q-Metanossulfonil-5',3'-didesoxi-5^J-fluorotimidina

A uma suspensão de 579,5 mq de 5'-O-metanossu1fonil-2 -desoxI-2,3 ' -anidrotimídina em 7 ml ds HF--1₃2~dimetoxieta.no a 3 X à adicionada uma solução ds 1,2 ml de fluoreto de dietilaluminio 2,4 K em heptano,. 0 recipiente reaccional é selado e aquecido a 60—70*C durante 24 horas, Pi mistura é filtrada através de uma almofada de 1 g de carbonato de cálcio e o filtrado evaporado para dar 343 mg de 5'—0—metanossulfonil-2',3'—didesoxi—3'—fluoro— timidina, CRRN-^ÍH 3@® PIHs (DMSO, ppm >g 11₅40(s₉ ÍH), 7,52(s,ÍH>,

6,24Cd de d₅ÍH>₅ 5„37íd de ά,ΙΗ), 4,44Cs,2H>, 4,400«,, IH), 3,26Cs,3H), 2,2-2,6<m,2H>, 1,7SCs,3H)),

Exemplo 6

2',3'-Dide5Oxi-3-fluorotimidina

A uma suspensão de 20Θ mg de 2'-desoxÍ-2,3'·-anídrotimidina em 3 ml de HF-dioxano a 37. é adicionado 1,8 ml de fluoreto de dietilalumínio 1,® M. 0 recipiente é selado e aquecido a S0*C durante 24 horas. A suspensão é filtrada através de uma almofada de carbonata de cálcio e o filtrado evaporado para dar 2® mg de 2',3’-didesoxi-3‘-fluorotimidina. <RMM--“H 300 MHz íDMSO,ppm)s ll„35ís,lH), 7„7ís,.lH), 6,22Cd de d,lH), 5,32íd de d,lH), 5,21ís,lH), 4,09-4,2(m,lH), 3,53-3,68Cm,2H>, 2,2-2,5<m,2H)5 m/e (EI>=244).

Exemplo 7

2',3*-Didesoxi-5'-fluorotimidina

A uma solução ds 1,5 g da 5'-D-trifenilmeti1-2'-desaxi-2,3'-anidrotimidina sm 15 ml de HF-dimetoxietano a 3 % é adicionada usa solução ds 4,8 ml ds tripropilalumínio 2,4 M em tolueno» 0 recipiente reaccional é selado e agitado contirmamente a 63°C durante 4 horas. A mistura é filtrada através ds uma almofada de carbonato de cálcio e o filtrado evaporado para um resíduo que é dissolvido em álcool metálico contendo uma quantidade catalítica de ãcido p-toluenossulfónico seguido por agitação à temperatura ambiente durante 24 horas,, A mistura reaccional ê evaporada para um resíduo que é dissolvido sm 2-propanol quente, depois arrefecida para dar 75 mg de 2' ,3' -didesoxi-3' -f luorotimidina,,

CRMN-¹H 300 MHz <DMSO,ppm>s 11,35(S,1H)„ 7„7ís,lH), ò„22(d de d,!H), 5,32(d de d„lH)„ 5_?2íCs,lH>, 4,09-4,2(01,1H) „ 3,55-3,68Cm,2H)„ 2,2-2,5<m,,2H> x m/e (EI )=244),,

Exemplo 8

2',3*-Didesoxi-5*-fluorotimidina

A uma solução de lô.O g de 5'-O-trifenilmetil-2'-desoxi-2,3-anidrotimidina em i®5 ml ds HF-dimstoxietano a 3 X, durante arrefecimento num banho de gelo, são adicionados 13,3 ml de fluoreto de dietilaluminio 2,4 M heptano gota-a-gota durante 5 minutos» 0 recipiente é selado e aquecido num banho ds óleo de 68°C com agitação durante 4 horas» A mistura ê filtrada através de uma almofada de carbonato de cálcio e são adicionados 2® ml de álcool metílico ao filtrado» A mistura ê evaporada para um resíduo que é dissolvido em í®ô ml ds álcool metílico contendo 1 g tíe ácido p-tolusnossulfónico e agitado á temperatura ambiente durante 2® horas» A mistura è filtrada e o filtrado evaporado para dar 8,51 g de sólido branco que é dissolvido em cloreto de metileno e cromatografado em silica gel por eluição com cloreto de metileno e cloreto de meti 1ene-acetona a 3sí para dar 1,78 mg do 2' ,3‘' -didesoxi-3’-fluorotimidina»

CRMN~¹H 3®0 MHz (DMSO,ppm)s li,35<s,lH), 7,7(5,IH), 6,22íd de d,ÍH), 5,32<d de d,ÍH}, 5,2íís,ÍH), 4,®9-4,2(m,ÍH), 3,55-3,68<m,2H), 2,2~2,5<m,2H)$ m/e (EI )=244)„

Exemplo 9

5'-0-Trifenilmetil-2* ,3*-didesoxi-5* —f luorotiaidina

A uma solução de 1,04 mg ds 5' ~O~tri fenil meti 1-2' -desoxx-2,3'-anidrotimidina em 1® ml ds HF—1,2-dimstoxietsno a 3% são adicionados 712,62 mg de tri-t-butoxialumínio. 0 recipiente é selado s aquecxdo a 65°C durante 4 horas» A cromatografia líquida ds alta pressão em sílica gel utilizando cloreto de metil eno :sce tona a 4si mostra a presença ds tí' -O~tr.if anil metil-2' ₅.5' -didssoxi-3' -fluorotimidina.

Exemplo 10

2' ,5'—Didesoxi—5' —f luorotimidiriS.

A uma suspensão de 2@5,3 mg de 2 ~dssoxi“2,3‘ -anidroti™ midina em 5 ml de dimetoxietano e adicionada uma solução de í ml de hidreto de di~isopropilalumínio í_?© M em tetra-hidrofurano. Após agitação durante 3© minutos, & adicionada uma solução ds 5 ml de HF-dimetoxietsno a 3%. 0 recipiente reaccional é fechado e agitado a 7®°C durante 17 horas, έ adicionado um volume de 15 ml de álcool metílico e 4 g de carbonato de cálcio seguido por filtração. 0 filtrado é evaporado até um sólido branco que é purificado por cromatografia em coluna sobre silicato de magnésio utilizando cloreto de metilenosacetona a 4sl para dar 54,2 mg de 2' ,3'-didesoxi-3' ---f luorotinsitíina.

Exemplo ií

2',3*-Didesoxi-3*-fluorotimidina

A uma suspensão de 2’ -dssoxi--2_;i3'-anidrotimidina (323,4 mg, 2,34 mM) em í,2-dimetoxietano (2 ml) é adicionado uma solução de trx-hexilalumínio em heptano <25,17, ί,©3· ml). Esta mistura è agitada durante 4,5 horas à temperatura ambiente e depois aquecida até &5‘^JU durante 15 minutos. É adicionada uma solução de fluoreto de hidrogénio a 3771, 2-dimetoxieta.no <7 ml) e a mistura resultante aquecida num recipiente fechado a 65*C durante 24 horas. Apõs adição de H,__;Q <2 ml) e CaCO-, <1 g) e ajuste do pH â neutral idade com Ma^CO-., a mistura é filtrada. 0 filtrada é evaporado para dar um sólida amarelo que é recristalizado a partir de 2-propanol para dar 57 mq de 2‘ ,,3'-didesoxi-3'-f luorotimidina.

CRMIU¹» 300 MHz CDMSO,ppm)g ll,35(s,lH), 7,7(3,114)., 6,22Cd ds d,lH), 5,32Cd ds d,lH), 5,21ís,lH), 4,e?~4,2(m, ÍH) , 3,55-3,66íro,2H), 2,2-2,5(m,2H) § m/e (EI )=2441..

Exemplo 12

2',5'-Didesoxí-5'-fluorotimidina

A uma suspensão ds 2'-desoxi-S',3'-anidrotimidina (XO g, 45 _s 4 mM ) numa -solução ds fluoreto ds hidrogénio a .52/1,2-dimetoxietano ê adicionado (aeetilacsíonato)^ de alumínio (22,1 q,

·.?

68,1 mM). A mistura é aquecida num recipiente fechado a 'vG^C durante 2® horas. Após adição de H_o0 Cl®® ml) s CaCO... (35 g), a suspensão é filtrada através de silicato de magnésio anidro. 0 filtrado é evaporado e adicionada FLO <200 ml). A isto é adicionado carbona activado (2 g>. fí mistura é aquecida até ao refluxo & filtrada. 0 volume do filtrado é evaporado para 2/3 s filtrada novaroents.

Este filtrado final è evaporado para dar 2'.3'-diriesoxi-3’-fluorotimidiria (3,82 g).

(ΚΜΝ-*Η 300 MHz <DMSO,ppm)s ií,35<s,lH>, 7,7ís,lH), 6,22(d de d,ÍH), 5,32íd de d,lH), 5,2i<s,iH>, 4,09-4,2Cm,IH), 3,55-3,63Cm,2H), 2,2-2,5Cm,2H)j m/e (EI )=244).

Exemplo 15

5' ,3' -Sidesoxi-5' -f luorotímidiria

A uma solução tíe 5' -O-acetil-2' -desoxi-2,3' -anidrotimidina <204 mg, 0,72 mM) em fluoreto de hidrogénio a 37/i ,2-dimetoxietano é adicionado a uma solução ds fluoreto de dietilalumínio/heptano <2,4M₅ ®_!;4ò ml). A mistura ê aquecida num recipiente fechado a 5Q*C durante 24 horas após o que CaCO^ <2 g) é adicio♦m* nado. 0 pH é ajustado até â neutralidade utilizando Na_oC0^. s a mistura é filtrada. 0 filtrado © evaporado e o residuo dissolvido numa mistura de CtUCl^-acetona s 3si e filtrado através ds uma almofada de silica gel. 0 filtrado é evaporado para dar 5'-0-acetil-2',3'-tíidesoMi-3'—fluorotimidina <lò®,5 mg). Este material é dissolvido em metanol <5 ml) e ê adicionado K^CO_. <225 mg). Após 1® minutos de agitação, a solução é filtrada e o filtrado evaporado. D residuo é empastado em acetona e filtrado. A evaporação do filtrado produz 2',3'-didssoxi-3’-fluorotimidina <121 mg). CRMN-¹H 30© MHz CDMSO,ppm)s 11,35(s,IH), 7,7ís,lH), 6.22íd ds ri,lH)_s 5,32<d ds d,ÍH)₅ 5,21<s.IH), 4,©9~4,2ím_?ÍH), 3,55-3,082,2-2,5ím,2H)í m/e <EI)-244).

Exemplo 14

5'-Q-Metanossu.lf onil-2',3'-didesox —fluorotimidina

A uma autoclave agitada de ó©® ml, são carregados 10 g de 5'-O-metanossu1foni1-2'-didesoxi-2,3'-anidrotimidina. < 28© ml), dioxano <42,9 ml) de HF a 1®% em ciioxano © tri-n-hexilalumimo. A clave © selada s a reacção é deixada agitar a 77—84°C durante 3 horas, 14 horas à temperatura ambiente depois 77-84*C durante 3 noras. Após rearref©cimento até ã temperatura ambiente.

z.

s a pasta resultante é agitada durante 3© minutos s clarificada através de silica gel (1© g>. 0 filtrado é concentrado até cerca de 5ô ml, é adicionada H.-.O (25 ml) e a concentração continua até 25 ml» Qs sólidos resultantes são recolhidos por filtração e secos para dar 6.,59 g (62%) de 5' -O-metanossul fonil-2' ,3'-didesc>-;i~3'-fluorotimidina como um sólido branco sujo,.

Exemplo lo

5' -0—Trif enil meti 1-2 ~~,5'-didesoxi—3'—fluorotimidina

Uma mistura de 0,2 g de 5'-0-trifenilsnetil~2'“-desoxi-2,3'-anidrotimidina e ©,2 g de acetilacetonato ds alumínio é enlameada em 5,2 ml de dioxano» Durante agitação, é adicionado

1,5 ml de fluoreto de hidrogénio a 1©% em dioxano» A mistura é aquecida a 5©-53°C durante 19 horas, arrefecida, adicionado 1 ml de água seguido por 0,3 g de carbonato de cálcio e cloreto de metileno» ft mistura ê filtrada, o bolo lavado com acetona e a camada orgânica separada, evaporada para dar ©,Í5 g de 5'-0-fcri· fenilmstil-2',3'-didesoxi-3'-fluorotimidina»

Exemplo 16

5'-Q-Tri fenil meti 1—2' ,5^J—didssoxi—a, fluorotimidina

Uma mistura ds 6,24 g ds 5'-O-tri fenil meti 1-2’-desoxi·-—2,3' ---anidrotimidina e 0,22 g de isopropóxido de alumínio sm 4,28 g ds dimetoxietano é tratada com fluoreto ds hidrogénio a íô%» A mistura é aquecida num banho de óleo de 40-45°C durante 22 horas» Ã mistura é arrefecida, adicionado ©,2 ml de água s 1,0 g de carbonato de cálcio, fi mistura é filtrada e o bolo lavado com acetona e cloreto de metileno. 0 filtrado é evaporado para dar @,16 g de 5' -O™ tri fenil meti!--2' ,3' ~tíidssoxi~3'-f luorotimidina.

Exemplo 17

5'-Q-Metanossulfonil-2^r ,5^J-didesoxi-5'-fluorotimidina

A uma autoclave agitada são carregados 1© g de 5'-0~ffie~ tanossulfonil-2'-desoxi-2,3’—anidrotimidina, 20,3 g ds isopropóxido de alumínio, 7,3 ml ds HF a 1®X em dioxano e 128 ml de dioxano. fi clave é selada e «agitada s aquecida a aproximadamente 90°C durante 3 horas, Após arrefecimento até á temperatura ambiente, a mistura ê vertida numa mistura ds carbonato de cálcio <4® g) e água <5® ml), A pasta é agitada durante cerca de 3® minutos e clarificada através de um funil de Buchner, □ bolo é lavado com acetona <4 x 25 ml), A solução é evaporada atê è secura s enlameada com acetona Cl©® ml). Os insolúveis são filtrados e a solução evaporada atê à secura para dar 9,©3 g de 5' •-Q-mstanossulíonil-2' ,3* -didesoxi—3' ~f luorotimidina como um

5^; -Q-Metanossulfoní1-2' ,5* -didesoxi-5 ~ -fluorotimidina

Exemplo 18

A unia autoclave são carregados- 5,® g de 5-O-metanossulfonil-2'-desoxi-2',3'-anidrotimidina, 5,9 g de acetilacstonato de alumínio, 85 ml ds dioxano e 2® ml ds HF a 1©% em dioxano. 0 banho ê aquecida a 1©©-1©8*C durante 1 1/4 hora, arrefecido até à temperatura ambiente e diluído com 1® ml de dioxano, 25 ml de água, 5© ml de acetona e são adicionados 8,© g de carbonato de cálcio e agitados durante 3© minutos. A mistura é clarificada, o bolo lavado com acetona e o filtrado evaporado até à secura para render 6,© g de 5'-O-metanossulfonil-2,3'·-didesoxi-3'-fluorotimidina»

Exemplo 19

5-O-Metanossulfoni1-5^!,3’-didesoxi-5'-fluorotimidina

A uma mistura ds 5,© g de 5'-0-metanossulfonil-2'~dssoxi-2,3'-anidrotimidina, 16,1 g ds acstilacstonato de aluminio e 5,® de (piridina a 3©%-fluoreto de hidrogénio a 7©%) em 1©© ml de dioxano é aquecida numa clave a 88-93*0 durante 3 horas. A clave é arrefecida até à temperatura ambiente e os conteúdos deitados em 5© ml de água contendo ÍS g de carbonato de cãlcio. 21 g Adicionais de carbonato de cálcio são adicionados com agitação continua. 0 pH resultante é 5. A mistura é filtrada através de terra de diatomáceas. e o bolo lavado com acetona» 0 filtrado evaporado várias vezes com acetona parai dar um residuo que ê dissolvido em í©© ml de acetona e filtrado através de slqodâo. O filtrado é evaporado e o residuo é seco por vácuo para dar 4,4 q do produto desejado.

Exaraplo 2u

S^-Q-Metanossulfonil-2*,3'-didesoKi-5'-fluorotimidina

A uras autoclave agitada s-So carregados 25 g de 5'-O-metanossulfonil-2'--desoxi-2_!.3’-anidrotimidina, 83 ml de tri-hexilalumínio 2 M em dioxano. 98 ml de dioxano e 19 ml de uma mistura de fluoreto de hidrogénio a 70% s piridina a 36%, A clave s selada e aquecida até e mantida a aproximadamente 90*0 durante 3 horas» 0 lote e arrefecido até à temperatura ambiente e vertido numa mistura de carbonato de cálcio (40 mg) em água ClOO ml). A mistura é agitada durante cerca de 15 minutos, clarificada e o bolo lavado com acetona (4 x 25 ml). A solução ê parciaimente concentrada sob vácuo, é adicionada água (200 ml) s a solução concentrada adicionalmente. A mistura é arrefecida a 0-5°C, filtrada, lavada com água fria (cerca de 45 ml) e seca para render 22,2 g de produto»

Exemplo 21

5'' -0—Metanossulfonil-S* ,5'~ -didesoxi-3'-fluorotimidina

A uma autoclave agitada são carregados 1000 g ds 5'-Q~metanossulfonil~2'-desoxi-2,3'-anidrotimidina, 6000 ml de

1,4-dioxano, 1180 g de acstilacstonato de alumínio, 100 g de hidrogenodifluoreto de alumínio s 4000 ml de uma solução de fluoreto de hidrogénio a 10% em dioxano» A clave é selada e agitada e aquecida atê 85~90*C durante 3 horas» 0 lote é arrefecido até 20-30^8 s vertido numa pasta de carbonato ds cálcio (2000 g) em água <10000 ml). A pasta é agitada durante 15—30 minutos s os sólidos removidos por filtração» 0 bolo filtrado é lavado com acetona (7500 ml) e o filtrado combinado e lavado é concentrado sobre pressão reduzida para um volume de 6-7,,5 litros. Depois è adicionada água (20Θ© ml) e a solução é concentrada adicionalmente para 7-7,5 litros. A mistura é arrefecida a ©5*0 e agitada a 0~3°C durante 3O-60 minutos,, 0 produto é filtrado, lavado com água fria CISO© ml> e seco para render 762 g de 5-O-metanossulfoni1-2',3'-didssoxi-3'-fluorotimidina.

Exemplo 22

5^f -Q-~MstanossuIforiiI-2^f ,5' -didesoxi—3' -f luorof ímidírta

A usna autoclave agitada de 30© ml sao carregados í© g de 5'”0-metãnQssurfonil-2'“desoxi“2₅3'“anidrotimidina₅ 19,3 q ds isopropóxido de alumínio, s 9© ml de dioxano. Após selagem da clave, são adicionados 1©,4 ml de uma mistura de piridina a 3©7-fluorsto de hidrogénio a 7©7 com uma exotermia até cerca de 53*0, a reacçao é aquecida até 9®‘^:'C e agitada a 90*C durante 3 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a reacção é diluída com H...D (5© ml) e tratada com carbonato de cálcio <4© mg), A seguir ao período de 2© minutos de agitação, a reacção e filtrada e os sólidos lavados com acetona. Os filtrados combinados são concentrados para um semi-sólido, ê adicionada acetona C5© ml) e a solução é separada até ã secura. Os sólidos resultantes são secos para dar 1©,3 g do produto.

Claims

REIVINDICAC3ES em que Z é oxigénio ou Q-Uj R, e R-, tes e sMo seleccionados a partir tío nio, alquilo inferior, halogéneo,

ΡΟόθίΠ '3·9Γ O ÍBCBzhTíO ol grupo consistindo sf radicais olefínicc.

diferennxoroqèarilc o substituídc m hldrogénio compreender c

R__ é seleccionado a ρ-artir do grupo consistin— halogéneo; e X é uss halogéneo; caracterizado passos de s

Ca) mistura de uns composto ds fórmulas em que P é seleccionado a partir do qrupo consistindo em hidrogénio, trifenilmetilo, metoxitrifenilmefcilo, -acetilo, pivaloilo, metanossulfonilo ou trislquilsililo com um reagente da Fórmula H-X em que X é um halogéneo? na presença de um reagente da fórmulas

K /

R — Al \

M em que R é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquiiríC,-C,^) ramificado ou não ramificado, alcoxiIcCC,-C,) ramificado ou não ramificado, fenilo ou fenilo substituido, hidrogénio, csrboxileto, benzílo, enolato, carboniio, p-dicetonato, olefina, tioalquiloíCramificado ou não ramificado, tiofenilo ou tiofenilo substituido? K e M podem ser o mesmo ou diferentes e são seleccionados a partir do grupo consistindo em R e um halogéneo, com a condição de que R, K e M não sejam todos hidrogénio, num solvente orgânico inerte.

R 3 X em que Z ê oxigénio ou CH.-,? R, & R^ podem ser o mesmo ou diferentes e são seleccionados a partir tío grupo consistindo em hidrogénio. alquilo inferior, halogéneo, radicais olefínicos, arilo e arilo smihsti tuído? R-_T é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio e halogéneo? e X é um halogéneos caracterizado por compreender

Ca) mistura de um composto da os passos des fórmulas si» que P é hidrogénio ou um grupo protector seleccionado a partir do grupo consistindo em trifenilmetilo, metoxitrifenilmetílo, acetilo, pivaloilo, metanossulfonilo ou trialquilsililo com um reagente da fórmula H---X em gue X é um halogéneo? na presença de um reagente ds fórmulas )

μ;

/

R — Al \

M em que R é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquiloCC^-Cp-jí ramificada ou não ramificado, alcoxi 1 o<--C, ramificado ou não ramificado, fenilo ou fenilo substituído, hidrogénio, carboxilato, benzilo, enolato, carbonilc, olefina, tioalquiΙοίΕΙ,-ϋ,^) ramificada ou não ramificado, tiofsnilo ou tiofenilo substituído? K e M podem ser o mesmo ou diferentes e são seleccionados a partir do grupo consistindo em R e um halogéneo, com a condição ds que R, K e M não sejam todos hidrogénio, num solvente orgânico inerte, (b) aquecimento do referido composto s reagentes a 40-115*C durante cerca ds uma a 24 horas para produzir um composto da fórmulas e, quando P ê diferente de hidrogénio, íc) remoção do referido grupo protector»

3â. ~ Processo ds acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o reagente H-X ser HF=

4ã*. - Processo ds acordo com a Reivindicação í ou caracterizado por o reagente

K /

R — Al \

M ser trimetilalumínio, trietilalumínio, tripropilalusínio tri-t-butoxialumínio so que R, K e M são todos o mesmo e iguais a metilo, etilo, propilo ou tri-t-butoxilo»

5ã» -·· Processo ds acordo com a reivindicarão 1 ou caracterizado por o reagente

K /

R — Al \

M ser hidreto de di---isobutilalum£nio em que R e M são isobutilo ê hidrogénio.

6ã. - Procs^-so de acordo com a reivindicação í ou caracterizado por o reagente ou são e K.

2,

K /

R — Al \

íi ser isopropÓKÍdo de alumínio e® que R, K e M são cada um isopropoxilo.

.<· r zã„ ~ Processo ds acordo com a reivindicação 1 ou 2_Vcaracterizado por o reagente !<

/

R — Al \

M ser acetilacetonato de alumínio em que R» l< em são cada um
2,4-pentanodionato»

Sê» - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o reagente HF estar numa concentração de §,©1 a 15% num solvente éter»

9s» - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o reagente H% ser HF o qual está misturado com piridina sm que a relação de concentrações HF/piridina ê de 70% de HF para 3©% de piridina» í@â» - Processo de acordo com a reivindicação i, caracterizado por ser adicionado è mistura reaccional hidrogenodifluoreto de amónio»