HU209310B - Process for producing deoxynucleozides - Google Patents
Process for producing deoxynucleozides Download PDFInfo
- Publication number
- HU209310B HU209310B HU912601A HU260191A HU209310B HU 209310 B HU209310 B HU 209310B HU 912601 A HU912601 A HU 912601A HU 260191 A HU260191 A HU 260191A HU 209310 B HU209310 B HU 209310B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- dideoxy
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy a) egy (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet
- a képletben
Ri.Rí és R3 a fentiekben meghatározott és P jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő védőcsoport, amely lehet trifenil-metil-, metoxi-trifenilmetil-, acetil-, pivaloil-, metán-szulfonil- vagy trialkil-szilil-csoport egy H-X általános képletű reagenssel - a képletben
X jelentése halogénatom -, egy (a) általános képletű
- a képletben R jelentése Cj-C12 egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, Cj-C12 egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, fenoxi- vagy szubsztituált fenoxicsoport, vagy fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, hidrogénatom, karboxil-, benzil-, enolát-, β-diketonát-, karbonil-, olefincsoport, C^-C^ egyenes vagy elágazó szénláncú tioalkilcsoport, tiofenil- vagy szubsztituált tiofenil-csoport, K és M azonosan vagy eltérően jelenti az R csoportnál megadott szubsztituenseket és halogénatomot, azzal a megkötéssel, hogy R, K és M nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot vegyület jelenlétében összekeverik, majd b) azoknál a kapott (2a) vagy (2b) általános képletű vegyületeknél, amelyeknél P jelentése hidrogénatomtól eltérő, a P védőcsoportot eltávolítják.
A találmány tárgya új eljárás a 3'-(haloszubsztituált)2',3'-didezoxi-nukleozidok és a 2'-(haloszubsztituált)2',3'-didezoxi-nukleozidok előállítására a megfelelő anhidro-didezoxi-nukleozid-származékokból.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) és (II) általános képletű halogénnel szubsztituált 2',3'-didezoxi-nukleozidok előállítására - a képletben Z jelentése oxigénatom vagy CH2-csoport,
Rj és R2 azonosan vagy eltérően jelent hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, halogénatomot, 2-6 szénatomos olefin- vagy 6-10 szénatomos arilcsoportot,
R3ésR4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R3 és R4 közül az egyik halogénatomot jelent előállítására.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a) egy (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet a képletben
Rb R2 és R3 a fentiekben meghatározott és P jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő védőcsoport, amely lehet trifenil-metil-, metoxi-trifenilmetil-, acetil-, pivaloil-, metán-szulfonil- vagy trialkil-szilil-csoportegy H-X általános képletű reagenssel - a képletben
X jelentése halogénatom -, egy (a) általános képletű
- a képletben R jelentése Ci~C2 egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, C^-Cn egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, fenoxi- vagy szubsztituált fenoxicsoport, vagy fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, hidrogénatom, karboxil-, benzil-, enolát-, β-diketonát-, karbonil-, olefincsoport, Cj-C12 egyenes vagy elágazó szénláncú tioalkilcsoport, tiofenil- vagy szubsztituált tiofenil-csoport, K és M azonosan vagy eltérően jelenti az R csoportnál megadott szubsztituenseket és halogénatomot, azzal a megkötéssel, hogy R, K és M nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot vegyület jelenlétében összekeverjük, majd
b) azoknál a kapott (2a) vagy (2b) általános képletű vegyületeknél, amelyeknél P jelentése hidrogénatomtól eltérő, a P védőcsoportot eltávolítjuk.
A szerzett immunhiányos szindróma (AIDS), amit szisztémás immunszuppresszív rendellenességnek ismernek, egy fertőző betegség, amelyet egy retrovírus, a humán immunhiányos betegséget okozó vírus (HÍV) okoz.
Mivel a HÍV egy retrovírus, a vírus reverz transzkriptáz szelektív célpontja lehet az antivirális szereknek. Ennek megfelelően számos különféle reverz transzkriptáz inhibitor ismert, melyek különféle kémiai szerkezettel rendelkeznek és aktívak a HÍV replikáció ellen in vitro és in vivő körülmények között.
A reverz transzkriptáz inhibitorok között különös fontossággal bírnak a 2',3'-didezoxi-ribonukleozidok, melyek határozott inhibitor aktivitást mutatnak in vitro körülmények között HÍV vírussal szemben.
Az ismertetett 2',3'-didezoxi-ribonukleozidok közül a 3'-azido-2',3'-didezoxi-timidin (AZT) és a 3'-dezoxi-3'-fluor-timidin timidin [2',3'-didezoxi-3'-fluor-timidinként (FLT)] is hivatkozott különösen szelektív anti-HIV-1 hatást mutatnak. A3'-azido-2',3'-didezoxitimidin (AZT) kereskedelemben árusított potens inhibitora a HIV-indukált citopatogenitásnak. A 3'-dezoxi3'-fluor-timidinről azt állítják, hogy az AZT-nél nagyobb aktivitású. Ennek megfelelően a 3'-fluor-3'-timidin (FLT) és más 2'- vagy 3'-fluor-szubsztituált dezoxi-nukleozidok különösen fontosak, mint AIDS kezelésre alkalmas lehetséges szerek.
A kutatók a fluorozott nukleozidok előállítása során számos problémával találták szemben magukat:
1. az ismert fluorozó eljárások, amelyeknél a reagensek és a szubsztrát kis koncentrációban szerepelhet, nagyon alacsony kitermeléseket mutatnak,
2. a fluorozási eljárásokban általában használt oldószerekben nagyon kevéssé oldódnak az ismert reagensek,
3. inkonzisztens eredményeket kapunk számos ismert eljárás alkalmazásánál.
HU 209 310 B
Az FLT szintézise ismert a következő műből: G. Etzold, R. Hintsche, G. Kowollik és P. Lángén, Tetrahedron 27 (1971), 2463-2472. oldalak. Az általuk leírt reakcióban a 2',3'-anhidro-l-(2-dezoxi-3-D-xilofuranozil)-timint HFL-el reagáltatják katalizátorként alkalmazott ALF3 jelenlétében 150-160 ’C-on és így kapják 28%-os kitermeléssel a terméket.
Leírnak egy olyan eljárást is, ahol 3'-O-mezil-timidint KHF2-vel vagy NH4F-fel reagáltatnak 190 ’C-on, és így kapják a terméket 14%-os kitermeléssel. Egy másik mű szerint a 3'-dezoxi-3'-fluor-timidint 2',3'-anhidro-l(2-deoxi-p-D-xilofuranozil)-timinből állítják elő HFA1F3 alkalmazásával [J. Prakt. Chem., 315, 895 (1973)].
A 3 775 397 számú USA-beli szabadalmi leírás szerzői egy olyan eljárást ismertetnek, ahol a 3'-dezoxi-3'fluor-timichnt úgy állítják elő, hogy a 2',3'-anhidro-l-(2dezoxi-P-D-xilofúranozil)-timint 30 cm3 4-6%-os vízmentes dioxánban készült HF-oldattal egy lezárt edényben 90 ’C-on hevítik, és így 46%-osnál nagyobb kitermeléssel kapják a terméket. Ezt az eljárást a jelen találmány kidolgozói megpróbálták reprodukálni, azonban nem kaptak méltó mennyiségű terméket.
Más rokon vegyületeket dietil-amino-kén-trifluoriddal (DAST) fluoroztak.
Az összes fenti hivatkozás szerint laboratóriumi méretben állították elő a kívánt vegyületeket. A vegyületeknek nagy méretben történő előállítása az eddig ismert eljárások alapján nem sikerült kielégítően. Az eddig ismert reakciók nem praktikusak nagy méretű termelésre. A fluorozó reagenseknek nagy térfogatú, nagyon hígított oldatait (0,1-1,0%-os AIFj) kell magas hőmérsékleten alkalmazni a reagensek kis oldékonysága miatt. Ezen felül az ismertetett reakciók általában nem izolált szennyeződéseket is okoznak. Ezen felül nehézségek mutatkoznak konzisztens, kielégítő kitermelési értékek szempontjából is. Az A1F3/HF vagy KHF2 vagy NH4F vegyületeket alkalmazó eljárásoknál megadott kitermeléseket különlegesen nehézkes konzisztensen reprodukálni. Továbbá számos reagens biztonsági kérdéseket vet fel különösen nagyméretű termelés esetén (pl. DAST alkalmazása). A fenti problémák eredményeképpen az eddig ismert eljárások nem megfelelőek a találmány szerinti vegyületek nagyméretű termelésére.
A fentiekből következően szükség van a 2'- vagy 3' -(fluor-szubsztituált)-didezoxi-nukleozidok nagyméretű termelésre alkalmas előállítási eljárásának kidolgozására, amely eljárás megoldja a reagensek oldódási problémáját és a terméket konzisztensen reprodukálhatóan, jó kitermeléssel eredményezi.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (a) általános képletű szubsztituált organo-alumínium-vegyületek - a képletben R, K és M jelentését a későbbiekben definiáljuk - alkalmazása jelentősen növeli a reakció termelékenységét és hatékonyságát, ráadásul nagyon tiszta terméket kapunk anélkül, hogy további tisztítási eljárásra, mint például kromatográfiás tisztításra lenne szükség. A találmány szerinti szubsztituált organo-alumínium-reagensek lehetővé teszik, hogy a reakciót kisebb térfogatban, alacsonyabb hőmérsékleten játszassák le és magas, konzisztensen reprodukálható kitermeléssel eredményezze a 2'- vagy 3'-(fluor-szubsztituált)-didezoxi-nukleozidokat.
A jelen találmány magába foglalja a szubsztituált organo-alumínium-vegyületek használatának általános koncepcióját. Ezek a vegyületek szerves oldószerekben jobban oldódnak, mint szervetlen alkotóik, és így növelik nukleofileknek a nukleozidekre való szubsztitúciójának valószínűségét.
A találmány elsősorban egy olyan továbbfejlesztett eljárásra vonatkozik, amelyben a 3'-(haloszubsztituált)-2',3'-didezoxi-nukleozidokat és 2'-(halo-szubsztituált)-2',3'-didezoxi-nukleozidokat egy védett anhidrotimidin-vegyülettel reagáltatok szubsztituált organoalumínium-vegyületeket tartalmazó halogénező kompozíciójelenlétében, melyek jobban oldódnak a hagyományos oldószerekben, mint az A1F3.
így kapjuk a 3'-(haloszubsztituált)-2',3'-didezoxinukleozidokat vagy 2'-(haloszubsztituált)-2',3'-didezoxi-nukleozidokat. Amennyiben P jelentése hidrogénatom, nincs szükség a P jelű védőcsoport eltávolítására.
2'- vagy 3'-(haloszubsztituált)-2',3'-didezoxi-nukleozidok előállítását foglalja össze az 1. reakcióvázlat.
A reakció vázlat szerint az (la) vagy (lb) általános képletű védett anhidronukleozidokat az (A) lépésben alakítjuk védett (2a) vagy (2b) általános képletű nukleozidokká, melyeket aztán a (B) lépésben alakítunk védőcsoport-mentesített (3 a) általános képletű 2'(szubsztituált)-2',3'-didezoxi-nukleozidokká, illetve a (3b) általános képletű 2'-(szubsztituált)-2',3'-didezoxinukleozidokká.
Részletesebben az (A) lépés jelöli a megfelelően szubsztituált H-X reagensnek és (la) vagy (lb) általános képletű anhidronukleozidnak egy organoalumínium-reagens jelenlétében történő reakcióját, mely a védett és szubsztituált (2a) vagy (2b) általános képletű nukleozidokat eredményezi. Az (A) lépést egy iners oldószerben hajtjuk végre. A megfelelő iners oldószerek magukba foglalják a következő oldószereket: tetrahidrofurán, aceton, dioxán, kloroform, diklór-metán, éter, nitro-benzol, dimetil-szulfoxid, 1,2-diklór-etán, 1,2-dimetoxi-etán, toluol és acetonitril és/vagy a fentiek bármilyen kombinációja. Az oldószer előnyösen vízmentes. A reakciót a ΟΙ 30 ’C tartományban játszatjuk le. Célszerűen a reakciót a reagenseknek -5 és 40 ’C közötti hőmérsékleten való összekeverésével, majd lezárt edényben 40-115 ’C közötti hőmérsékleten való hevítésével állítjuk elő. Előnyösen a reakciót a reagenseknek 60 és 95 ’C közötti hőmérsékleten történő hevítésével állítjuk elő. A reakcióidő általában 1-24 óráig terjedhet, azonban általában 3 és 6 óra közötti reakció esetén kapjuk a maximális kitermelést.
A fentieknek megfelelően R4 jelentése halogénatom, ami előnyösen fluoratom. A szubsztituált organoalumínium-reagens a fentiekben megadott képletű vegyületek közül választható. Az alkalmazható előnyös reagensek közül megemlítjük a következőket:
di- vagy trialkil-alumínium, alumínium-acetil-acetonát, alumínium-izopropoxid, izo-n-hexil-alumínium, trifenil-alumínium, tribenzil-alumínium vagy alumínium-3 -acetil-glicir-retát.
A leírásban a halogén kifejezés alatt fluor-, klór3
HU 209 310 B vagy jódatomot értünk. A szubsztituált aril, szubsztituált fenoxi, szubsztituált fenil vagy szubsztituált tiofenil kifejezés lehet egy halogénatom C]-C6 alkil vagy alkoxi-csoport, előnyösen egy megfelelő iners oldószerben oldott HF reagenst alkalmazunk 0,01-15 mol%-ban. A Hf reagenst előnyösen dioxánban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban oldjuk.
Egy előnyös megvalósítás szerint, amikor egy védett anhidro-nukleozidot alkalmazunk kiindulási anyagként, kiemelkedő kitermelést és magas szintű tisztaságot érünk el, a reakcióhoz 30% piridint és 70% hidrogén-fluoridot tartalmazó oldószert alkalmazunk. Jó eredményeket érünk el akkor is, amikor ammóniumhidrogén-difluoridot vagy primer amin vegyületeket adagolunk a reakciókeverékhez.
Amikor az FLT előnyös vegyületet állítjuk elő, akkor az (I) általános képletben R3 jelentése metilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése fluoratom. Erről a vegyületről bebizonyosodott, hogy kiváló anti-HIV-1 aktivitással rendelkezik.
A P jelű hidroxi-védőcsoportok - melyek szakember számára ismertek - alkalmazása azért kívánatos, mert megakadályozzák a mellékreakciókat és a későbbi reakciólépéseknél kitermelésnövekedést eredményeznek. A megfelelő hidroxi-védőcsoportok a következők lehetnek, pl..- acilcsoportok, mint például benziloxi-karbonil-, benzhidriloxi-karbonil, tritiloxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil-, pivaloil- és 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, aralkilcsoportok, mint például benzil-, benzhidril-, tritil- vagy p-nitro-benzilcsoport, vagy triorgano-szilil-csoportok, mint például tri(Cj-Cgj-alkil-szilil-csoport, (például trimetil-szilil-trietil-szilil, triizopropil-szilil, izopropil-dimetil-szilil-, tbutil-dimetil-szilil-csoport), triaril-szilil-csoport [pl. trifenil-szilil-, tri(p-szilil)-csoport]. A fenti példák és más megfelelő hidroxi védőcsoportok, mint például a metán-szulfonil-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-csoportok és a kialakításukra és eltávolításukra szolgáló eljárások ismertek a szakirodalomból, lásd pl. Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons, New York, 1981., 2. fejezet. Előnyösen olyan hidroxi-védőcsoportot választunk, amely könnyen eltávolítható a B) lépésben.
Azon B) lépés, amelyben a P védőcsoport egy tritilcsoport, legelőnyösebben egy metilalkoholban, p-toluol-szulfonsawal a környezet hőmérsékletén, kb. 1 órától kb. 24 óráig terjedő idő alatt játszható le. Általában a maximális kitermelést 18-24 óra elteltével kapjuk.
A leírás és a csatolt igénypontok tanulmányozása során szakember számára további megoldások és előnyök válnak nyilvánvalóvá.
A találmány szerinti eljárást a következő, oltalmi igényt nem behatároló konkrét példákkal szemléltetjük részletesebben.
1. példa
5’-O-trifenil-metil-2,3' -didezoxi-3' -fluor-timidin
200 mg 5'-O-trifenil-metil-2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidin 5 ml 5%-os HF/dioxán-keverékben készült oldatához 0,11 ml toluolban készült 2,0 M trimetil-alumíniumot adagolunk. A reakcióedényt lezárjuk és 50 ”C-on 24 órán át hevítjük. A reakciókeverékhez vizet és 1 g kalcium-karbonátot adagolunk, majd a reakcióelegyet szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluensként 2:1 arányú metilén-klorid/aceton elegyet alkalmazva. így 28,7 g 5'-O-trifenilmetil-2' ,3' -didezoxi-3' -fluor-timidint kapunk.
300 MHz ‘H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H),
7,50 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 15H), 6,23 (dd, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H),
2,6-2,3 (m, 2H), 1,43 (s, 3H).
2. példa
5'-O-trifenil-metil-2,3' -didezoxi-3' -fluor-timidin
1,0 g 5'-O-trifenil-metil-2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidin 13 ml 3%-os HF-l,2-dimetoxi-etán keverékben készült oldatához 3,2 ml hexánban készült 1,0 M trimetil-alumíniumot adagolunk. A reakcióedényt lezárjuk és 60-70 °C-on 4 órán át hevítjük. A szuszpenziót 2 g-nyi kalcium-karbonát-rétegen szűrjük át. A szűrlethez 5 ml metil-alkoholt adagolunk, majd ezt követően az elegyet bepároljuk és így 520 mg maradékot kapunk, amelyet szilikagélen végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC) analizálunk eluensként 3:1 arányú metilén-klorid/aceton elegyet alkalmazva. Az analízis kimutatja az 5'-O-trifenil-metil2' ,3' -didezoxi-3' -fluor-timidin-tartalmat:
300 MHz ’H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H),
7,50 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 15H), 6,23 (dd, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H),
2,6-2,3 (m, 2H), 1,43 (s, 3H);
illetve a 2',3'-didezoxi-3'-fluor-timidin-tartalmat:
[300 MHz ’H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H),
7,7 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (mm, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (El) = 244] és a trietil-alkohol-tartalmat.
3. példa
2,3' -Didezoxi-3' -fluor-timidin g 5'-O-trifenil-metil-2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidin 13 ml 3%-os HF-dimetoxi-etán-keverékben készült oldatához 1,3 ml heptánban készült 2,4 M dietil-alumínium-fluorid-oldatot adagolunk. A reakcióedényt lezárjuk és 60-70 °C-on 4 órán át hevítjük, majd 2 g-nyi kalcium-karbonát-rétegen szűrjük át. A szűrlethez 5 ml metil-alkoholt adagolunk, majd ezt követően az elegyet bepároljuk és így 630 mg szilárd maradékot kapunk, amelyet szilikagélen végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC) analizálunk eluensként 3:1 arányú metilén-klorid/aceton elegyet alkalmazva. Az analízis kimutatja az 5'-O-trifenil-metil2',3'-didezoxi-3'-fluor-timidin-tartalmat:
300 MHz ’H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H),
7,50 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 15H), 6,23 (dd, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H),
2,6-2,3 (m, 2H), 1,43 (s, 3H);
a 2' ,3' -didezoxi-3' -fluor-timidin-tartalmat:
[300 MHz ‘H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H),
7,7 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,21 (s, 1H),
HU 209 310 Β
4,9-4,2 (m, 1H), 3,35-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (El) = 244] és a trietil-alkohol-tartalmat.
A maradékot katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat tartalmazó metil-alkoholban oldjuk, majd szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük, majd az elegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk 3:1 arányú metilén-klorid/aceton-elegyet alkalmazva. így kapunk 182 mg cím szerinti vegyületet.
4. példa
5'-O-trifenil-metil-2,3' -didezoxi-31 -klór-timidin
5' -O-trifenil-metil-2' -dezoxi-2' ,3' -anhidrotimidin 5 ml 3%-os HF-l,2-dimetoxi-etán keverékben készült oldatához 55 pl 1,0 M dietil-alumínium-kloridot adagolunk. A reakcióedényt lezárjuk és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A keverékhez 2 ml vizet és 1 g kalcium-karbonátot adagolunk, majd a keveréket szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluensként 3:1 arányú metilén-klorid/aceton elegyet alkalmazva. A fraciókból izolálva 26 mg 2' ,3' -didezoxi-3' -fluor-timidint kapunk és 52 mg 5'-O-trifenil-metil-2' ,3' -didezoxi-3' -klór-timidint kapunk.
5. példa
5'-O-metán-szulfonil-Z,3' -didezoxi-3' -fluor-timidin
579.5 mg 5'-O-metán-szulfonil-2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidin 7 ml 3%-os HF/l,2-dimetoxi-etán-keverékben készült szuszpenziójához 1,2 ml heptánban készült 2,4 M dietil-alumínium-klorid-oldatot adagolunk. A reakcióedényt lezáijuk és 60-70 °C-on 24 órán át hevítjük. A keveréket 1 g-nyi kalcium-karbonát-rétegen át szüljük, majd a szűrletet bepárolva 343 mg 5'O-metán-szulfonil-2' ,3' -didezoxi-3' -fluor-timidint kapunk.
300 MHz ’H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,37 (dd, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,2-2,6 (m 2H), 1,78 (s, 3H).
6. példa
Z ,3’ -Didezoxi-3' -fluor-timidin
200 mg 2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidin 3 ml 3%-os HF/l,2-dimetoxi-etán-keverékben készült szuszpenziójához 1,0 M dietil-alumínium-fluoridot adagolunk. A reakcióedényt lezárjuk és 80 °C-on 24 órán át hevítjük. A szuszpenziót kalcium-karbonát-rétegen át szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. 20 mg 2',3'-didezoxi-3'fluor-timidint kapunk.
[300 MHz ’H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H),
7,7 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (El) = 244],
7. példa
Z ,3'-Didezoxi-3'-fluor-timidin
1.5 g 5'-O-trifenil-metil-2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidin 15 ml 3%-os HF/dimetoxi-etán-keverékben készült oldatához toluolban készült 4,8 ml 1,0 M tripropil-alumínium oldatot adagolunk. A reakcióedényt lezárjuk, majd 65 °C-on 4 órán keveijük a reakcióelegyet. A keveréket kalcium-karbonát-rétegen át szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, a maradékot analitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat tartalmazó metil-alkoholban oldjuk, majd a keverést további 24 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket bepároljuk és a maradékot forró propanolban oldjuk, majd lehűtjük. így 75 mg 2' ,3' -didezoxi-3' -fluor-timidint kapunk.
[300 MHz ’H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H),
7,7 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09—4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (El) = 244].
8. példa
Z ,3'-Didezoxi-3'-fluor-timidin
10,0 g 5'-O-trifenil-metil-2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidin 105 ml 3%-os HF/dimetoxi-etán keverékben készült oldatához jeges fürdőben történő hűtés mellett 13,3 ml heptánban készült 2,4 M dietil-alumínium-oldatot csepegtetünk 5 perc leforgása alatt. A reakcióedényt lezáijuk, majd olajhűtőn 68 °C-on 4 órán át hevítjük. A keveréket kalcium-karbonát-rétegen szűrjük, majd 20 ml metil-alkoholt adagolunk a szűrlethez. A keveréket bepároljuk és a maradékot 1 g p-toluolszulfonsavat tartalmazó 100 ml metil-alkoholban oldjuk, majd az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A keveréket szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így 8,51 g fehér szilárd anyagot kapunk, melyet metilén-kloridban oldunk, majd szilikagélen kromatografálunk eluensként metilén-kloridot és 3:1 arányú metilén-klorid/aceton-elegyet alkalmazva. így kapunk 1,78 g 2',3'-didezoxi-3'-fluor-timidint kapunk.
[300 MHz ’H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H),
7,7 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (El) = 244],
9. példa
5'-O-trifenil-metil-Z, 3' -didezoxi-3' -fluor-timidin
1,04 g 5'-O-trifenil-metil-2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidin 10 ml 3%-os HF/l,2-dimetoxi-etán-keverékben készült oldatához 712,62 mg tri-t-butoxi-alumíniumot adagolunk. Az edényt lezárjuk és 65 °C-on 4 órán át hevítjük. Szilikagélen végzett nagynyomású folyadékkromatografálással, melynek során 4:1 arányú metilén-klorid/aceton elegyet alkalmaztunk eluensként, kimutatjuk az 5'-O-trifenil-metil-2',3'-didezoxi-3'-fluor-timidin jelenlétét.
10. példa
Z ,3' -Didezoxi-3' -fluor-timidin
205,3 mg 2'-dezoxi-2,3'-anhidrotimidin 5 ml dimetoxi-etánban készült szuszpenziójához tetrahidrofuránban készült 1,0 M diizopropil-alumínium-hidrid-oldatot adagolunk. 30 perces keverést követően 5 ml 3%-os HF/dimetoxi-etán-keveréket adagolunk. A reakcióedényt lezárjuk, majd az elegyet 70 °C-on 17 órán át keveijük. 15 ml metil-alkoholt és 4 g kalcium-karboná5
HU 209 310 B tót adagolunk, majd a keveréket szűrjük. A szűrletet bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk, melyet magnézium-szilikáton végzett oszlopkromatografálással tisztítunk eluensként 4:1 arányú metilén-klorid/aceton elegyet alkalmazva. így kapunk 54,2 mg 2',3'-didezoxi-3'fluor-timidint.
77. példa
7,3' -Didezoxi-3' -fluor-timidin
2'-Dezoxi-2',3'-anhidrotimidin (523,4 mg, 2,34 mM) 1,2-dimetoxi-etánban (2 ml) készült szuszpenziójához trihexil-alumíniumnak heptánban készült oldatát (25,1%, 1,03 ml) adagoljuk. A keveréket
4,5 órán át szobahőmérsékleten keveqük, majd ezt követően 65 °C-on 15 percen át keverjük. 3%-os hidrogén-fluorid/l,2-dimetoxi-etán oldatot (7 ml) adagolunk, majd a kapott keveréket egy lezárt edényben 65 °C-on 24 órán át hevítjük. Vizet (2 ml) és kalciumkarbonátot (1 g) adagolunk, majd a pH-értéket semleges értéknek megfelelőre állítjuk Na2CO3 adagolásával, majd a keveréket szüljük. A szűrletet bepárolva egy sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet 2-propanolból átkristályosítva 57 mg 2',3'-didezoxi-3'-fluor-timidint kapunk.
[300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H),
7,7 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (El) = 244],
72. példa
2', 3' -Didezoxi-3' -fluor-timidin
2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidin (10 g, 45,5 mM) 3%-os hidrogén-fluorid/1,2-dimetoxi-etánban készült oldatához alumínium-(acetil-acetonát)3-at (22,1 g, 68,1 mM) adagolunk. A keveréket a reakcióedényben 20 órán át 90 °C-on hevítjük. H2-t (100 ml) és CaCO3-at (35 g) adagolunk, majd a szuszpenziót hidratált magnézium-szilikáton átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd vizet (200 ml) adagolunk. A kapott anyaghoz aktivált szenet (2 g) adagolunk. A keveréket refluxáltatás mellett hevítjük, majd szűrjük. A szűrletet térfogatának 2-3-ára pároljuk be majd ismét szűrjük.
Ezt a szűrletet bepárolva kapjuk a 2',3'-didezoxi-3'fluor-timidint (3,82 g) kapjuk.
[300 MHz ‘H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H),
7,7 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (El) = 244].
13. példa
2,3' -Didezoxi-3' -fluor-timidin
5' -O-acetil-metil-2' -dezoxi-2' -3' -anhidrotimidin (204 mg, 0,72 mM) 3%-os hidrogén-fluorid/1,2-dimetoxi-etánban készült oldatához dietil-alumínium-fluorid/heptán-oldatot (2,4 M, 0,46 ml) adagolunk. A keveréket egy lezárt edényben 58 °C-on 24 órán át hevítjük, majd CaCo3-at (2 g) adagolunk. A pH-értéket semlegesre állítjuk Na2CO3-at (2 g) adagolunk. A pH-értéket semlegesre állítjuk Na2CO3 adagolásával, majd a keveréket szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 3:1 arányú Ca2Cl2/aceton keverékben oldjuk, majd szilikagélrétegen át szűrjük. A szűrletet bepárolva 5'-O-acetilmetil-2',3'-didezoxi-3'-fluor-timidint (160,5 mg) kapunk. Ezt az anyagot metanolban (5 ml) oldjuk, majd K2CO-3-at (225 mg) adagolunk. 10 perces keverést követően az oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonban eliszaposítjuk, majd szűrjük. A szűrlet bepárlásával kapjuk a bepárlásával kapjuk a 2',3'-didezoxi-3'-fluor-timidint (121 mg).
[300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H),
7,7 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (El) = 244].
14. példa
5'-O-metán-szulfonil-2,3' -didezoxi-3' -fluor-timidin
Egy 600 ml-es kevert autoklávba 10 g 5'-0-metán-szulfonil-2' ,3' -didezoxi-2' ,3' -anhidrotimidint,
280 ml dioxánt, 42,9 ml dioxánban készült 10%-os HF-oldatot és tri(n-hexil)-alumíniumot adagolunk. Az autoklávot lezárjuk, majd a reakciót keverés közben 77-84 °C-on 3 órán át, majd 14 órán át a környezet hőmérsékletén, majd 3 órán át 77-84 °C-on játszatjuk le. A környezet hőmérsékletére történő lehűtést követően a reakcióelegyet kalcium-karbonát (30 g) vízben (50 ml) készült oldatára öntjük, majd a kapott iszapszerű anyagot 30 percen át keveqük és szilikagélen át (10 g) tisztítjuk. A szűrletet kb. 50 ml térfogatra töményítjük, majd vizet (25 ml) adagolunk, majd a betöményítést 25 ml-ig folytatjuk. A kapott szilárd anyagokat szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk. így 6,59 g (62%) 5'-O-metán-szulfonil-2',3'-didezoxi-3'-fluor-timidint kapjuk fehéres szilárd anyag formájában.
75. példa
5'-O-trifenil-metil-2,3' -didezoxi-3' -fluor-timidin
0,2 g 5'-O-trifenil-metil-2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidin és 0,2 g alumínium-acetil-acetonát keverékét 5,2 ml dioxánban eliszaposítjuk. Keverés közben 1,5 ml dioxánban készült 10%-os hidrogén-fluorid-oldatot adagolunk. A keveréket 50-53 °C-on 19 órán át hevítjük, majd hűtjük, majd 1 ml vizet, majd ezt követően 0,8 g kalciumkarbonátot és metilén-klorid-oldatot adagolunk. A keveréket szűrjük, a szűrőpogácsát acetonnal mossuk, majd az elválasztott szerves fázist bepárolva 0,15 g 5'-O-trifenilmetil-2' ,3' -didezoxi-3' -fluor-timidint kapunk.
16. példa
5'-O-trifenil-metil-2,3' -didezoxi-3' -fluor-timidin
0,24 g 5'-O-trifenil-metil-2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidin és 0,22 g alumínium-izopropoxid 4,28 g dimetoxi-etánban készült keverékét 10%-os hidrogén-fluoriddal kezeljük. A keveréket olajfürdőben 40-45 °C-on 22 órán át hevítjük. A keveréket lehűtjük, majd 0,2 ml vizet és 1,0 g kalcium-karbonátot adagolunk. A keveréket szűqük és a szűrőpogácsát acetonnal és metilénkloriddal mossuk. A szűrletet bepárolva 0,16 g 5'-O-trifenil-metil-2' ,3' -didezoxi-3' -fluor-timidint kapunk.
HU 209 310 B
17. példa
5'-O-metán-szulfonil-2,3' -didezoxi-3' -fluor-timidin
Egy kevert autoklávban 10 g 5'-O-metán-szulfonil2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidint 20,3 alumínium-izopropoxidot, 7,3 ml dioxánban készült 10%-os HF-oldatot és 128 ml dioxánt adagolunk. Az autoklávot lezáquk, majd keverjük és kb. 90 °C-on hevítjük 3 órán át. A környezet hőmérsékletére történő hűtést követően a keveréket kalcium-karbonát (40 g) és víz (50 ml) keverékére öntjük. Az iszapszerű anyagot kb. 30 percen át keverjük, majd Buchner-tölcséren át feltisztítjuk. A szűrőpogácsát acetonnal mossuk (4x25 ml). Az oldatot szárazra pároljuk, majd acetonnal (100 ml) eliszaposítjuk. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 9,05 g 5'-O-metán-szulfonil-2',3'-didezoxi-3'-fluor-timidint kapunk szilárd anyag formájában.
18. példa
5'-O-metán-szulfonil-2,3' -didezoxi-3' -fluor-timidin
Egy autoklávba 5,0 g 5'-O-metán-szulfonil-2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidint, 85 ml alumínium-acetilacetonátot, 85 ml dioxánt és 20 ml dioxánban készült 10%-os HF-oldatot viszünk be. A betáplált anyagot 100—10' °C-on 1 1/4 órán át hevítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 10 ml dioxánnal, 25 ml vízzel, 50 ml acetonnal hígítjuk, majd 8,0 g kalcium-karbonátot adagolunk és a keveréket 30 percen át keveijük. A keveréket szűréssel feltisztítjuk, a szűrőpogácsát acetonnal mossuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. 6,0 g 5' -O-metán-szulfonil-2' ,3' -didezoxi-3' -fluor-timidint kapunk.
19. példa
5'-O-metán-szulfonil-2,3' -didezoxi-3' -fluor-timidin
5,0 g 5'-O-metán-szulfonil-2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidint, 16,1 g alumínium-acetil-acetonát és 5,0 ml 30% piridin - 70% hidrogén-fluoríd elegy 100 ml dioxánban készült keverékét egy klávban 88-93 ’C-on hevítjük 3 órán át. Aklávot szobahőmérsékletre hűtjük, majd a tartalmát 15 g kalcium-karbonátot tartalmazó 50 ml vízre öntjük. További 21 g kalcium-karbonátot adagolunk miközben a keverést folytatjuk. A kapott pH 5 lesz. A keveréket diatomaföldön át szűrjük, majd a szűrőpogácsát acetonnal mossuk. A szűrletet néhányszor acetonnal bepároljuk és a maradékot 100 ml vízben mossuk, majd pamuton át szüljük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. 4,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
20. példa
5'-O-metán-szulfonil-2,3' -didezoxi-31 -fluor-timidin
Egy kevert autoklávba 25 g 5'-O-metán-szulfonil2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidint, 83 ml dioxánban készült 2 M trihexil-alumínium-oldatot, 98 ml dioxánt és 19 ml 70% hidrogén-fluorid - 30% piridin keverékét adagoljuk. Az autoklávot lezáquk és 85-90 ’C-ra hevítjük, majd kb. 90 ’C-on 3 órán át tartjuk a hőmérsékletet. A betáplált anyagot szobahőmérsékletre hűtjük, majd kalcium-karbonát (40 g) és víz (100 ml) keverékére öntjük. A keveréket kb. 15 percen át keverjük, szűréssel feltisztítjuk, majd a szűrőpogácsát acetonnal (4x25 ml) mossuk. Az oldatot vákuumban részlegesen töményítjük, majd vizet (200 ml) adagolunk, majd az oldatot tovább töményítjük. A keveréket 0-5 °C-ra hűtjük, szűqük, majd hideg vízzel (kb. 45 ml) mossuk, majd szárítjuk. 22,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
21. példa
5'-O-metán-szulfonil-2,3' -didezoxi-3 -fluor-timidin
Egy kevert autoklávba 1000 g 5’-O-metán-szulfonil2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidint, 6000 ml 1,4-dioxánt, 1180 g alumínium-acetil-acetonátot, 100 g ammóniumhidrogén-dikloridot és 4000 ml dioxánban készült 10%os hidrogén-fluorid-oldatot táplálunk be. Az autoklávot lezáquk, majd 85-90 ’C-on 3 órán át hevítjük. A betáplált anyagot 20-30 ’C-ra hűtjük, majd kalcium-karbonát (2000 g) vízben (10 000 ml) készült iszapszerű keverékére öntjük. Az iszapszerű anyagot 15—30 percen át keverjük, majd a szilárd részt szűréssel eltávolítjuk. A szűrőpogácsát acetonnal (7500 ml) mossuk, majd az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson 6-7,5 liter térfogatra töményítjük. Ezt követően vizet (2000 ml) adagolunk, majd az oldatot 7-7,5 liter térfogatra töményítjük. A keveréket 0-5 ’C-ra hűtjük, majd 0-5 ’C-on 3060 percen át keverjük. A terméket szűrjük, hideg vízzel (1500 ml) mossuk, majd szárítjuk. 762 g 5'-O-metánszulfonil-2' ,3' -dideoxi-3' -fluor-timidint kapunk.
22. példa
5'-O-metán-szulfonil-metil-2,3' -didezoxi-3' -fluortimidin
Egy 300 ml-es kevert autoklávba 10 g 5'-O-metánszulfonil-metil-2'-dezoxi-2',3'-anhidrotimidint, 19,3 g aluminium-izopro-poxidot és 90 ml dioxánt táplálunk be. Az autokláv lezárását követően 10,4 ml 33% piridin—70% hidrogén-fluorid keveréket adagolunk, az exoterm reakció következtében a hőmérséklet kb. 58 ’C-ra emelkedik, majd a reakciókeveréket 90 ’C-ra hevítjük és 3 órán át 90 ’C-on keverjük. Szobahőmérsékletre történő lehűtést követően a reakciókeveréket vízzel (50 ml) hígítjuk, majd kalcium-karbonáttal (40 g) kezeljük. 20 perces keverést követően a reakciókeveréket szűrjük és a szilárd anyagot acetonnal mossuk. Az egyesített szűrleteket félszilárd állapotra töményítjük, majd acetont (50 ml) adagolunk és az oldatot szárazra huzatjuk be. A kapott szilárd anyagot megszárítva 10,8 g cím szerinti terméket kapunk.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) és (II) általános képletű halogénnel szubsztituált 2',3'-didezoxi-nukleozidok előállítására a képletbenZ jelentése oxigénatom vagy CH2-csoport,Rj és R2 azonosan vagy eltérően jelent hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, halogénatomot, 2-6 szénatomos olefin- vagy 6-10 szénatomos arilcsoportot,R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,HU 209 310 Β azzal a megkötéssel, hogy R3 és R4 közül az egyik halogénatomot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet a képletbenRb R2 és R3 a fentiekben meghatározott és P jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő védőcsoport, amely lehet trifenil-metil-, metoxi-trifenilmetil-, acetil-, pivaloil-, metán-szulfonil- vagy trialkil-szilil-csoport egy H-X általános képletű reagenssel - a képletben X jelentése halogénatom -, egy (a) általános képletű- a képletben R jelentése Q-C^ egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, fenoxi- vagy szubsztituált fenoxicsoport, vagy fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, hidrogénatom, karboxil-, benzil-, enolát-, β-diketonát-, karbonil-, olefincsoport, Cj-C^ egyenes vagy elágazó szénláncú tioalkilcsoport, tiofenil- vagy szubsztituált tiofenil-csoport, K és M azonosan vagy eltérően jelenti az R csoportnál megadott szubsztituenseket és halogénatomot, azzal a megkötéssel, hogy R, K és M nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot- vegyület jelenlétében összekeverjük, majdb) azoknál a kapott (2a) vagy (2b) általános képletű vegyületeknél, amelyeknél P jelentése hidrogénatomtól eltérő, a P védőcsoportot eltávolítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy H-X vegyületként hidrogén-fluoridot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (a) képletű vegyületként trimetil-alumíniumot, trietil-alumíniumot, tripropil-alumíniumot vagy tri-(terc-butoxi)-alumíniumot alkalmazunk, vagyis az (a) általános képletben R, K és M jelentése azonosan metil-, etil-, propil- vagy tri-(terc-butoxi)-csoport.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (a) általános képletű vegyületként diizobutil-alumínium-hidridet alkalmazunk, vagyis az (a) általános képletben R és M jelentése izobutil-csoport és K jelentése hidrogénatom.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (a) általános képletű vegyületként alumínium-izopropoxidot alkalmazunk, vagyis R, K és Mjelentése izopropoxi-csoport.
- 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (a) általános képletű vegyületként alumínium-acetil-acetonátot alkalmazunk, ahol az (a) általános képletben R, K és M jelentése 2,4-pentándionát.
- 7. Az 1-6. igénypontok származéka szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogén-fluoridot 0,0115%-os éteres oldatként alkalmazzuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy H-X általános képletű reagensként piridinnel kevert hidrogén-fluoridot alkalmazunk, ahol a keverék 30% piridint és 70% hidrogén-fluoridot tartalmaz.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciókeverékhez ammónium-hidrogéndifluoridot adgolunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56359690A | 1990-08-06 | 1990-08-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912601D0 HU912601D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT58756A HUT58756A (en) | 1992-03-30 |
| HU209310B true HU209310B (en) | 1994-04-28 |
Family
ID=24251148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912601A HU209310B (en) | 1990-08-06 | 1991-08-05 | Process for producing deoxynucleozides |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0470355B1 (hu) |
| JP (1) | JP3026861B2 (hu) |
| KR (1) | KR0173319B1 (hu) |
| CN (1) | CN1031343C (hu) |
| AT (1) | ATE138927T1 (hu) |
| AU (1) | AU649698B2 (hu) |
| CA (1) | CA2048347C (hu) |
| CZ (1) | CZ283988B6 (hu) |
| DE (1) | DE69119994T2 (hu) |
| DK (1) | DK0470355T3 (hu) |
| ES (1) | ES2088443T3 (hu) |
| FI (1) | FI102375B1 (hu) |
| GR (1) | GR3020946T3 (hu) |
| HU (1) | HU209310B (hu) |
| IE (1) | IE912762A1 (hu) |
| IL (1) | IL98685A (hu) |
| NZ (1) | NZ239213A (hu) |
| PL (1) | PL166101B1 (hu) |
| PT (1) | PT98554B (hu) |
| SK (1) | SK278598B6 (hu) |
| ZA (1) | ZA916156B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL100480A0 (en) * | 1991-01-15 | 1992-09-06 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of 3'-fluoropyrimidine nucleosides |
| GB9309787D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Rhone Poulenc Chemicals | Purification of fluoronucleosides |
| DE69412090T2 (de) * | 1993-05-12 | 1999-01-07 | Rhodia Ltd., Watford | Herstellung von fluoro-nukleosiden und dafür geeignete zwischenprodukte |
| GB9309795D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Rhone Poulenc Chemicals | Preparation of flouro-compounds |
| JP3677790B2 (ja) * | 1993-08-04 | 2005-08-03 | 味の素株式会社 | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 |
| GB0608876D0 (en) | 2006-05-05 | 2006-06-14 | Medivir Ab | Combination therapy |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3775397A (en) * | 1969-11-12 | 1973-11-27 | Akad Wissenschaften Ddr | Novel cytostatic 2',3'-dideoxy-3'-fluoropyrimidine-nucleosides |
| SE464168B (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
-
1991
- 1991-06-26 DK DK91110587.2T patent/DK0470355T3/da active
- 1991-06-26 AT AT91110587T patent/ATE138927T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 ES ES91110587T patent/ES2088443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 DE DE69119994T patent/DE69119994T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 EP EP91110587A patent/EP0470355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-01 IL IL9868591A patent/IL98685A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 CN CN91104951A patent/CN1031343C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 NZ NZ239213A patent/NZ239213A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 JP JP3214153A patent/JP3026861B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-02 IE IE276291A patent/IE912762A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 CA CA002048347A patent/CA2048347C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-02 PT PT98554A patent/PT98554B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 CZ CS912429A patent/CZ283988B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 PL PL91291335A patent/PL166101B1/pl unknown
- 1991-08-05 KR KR1019910013525A patent/KR0173319B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 HU HU912601A patent/HU209310B/hu unknown
- 1991-08-05 SK SK2429-91A patent/SK278598B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 ZA ZA916156A patent/ZA916156B/xx unknown
- 1991-08-05 AU AU81635/91A patent/AU649698B2/en not_active Expired
- 1991-08-05 FI FI913722A patent/FI102375B1/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-04 GR GR960402306T patent/GR3020946T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6090932A (en) | Method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement | |
| US5218106A (en) | 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides | |
| EP0521923B1 (en) | Process for producing nucleosides, and analogs therof | |
| EP0638586B1 (en) | Nucleoside derivatives and methods for producing them | |
| WO1998006729A1 (en) | Process to prepare pyrimidine nucleosides | |
| HU209310B (en) | Process for producing deoxynucleozides | |
| US5212293A (en) | Process for the preparation of deoxynucleosides | |
| JPH075626B2 (ja) | ０▲上２▼，２′‐アンヒドロ‐１‐（β‐Ｄ‐アラビノフラノシル）チミンの製造方法 | |
| EP0635517B1 (en) | Process for Producing 1-(2'-deoxy-beta-D-erythropentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil Derivatives | |
| AU647231B2 (en) | Process for the preparation of 3'-fluoropyrimidine nucleosides | |
| US5106962A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxy nucleoside derivatives | |
| US5231175A (en) | Process for the preparation of 3'- or 2'-halo-substituted-2',3'-dideoxynucleosides | |
| CA1189069A (en) | Preparation of protected 3'deoxynucleosides | |
| JPH05271224A (ja) | 新規なオキセタン環含有ヌクレオシド誘導体 | |
| WO2000039144A1 (fr) | Procede de preparation de derives fluores de nucleosides et de sucres | |
| GB2096596A (en) | 8-quinolinesulfonyl derivatives and their synthesis and use as coupling agents in nucleotide chemistry | |
| JPS5982396A (ja) | ５―置換ウラシルヌクレオシドの製造法 | |
| JPH03264582A (ja) | ２’，３’―ジデオキシ―２’，３’―ジ置換―ヌクレオシド類とその製造方法 | |
| JPH09110893A (ja) | ３’−アミノ−３’−デオキシヌクレオシドの製造方法 | |
| WO2003010179A1 (en) | Process for the preparation of 2'-3'-dideoxy-2',3'-didehydro-nucleosides | |
| JPH0753552A (ja) | ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類とその製造方法 | |
| JPH06135962A (ja) | ２’，３’−ジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| HUT61029A (en) | Process for producing nucleoside derivatives | |
| JPH05255377A (ja) | １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−ピリミジンヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| JPS6365076B2 (hu) |