KR100343481B1 - N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘유도체의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 5'-데옥시-5-플로오로-N4,2'-0,3'-0-트리아실시티딘 유도체를 사용하여 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
5-데옥시-1,2,3-트리-O-아실-β-D-리보푸라노시이드를 5-플루오로시토신과 반응시켜 5'-데옥시-2',3'-디-O-이실-5-플루오로시티딘을 생성시킨 다음 아실화시킨다. 수득된 5'-데옥시-5-플루오로-N4,2'-0,3'-O-트리아실시티딘 유도체의 아실 라디칼을 선택적으로 탈-O-아실화시켜 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체를 수득한다. 플루오로시토신으로부터, N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체가 매우 적은 단계를 거쳐서 고수율로 수득된다.

Description

N⁴-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체의 제조방법
본 발명은 약제로서 유용한 화합물인 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 공정은 중간체로서 신규한 5'-데옥시-5-플루오로-N4-2'-0,3'-0-트리아실시티딘 유도체를 사용하는 신규한 공정이다.
일반식(V)의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체는 항종양 활성을 갖는 화합물이다[참조: Japanese Journal of Cancer Research, Vol. 81, pp.188∼195(1790)].
상기식에서,
R2는 알킬 라디칼, 사이클로알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 아르알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 알콕시 라디칼이다.
5'-데옥시-5-플루오로시티딘으로부터 출발하여 상기 화합물을 제조하는 방법이 일본국 공개특허공보 제153,596/1989호에 기재되어 있다.
아실 라디칼(R2CO)을 상기 화합물의 아미노 라디칼에 선택적으로 도입시키기 위해, 상기 방법은 우선 이소프로필리덴 라디칼 또는 실릴 라디칼 등과 같은 보호용 라디칼을 상기 화합물의 당 부분에 위치한 하이드록시 라디칼에 도입시킨 다음, 시토신-염기 부분에 있는 아미노 라디칼을 아실화시키고, 최종적으로 산 촉매 등을사용하여 보호용 라디칼을 제거하는 단계를 거친다.
상기식에서,
R2는 위에서 정의한 바와 같다.
즉, 상기 제조방법은 ① 보호용 라디칼을 5'-데옥시-5-플루오로시티딘의 하이드록시 라디칼에 도입하는 단계, ② 아미노 라디칼을 아실화시키는 단계 및 ③ 보호용 라디칼을 제거하는 단계를 포함한다. 상기 단계들에서, 최종 화합물의 분자 구조에서 불필요한 라디칼인 보호용 라디칼은 도입되었다가 제거되어야만 한다.
이외에도, 출발물질인 5'-데옥시-5-플루오로시티딘은, 예를 들면, 5-플루오로시토신으로부터 5-플루오로시티딘을 걸쳐서 제조된다[참조: Chem. Pharm. Bull., Vol. 26, No. 10, p. 2,990(1978)]. 그러나, 이러한 방법은 여러 단계를 필요로 한다[참조: 일본국 특허공보 제34,479/1983호].
하여간, N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체의 통상적인 제조방법은 당 부분의 하이드록시 라디칼 및/또는 시토신 부분의 아미노 라디칼을 적합한 보호용 라디칼(들)로 보호하는 단계와, 목적하는 반응을 완결시킨 후, 보호용 라디칼을 제거하는 과정을 각 단계에 따라 반복적으로 수행하는 단계들을 포함하므로, 이러한 방법은 공업적인 규모로 용이하게 수행할 수 있다고 단언하기 어렵다.
본 발명은 상기 일반식(V)의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체를 매우 간단하고도 용이하게 제조할 수 있는 신규한 제조방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명자들은 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체를 제조하는 공업적으로 유리한 방법에 대해 연구했다. 결과적으로, 이들은 용이하게 수득되는 5-플루오로시토신을 사용하여 매우 적은 몇단계만을 걸쳐서, 통상적인 방법과 비교할 때 높은 수율과 만족스러운 순도로 상기 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 성공했다. 본 발명자에 의해 제공된 신규한 제조방법에 있어서, 일반식(IV)의 신규한 화합물이 사용되며, 이의 당 부분에서 단지 아실 라디칼만을 선택적으로 제거하는 단계가 매우 중요한 특징적인 단계로서 구성된다. 그리고, 이러한 특징적인 단계로 인해, N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체가 통상적인 공정에 비해 매우 적은 단계만을 채용하는 과정에 의해 높은 수율로 제조될 수 있다.
상기식에서,
R1은 저급 알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 치환체(들)을 가질 수도 있는 아릴 라디칼이고,
R2는 알킬 라디칼, 사이클로알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 아르알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 알콕시 라디칼이다.
탈아실화 반응을 선택적으로 수행하는 상기 특징적인 단계는 조작 및 수율면과 생성물의 순도 면에서 통상적인 기술에서는 기대할 수 없는 이례적으로 특징적인 이점을 갖는다.
일반적으로, N4,0-아실시티딘 유도체의 경우, 0-아실 라디칼은 알칼리를 사용하여 주로 제거되는 것으로 공지되어 있다. 그러나, N-아실 라디칼의 분리 또한 일어날 수 있으므로, 0-아실 라디칼만이 만족스러운 순도로 제거된 화합물을 수득하기 위해서는 복잡하게 조작되는 분리 및 정제공정이 필요하다[참조: J, H, van Boom et al, Nucleic Acids Research, Vol. 4(4), pp. 1,047∼1,063(1977)].
N4,0-아실시티딘 유도체의 N4-아실 라디칼은 비교적 용이하게 분리된다. 예를 들면, N4,2'-0,3'-0,5'-0-테트라아실시티딘 유도체의 경우, 이를 알콜 속에서 단순히 가열시키면 N-아실 라디칼만이 선택적으로 제거될 수 있는 것으로 공지되어 있다[참조: 일본국 공개특허공보 제23,085/1977호].
이외에도, 5-플루오로-N4,2'-0,3'-0,5'-0-테트라아실시티딘 유도체를 실온에 서 메탄올 중의 0.5N-나트륨 메톡사이드로 처리하는 경우, 모든 아실 라디칼이 제거되어 5-플루오로시티딘으로 전환된다는 것 또한 공지되어 있다[참조: Chem. Pharm, Bull., Vol. 26, No. 10, P. 2,990(1978)].
본 발명자에 의해, 5'-데옥시-5-플루오로-N4,2'-0,3'-0-트리아실시티딘 유도체의 당 부분에 위치한 아실 라디칼만이 효율적으로 선택 제거될 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이로 인해 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체가 매우 적은 단계만을 포함하는 방법에 의해 고수율로 수득될 수 있다. 이러한 발견은 상기의 통상적으로 공지된 기술로부터는 기대할 수 없는 매우 놀라운 성과이다.
본 발명에 따라, N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘을 제조하는 다음 방법을 1차적으로 제공한다:
일반식(V)의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체의 제조방법은, 5-플루오로시토신을 일반식(II)의 화합물과 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조하고, 제조된 화합물의 아미노 라디칼을 아실화시켜 일반적(IV)의 화합물을 제조한 다음, 제조된 화합물의 R1CO 라디칼만을 선택적으로 탈아실화시킴을 특징으로 한다.
상기식에서,
R1은 저급 알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 치환체(들)을 가질 수도 있는 아릴 라디칼이고,
R2는 알킬 라디칼, 사이클로알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 아르알킬 라디칼,아릴 라디칼 또는 알콕시 라디칼이며,
Y는 할로겐 원자, 아실옥시 라디칼 또는 알콕시 라디칼이다.
이외에도, 본 발명은 다음의 제조방법을 2차적으로 제공한다:
일반식(V)의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체의 제조방법은, 5-플루오로시토신의 아미노 라디갈을 아실화시켜 R2CO 라디칼을 도입시킴으로써 일반식(VI)의 화합물을 제조한 다음, 제조된 화합물을 일반식(II)의 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 제조하고, 제조된 화합물의 R1CO 라디칼만을 선택적으로 탈아실화시킴을 특징으로 한다.
상기식에서,
R1은 저급 알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 치환체(들)을 가질 수도 있는 아릴 라디칼이고,
R2는 알킬 라디칼, 사이클로알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 아트알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 알콕시 라디칼이며,
Y는 할로겐 원자, 아실옥시 라디칼 또는 알콕시 라디칼이다.
상기 제1공정은 다음 반응식으로 나타낸다:
본 발명의 제1공정에 따라, N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체는 출발물질로서 용이하게 입수되는 5-플루오로시토신을 사용하여 매우 적은 단계만을 걸쳐서 간단한 조작에 의해 높은 수율과 만족스러운 순도로 제조될 수 있다.
다음에 반응조건을 기재할 것이다. 일반식(III)의 화합물은 일반적으로 0 내지 100℃의 적합한 온도에서 촉매의 존재하에 용매속에서 5-플루오로시토신의 실릴화 유도체를 일반식(II)의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
5-플루오로시토신의 실릴화 유도체는 실릴화제를 통상적인 방법에 따라 5-플루오로시토신과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
상기 실릴화제로서, 헥사메틸디실라잔 또는 트리메틸클로로실란 등이 열거될 수 있다. 사용되는 실릴화제의 양은 5-플루오로시토신 1몰당 0.5 내지 2몰이 바람직하다.
실릴화 반응의 반응시간은 출발물질의 종류, 반응온도, 염기 물질의 종류 및 용매의 종류 등과 같은 조건에 좌우되기는 하지만, 수시간이 소요되는 것이 일반적이다.
축합반응에 사용되는 용매의 예로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로프로판, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란 등이 열거될 수 있다.
일반식(II)의 화합물에서, R1은 저급 알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 치환체 (들)을 가질 수 있는 아릴 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로서는, 메틸 라디칼, 에틸 라디칼, 프로필 라디칼, 이소프로필 라디칼, 부틸 라디칼 또는 이소부틸 라디칼 등이 저급 알킬 라디칼로서, 페닐 라디칼이 아릴 라디칼로서, 그리고 메틸페닐 라디칼, 니트로페닐 라디칼 또는 할로게노페닐 라디칼 등이 치환체를 가질 수도 있는 아릴 라디칼로서 열거될 수 있다.
Y는 할로겐 원자(예: 불소, 염소, 브롬, 요오드); 아실옥시 라디칼(예: 아실 옥시 라디칼이 2개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시 및 벤조일옥시); 메틸 라디칼, 메톡시 라디칼, 니트로 라디칼 또는 할로겐 라디칼 등과 같은 치환체를환 내에 함유하고 있는 벤조일옥시 라디칼 등 및 알콕시 라디칼(예: 메톡시 또는 에톡시 등)을 의미한다.
상기 화합물은 D-리보즈로부터 수득될 수 있는 메틸(5-데옥시-2,3-0-이소프로필리덴)-D-리보푸라노사이드로부터 수득된다[참조: 일본국 특허공보 제 40,239/1986호]. 이의 예로서는, 5-데옥시-1,2,3-트리-0-아실-D-리보푸라노사이드, D-데옥시-2,3-디-0-아실-1-0-메틸-D-리보푸라노사이드 및 5-데옥시-2,3-디-O-아실-1-할로게노-D-리보푸라노사이드 등이 열거될 수 있다.
촉매의 예로서는, 사염화주석, 염화아연, 불화붕소, 불화붕소 에테레이트, 염화알루미늄, 사염화티탄, 염화안티몬, 염화제2철, 사브롬화주석, 브름화아연, 사염화지르코늄 및 질산은 등과 같은 루이스산; 트리플루오로메탄설폰산; 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트; p-톨루엔설폰산; 2,4-디니트로페놀 등이 열거될 수 있다.
이외에도, 일반식(III)의 화합물은 5-플루오로시토신을 실릴화시키지 않으면서 0 내지 100℃의 적합한 온도에서, 위에서 언급한 용매 및 촉매 등을 사용하여 일반식(II)의 화합물을 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
일반식(III)의 화합물 또한, 용매를 사용하지 않으면서 촉매(예: p-톨루엔설폰산 또는 2,4-디니트로페놀 등)의 존재하에 실릴화 5-플루오로시토신 또는 5-플루오로시토신과 일반식(II)의 화합물을 용융가열함으로써 수득할 수 있다.
상기 공정에 따라 수득한 일반식(III)의 화합물의 아실화 반응은 적합한 온도에서 염기 물질의 존재하에 용매 중에서 상기 화합물을 일반식(VII)의 활성화 카복실산 유도체와 반응시킴으로써 수행하는 것이 일반적이다.
R2CO-Z (VII)
상기식에서,
R2는 위에서 정의한 바와 같고,
Z는 이탈 라디칼이다
활성화 카복실산 유도체의 예로서는 산 할라이드, 활성 에스테르, 산 에스테르, 산 무수물 및 혼합산 무수물 등이 열거될 수 있다. 상기 활성화 카복실산 유도체는 통상적인 방법에 따라 생성될 수 있다.
일반식(VII)의 화합물의 양은 일반식(III)의 화합물 1몰당 1몰 이상이 적합하다.
또한, 일반식(IV)의 화합물은 통상적인 방법에 따라, 필요하다면 염기의 존재하에, 축합제(예: 디에틸 시아노포스페이트, 디사이클로헥실카보디이미드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 메탄설포닐 클로라이드 등)를 첨가하면서, 일반식 (III)의 화합물을 일반식 R2-COOH의 카복실산(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시킴으로써 생성시킬 수 있다.
축합제의 양은 상기 카복실산 각 몰당 1몰 이상이 적합하다.
반응시간은 출발물질의 종류, 반응온도, 염기의 종류 및 용매의 종류 등과 같은 조건에 좌우되기는 하지만, 수분 내지 약 20시간 정도가 일반적이다.
상기 반응에 사용되는 염기의 예로서는, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 루티딘 및 N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기와 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 또는 알콕사이드(예: 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨 메톡사이드 또는 이들의 리튬 염, 칼륨염, 칼슘 염, 바륨 염 등)와 같은 무기 염기가 열거될 수 있다.
본 명세서에서, R2의 알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 22의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메틸 라디칼, 에틸 라디칼, 프로필 라디칼, 이소프로필 라디칼, 부틸 라디칼, 이소부틸 라디칼, 2급-부틸 라디칼, 3급-부틸 라디칼, 펜틸 라디칼, 이소펜틸 라디칼, 네오펜틸 라디칼, 헥실 라디칼, 이소헥실 라디칼, 헵틸 라디칼, 옥틸 라디칼, 노닐 라디칼, 데실 라디칼, 운데실 라디칼, 도데실 라디칼, 트리데실 라디칼, 테트라데실 라디칼, 펜타데실 라디칼, 헥사데실 라디칼, 헵타데실 라디칼 또는 노나데실 라디칼 등이다.
사이클로알킬 라디칼은, 예를 들면, 사이클로프로필 라디칼, 사이클로부틸 라디칼, 사이클로펜틸 라디칼, 사이클로헥실 라디칼 또는 아다만틸 라디칼 등을 의미한다.
알케닐 라디칼은 탄소수 2 내지 22이고 치환체(들)을 갖거나 갖지 않을 수도 있는 알케닐을 의미하며, 예를 들면, 알릴 라디칼, 1-프로페닐 라디칼, 부테닐 라디칼, 3-메틸-2-부테닐 라디칼, 1-메틸-2-프로페닐 라디칼, 헥세닐 라디칼, 데세닐 라디칼, 운데세닐 라디칼, 트리데세닐 라디칼, 펜타데세닐 라디칼, 헵타데세닐 라디칼, 헵타데카디에닐 라디칼, 펜타트리데카트리에닐 라디칼, 노나데세닐 라디칼,노나데카디에닐 라디칼, 노나데카테트라에닐 라디칼 또는 2-페닐비닐 라디칼 등이다.
아르알킬 라디칼은 치환체(들)을 갖거나 갖지 않을 수도 있는 아르알킬 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 벤질 라디칼, 1-페닐에틸 라디칼, 메틸벤질 라디칼, 플루오로벤질 라디칼, 클로로벤질 라디칼, 메톡시벤질 라디칼, 디메톡시벤질 라디칼, 니트로벤질 라디칼, 펜에틸 라디칼, 피콜릴 라디칼 또는 3-인돌릴메틸 라디칼 등이다.
아릴 라디칼은 치환체(들)을 갖거나 갖지 않을 수도 있는 아릴 라디칼이며, 예를 들면, 페닐 라디칼, 톨린 라디칼, 크실릴 라디칼, 메시틸 라디칼, 큐메닐 라디칼, 에틸페닐 라디칼, 플루오로페닐 라디칼, 클로로페닐 라디칼, 브로모페닐 라디칼, 요오도페닐 라디칼, 디플루오로페닐 라디칼, 디클로로페닐 라디칼, 메톡시페닐 라디칼, 디메톡시페닐 라디칼, 트리메톡시페닐 라디칼, 에톡시페닐 라디칼, 디에톡시페닐 라디칼, 트리에톡시페닐 라디칼, 프로폭시페닐 라디칼, 메틸렌디옥시페닐 라디칼, (메틸티오)페닐 라디칼, 니트로페닐 라디칼, 시아노페닐 라디칼, 아세틸페닐 라디칼, 카바모일페닐 라디칼, 메톡시카바모일페닐 라디칼, 나프틸 라디칼, 비페닐릴 라디칼, 티에닐 라디칼, 메틸 티에닐 라디칼, 푸릴 라디칼, 니트로푸릴 라디칼, 피롤릴 라디칼, 메틸피롤릴 라디칼, 이미다졸릴 라디칼, 피라졸릴 라디칼, 피리딜 라디칼, 메틸피리딜 라디칼 또는 피라지닐 라디칼 등이다.
알콕시 라디칼은, 예를 들면, 메톡시 라디칼, 에톡시 라디칼, 프로폭시 라디칼, 부톡시 라디칼, 펜틸옥시 라디칼, 헥실옥시 라디칼, 옥틸옥시 라디칼 또는 노닐옥시 라디칼 등이다.
아실활 반응에 사용되는 용매로서는 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 니트로메탄, 톨루엔, 디메틸 포름아미드, 아세톤, 디메틸 아세토아미드, 헥사메틸 포스포아미드, 디메틸 설폭사이드, 피리딘 또는 루티딘 등과 같은 극성 또는 비극성 용매가 열거될 수 있다.
상기 제조공정에서, 반응은 매우 용이하게 진행되고, 일반식(IV)의 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응용액을 처리한 다음, 잔사에 적합한 용매를 가하여 이를 용이하게 재결정화시킴으로써 만족스러운 순도와 높은 수율로 수득되는 것이 일반적이다. 또한, 화합물은 우수한 순도와 우수한 수율로 수득되기 때문에, 특별히 분리공정을 수행하지 않고도 다음 단계의 반응에서 그대로 사용할 수 있다.
재결정화에 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜 등과 같은 알콜; 이소프로필 에테르 등과 같은 에테르; 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 등이 열거될 수 있다.
또한, 재결정화에 의해, 경우에 따라 보다 고도로 정제된 화합물이 용이하게 수득될 수 있다.
상기 공정에 따라 수득한 일반식(IV)의 화합물로부터 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체를 제조하는 반응이 다음에 기술된다.
본 발명자들은 0-아실 라디칼 중에서 단지 아실만이 염기의 존재하에 용매 속에서 일반식(IV)의 화합물로부터 선택적으로 제거되어 일반식(V)의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체가 제공됨을 밝혀냈다.
상기 반응은 다음의 반응식으로 나타내어진다:
상기식에서,
R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 제조방법은, 일반식(IV)의 화합물이 염기의 존재하에 용매 속에서 선택적으로 탈아실화됨을 특징으로 하는 단계를 포함한다.
특징적인 상기 단계에서의 반응온도는 물질의 종류, 용매의 종류, 염기의 종류 및 개개 염기의 농도 등과 같은 조건에 따라 다양한 범위에서 선택되기 때문에 규정지워지지 않는다. 실온 이하, 바람직하게는 0 내지 30℃의 범위가 일반적이다.
반응시간은, 출발물질의 종류, 반응온도, 염기의 종류 및 용매의 종류 등과 같은 조건에 좌우되기는 하지만, 수분 내지 약 20시간의 범위 이내가 일반적이다.
염기는 물 또는 유기 용매 중에서 또는 물과 유기 용매의 혼합 용액 속에서 용해되어 반응에 사용된다.
염기로는 무기 염기 및 유기 염기 둘 다가 사용될 수 있다.
무기 염기로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 또는 알콕사이드(예: 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨 메톡사이드, 또는 이들의 리튬 염, 칼륨 염, 칼슘 염 또는 바륨 염 등)이 열거될 수 있다. 그리고, 유기 염기로는 암모니아, 트리에틸아민, DBU, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 또는 강염기성 음이온 교환 수지(OH-형태) 등이 열거될 수 있다.
이들 염기는 적합한 농도에서 사용될 수 있다. 그러나, 0.4 내지 2N의 용액으로서 이를 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다.
또한, 염기의 양은 사용되는 용매의 종류 및 배합에 좌우되기는 하지만, 일반식(IV)의 화합물 1몰 당량당 적합한 양, 바람직하게는 1 내지 4몰 당량의 범위이내이다.
사용되는 용매는 극성 또는 비극성 용매이며, 예를 들면, 물, 알콜(예: 메탄 올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올), 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산), 아세톤; 산 아미드{예: 디메틸 포름아미드, 할로겐화 탄소(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등)}; 방향족 탄화수소(예: 톨루엔, 크실렌 등)이다. 이들은 독립적으로 사용될 수도 있고 혼합 사용될 수도 있다.
예를 들면, 물 및 메틸렌 클로라이드 등과 같은 불균일 시스템을 사용하는 경우, 목적하는 생성물이 만족스러운 수율로 수득될 수 있다.
또한, 용매가 불균일 시스템인 경우, 반응은 상전이 촉매를 첨가시킴으로써 수행될 수도 있다.
반응이 완결된 후, 일반식(V)의 화합물은 통상적인 분리 및 정제방법에 따라 수득된다. 일반식(V)의 화합물의 분리 및 정제방법은 특정화되지 않았으므로, 이들 공정은 통상적인 분리 및 정제에 사용되는 방법을 혼합하여 수행할 수 있다.
상기 염기로는 저렴한 무기 염기를 사용하는 것이 공업적으로 유리하다.
위에서 기술한 바와 같이, 본 제조공정의 특징인 선택적 탈아실화 단계는, 일반식(V)의 화합물이 일반식(IV)의 화합물로부터 저렴한 염기를 사용하여 간단한 공정에 의해 우수한 순도와 만족스러운 수율로 제조될 수 있기 때문에 공업적으로 매우 중요한 이점을 갖는다.
본 발명에 따른 상기 제조공정의 각 단계에서의 수율은 매우 높다. 또한, 각 단계에서 수득되는 중간체 또한 다음의 각 단계로 전달될 수 있다.
위에서 언급한 일반식(IV)의 신규한 화합물은 또한 다음 공정에 따라 5-플루오로시토신으로부터 생성될 수 있다.
즉, 5-플루오로시토신을 아실화시킨 다음, 수득된 일반식(VI)의 화합물, 즉 N4-아실-5-플루오로시토신 유도체를 일반식(II)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R2는 위에서 정의한 바와 같다.
그러므로, 위에서 기술한 바와 같은 제2공정이 본 발명에 의해 제공된다.
5-플루오로시토신의 아실화 공정을 설명하자면, 이 반응은 통상적인 방법에 따라 실온 내지 환류온도 사이의 적합한 온도에서 용매 속에서 5-플루오로시토신을 위에서 언급한 일반식(VII)의 화합물과 반응시킴으로써 수행한다.
반응시간은 출발물질의 종류, 반응온도, 염기의 종류 및 용매의 종류 등과 같은 조건에 좌우되기는 하지만, 수십분 내지 수시간 정도가 일반적이다.
용매로는, 위에서 언급한 제1공정에서의 아실화반응에 사용된 용매가 사용된다.
아실화제의 양은 5-플루오로시토신 1몰당 1몰 이상이 적합하다.
일반식(IV)의 화합물은 상기 제조공정에 따라 수득된 일반식(VI)의 화합물, 즉 N4-아실-5-플루오로시토신 유도체를 위에서 언급한 실릴화제를 사용하여 실릴화시킨 다음, 생성된 화합물을 용매의 존재 또는 부재하에서 촉매의 존재하에 일반식 (II)의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
일반식(VI)의 화합물 또는 일반식(VI)의 화합물의 실릴화 유도체와 일반식 (II)의 화합물과의 반응은, 5-플루오로시토신과 일반식(II)의 화합물을 반응시키기 위해 위에서 언급한 조건과 동일한 조건하에 수행할 수 있다.
사용된 실릴화제의 양은 일반식(VI)의 화합물 1몰당 0.5 내지 2몰이 바람직하다.
상기 반응은 실온 이하에서 수행하는 것이 일반적이다. 경우에 따라, 빙냉시키는 방법이 채택될 수도 있다.
반응시간은 출발물질의 종류, 반응온도 및 용매의 종류 등과 같은 조건에 좌우되기는 하지만, 수시간 정도가 일반적이다.
일반식(IV)의 화합물의 제조공정은 다음 반응식으로 나타내어진다.
상기식에서,
R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(IV)의 화합물은 또한, 위에서 언급한 바와 동일한 방법으로 촉매의 존재하에 용매의 존재 또는 부재하에 일반식(VI)의 화합물을 일반식(II)의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
일반식(IV)의 화합물은 신규한 화합물이다.
이하, 일반식(IV)의 전형적인 화합물을 예시하였다.
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-팔미토일시티딘,
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-옥틸로시카보닐시티딘,
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(3-메틸벤조일)시티딘,
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘,
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(2-메톡시벤조일)시티딘,
N4-(4-클로로벤조일)-5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로시티딘,
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(4-니트로벤조일)시티딘,
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(2-푸로일)시티딘,
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(니코티노일)시티딘,
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(2-테노일)시티딘,
N4-크로토노일-5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로시티딘,
N4-사이클로헥산카보닐-5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로시티딘,
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(페닐-아세틸)시티딘 및
5'-데옥시-2',3'-디-0-4-톨루오일-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘.
이하, 본 방법은 실시예를 참고하여 상세하게 설명한다.
[실시예]
실시예 1
5-플루오로시토신 25.8g을 톨루엔 103ml 및 헥사메틸디실라잔 32.3g에 현탁시켰다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열시킴으로써 반응시켰다. 감압하에서 반응 용액을 농축시킨 후, 메틸렌 클로라이드 330ml 및 5-데옥시-1,2,3-트리-0-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 59.3g을 잔사에 첨가했다. 이어서, 무수 염화제2주석 67.5g을 빙냉시키면서 10분에 걸쳐서 적가한다. 추가로 2시간 동안 실온에서 혼합물을 교반한 후, 중탄산나트륨 101g을 가하고, 20분에 걸쳐서 물 35ml를 적가했다. 실온에서 3시간 동안 생성된 혼합물을 교반한 후, 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 4% 중탄산나트륨 용액 100ml로 세척했다. 감압하에 용매를 제거한 후, 이소프로판올 180ml를 첨가함으로써 잔사를 재결정화시켰다. 이어서, 결정을 수거하면 5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로시티딘 49.9g(76%)이 수득된다.
이소프로판올로부터 상기 결정을 재결정화시킨 후, 생성물의 융점은 191.5 내지 193.2℃이다.
UN 흡수 스펙트럼:
λmax(H2O) nm : 278 (ε=7,800), 239 (ε=8,800), 193 (ε=19,100)
광학 회전:
[α]D(20℃) : +86(CHCl3, C=1)
1H-NMR (90MHz , CDCl3):
1.45 (d, J=6.4Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 5.96 (dd, J=4.4Hz, 1.5Hz, 1H), 7.38 (d, J=6.4Hz, 1H)
실시예 2
5-플루오로시토신 1.29g을 메틸렌 클로라이드 16.5ml 및 아세토니트릴 3.4ml의 용액에 현탁시켰다. 현탁액에 5-데옥시-1,2,3-트리-0-아세틸-β-D-리보프라노 사이드 2.97g을 가한 후, 무수 염화제2주석 3.91g을 실온에서 5분 이내에 적가했다. 용액을 3시간 이상의 기간 동안 실온에서 교반한 다음, 실시예 1에서와 같이 후처리했다. 에탄올 7.4ml를 가함으로써 잔사를 재결정화시킨 후, 결정을 여과 제거하면 5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로시티딘 2.12g(64.4%)이 수득된다.
수득된 화합물을 기기분석한 결과는 실시예 1의 결과와 동일하다.
실시예 3
5-플루오로시토신 0.52g을 톨루엔 2ml 및 헥사메틸디실라잔 0.42g의 용액에 현탁시키고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열했다. 감압하에서 반응 혼합물을 농축시킨 후, 메틸렌 클로라이드 6.6ml 및 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-β-D-리보프라노사이드 1.19g을 잔사에 가했다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 1.07g을 실온에서 가했다. 실온에서 혼합물을 밤새 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 13ml를 가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 유기 층을 분리시킨 후, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 5ml로 추출했다. 유기 층을 합하고 물로 세척했다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔사를 이소프로판을 6ml로부터 재결정화시키면 5'-데옥시 -2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로시티딘 0.69g(52.4%)이 수득된다.
수득된 화합물을 기기분석한 결과는 실시예 1의 결과와 동일하다.
실시예 4
실시예 1의 방법에 따라 수득한 5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로시티딘 38g을 메틸렌 클로라이드 190ml에 용해시킨 다음 피리딘 14.3g을 첨가했다. 이 용액에 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 34.6g을 실온에서 가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드 152ml 및 물 76ml로 추출했다. 유기 층을 분리시키고 4% 중탄산나트륨 용액 76ml로 세척하며, 용매를 감압하에 증류했다. 메탄올 620ml를 가함으로으로써 잔사를 재결정화시키면 결정형 분말인 5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘 58.2g (96.4%)이 수득된다. 에틸 아세테이트로부터 이들 결정을 재결정화시킴으로써 수득한 생성물의 융점은 130.8 내지 133.2℃이다.
UN 흡수 스펙트럼:
λmax(H2O) nm : 314 (ε=16,300), 255 (ε=11,100), 209 (ε=36,800)
광학 회전:
[α]D(20℃) : +45(CHCl3, C=1)
1H-NMR (90MHz , CDCl3):
1.48 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 5.98 (dd, (J=4.9Hz, 1.OHz), 1H), 7.48 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.57 (s, 2H)
실시예 5 내지 16
실시예 4에서와 동일한 방법으로, 표 1, 2 및 3에서 나타낸 화합물을 합성했다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[실시예 17]
3,4,5-트리메톡시벤조산 1.10g을 메틸렌 클로라이드 12ml 및 피리딘 1.65g에 용해시킨 다음, 실온에서 메탄설포닐 클로라이드 0.60g을 가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로시티딘 1.32g을 용액에 가했다. 실온에서 66시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 물 10ml를 가함으로써 이를 추출했다. 유기 층을 분리시키고 4% 중탄산나트륨 용액 10ml로 세척했다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키면 결절형 분말인 5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘 1.27g(60.5%)이 수득된다.
기기분석 결과는 실시예 4에서 수득한 결과와 동일하다.
[실시예 18]
5--플루오로시토신 12.9g을 피리딘 78ml에 현탁시킨 다음, 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 23.1g을 첨가하고, 100℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 실온에서 20분에 걸쳐서 물 310ml에 부었다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하여 5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시토신 29.2g(90.4%)을 수득한다.
메탄올 600ml로부터 상기 생성물 14.6g을 재결정화시킴으로써 수득한 생성물의 융점은 201.4 내지 202.2℃(분해)이다.
1H-NMR (90MHz, DMSO-d6) :
3.74 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.37 (s, 2H), 8.09 (d, J=5,9Hz, 1H)
상기 방법에 의해 수득된 5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시토신 6.47g을 톨루엔 10ml 및 헥사메틸 디실라잔 2.10g에 현탁시켜서 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 60ml 및 5-데옥시-1,2,3-트리-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 5.93g을 잔사에 가한 다음, 빙냉시키면서 무수 염화제2주석 6.25g을 적가했다. 반응 용액을 추가로 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 중탄산나트륨 10.1g을 첨가했다. 이어서, 실온에서 10분에 걸쳐서 물 3.5ml를 가했다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여과물을 6% 중탄산나트륨 용액 10ml로 세척했다. 감압하에용매를 제거한 후, 메탄올 100ml를 첨가함으로써 잔사를 재결정화시키면 결정형 분말인 5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘 8.20g(78.3%)이 수득된다.
수득된 화합물을 기기분석한 결과는 실시예 4의 결과와 동일하다.
[실시예 19]
5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시토신 5.55g을 메틸렌 클로라이드 70ml에 현탁시켰다. 현탁액에 5-데옥시-1,2,3-트리-0-아세틸-β-D-리보프라노사이드 5.09g을 첨가한 후, 무수 염화제2주석 5.36g을 실온에서 5분에 걸쳐서 적가했다. 반응 용액을 실온에서 추가로 45분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 18에서와 같이 후처리함으로써 5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-7-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘 6.17g(68.6%)을 수득한다.
수득한 화합물을 기기분석한 결과는 실시예 4의 결과와 동일하다.
[실시예 20]
실시예 4의 방법에 따라 수득한 5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘 35.5g을 메틸렌 클로라이드 300ml에 용해시키고, 수성 1N-NaOH 용액 270ml를 빙냉하에 교반하면서 적가했다. 동일한 온도에서 30분 동안 용액을 교반한 후, 메탄올 30ml를 반응 용액에 첨가했다. 진한 염산을 적가하여 pH를 6으로 조절한 후, 빙냉하에 유기 층을 분리하고, 물 60ml로 세척한다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 150ml로 부터 결정화하고 여과시키면 결정 형태의 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘 25.4g(85.4%)이 수득된다. 에틸 아세테이트로부터 이들 결정을 재결정화시켜 수득한 생성물의 융점은 167.0 내지 168.4℃이다.
1H-NMR (90MHz , DMSO-d6) :
1.34 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 5.08 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 7.36 (s, 2H), 8.22 (d, 1H)
[실시예 21]
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘 52.3mg을 N-NaOH 0.4ml에 첨가하고, 혼합물을 26℃에서 5분 동안 교반했다. 반응 진행상태를 TLC로 확인한 결과, 출발물질의 흔적은 완전히 사라지고 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘만이 발견되었다. 반응을 완결시킨 후, 메틸렌 클로라이드를 반응 용액에 가했다. 이어서, 진한 염산을 적가함으로써 용액의 pH를 6으로 조절했다. 유기층을 분리시켜 물로 세척한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키면 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘이 수득된다.
기기분석한 결과는 실시예 20의 결과와 동일하다.
[실시예 22 내지 31]
실시예 21의 방법에 따라 아래 표 4에 나타낸 바와 같이 일반식(IV)의 화합물, 용매의 종류, 염기의 종류와 양, 반응시간 및 반응 온도를 선택하여 반응시켰다. 이어서, 실시예 21에서와 동일한 방법으로 후처리를 수행하면 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일 )시티딘이 수득된다.
각 실시예에서 각 반응시간이 지난 후에 반응 진행 상태를 확인한 결과, 출발물질의 흔적은 완전히 사라지고 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘만이 발견되었다.
[표 4]
[실시예 32]
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(팔미토일)시티딘 1.14g을 THF14ml 및 메탄올 11ml에 용해시키고, 30℃에서 N-NaOH 8ml를 첨가한 다음, 5분 동안 교반했다. 반응 진행상태를 TLC로 확인한 결과, 출발물질의 흔적은 완전히 사라지고 목적 생성물만이 발견되었다. 이어서, 10% 염산을 반응 용액에 가하여 pH를 5로 조절했다. 감압하에 유기 용매를 제거한 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드 100ml로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척한 다음, 감압하에 농축시켰다. 메탄올 7ml로부터 잔사를 재결정화시킨 후, 결정을 여과하면 5'-데옥시-5-플루오로-N4-팔민토일-시티딘 0.64g(66%)이 수득된다.
수득된 생성물을 기기분석한 결과는 다음과 같다.
융점 : 93.0 내지 95.0℃,
1H-NMR (90MHz , DMSO-d6) :
0.86 (t, 3H), 1.24 (s, 메틸렌), 1,33 (d, 3H), 3.5-4.15 (m, 3H), 5.04 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.68 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H)
[실시예 33]
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(4-클로로벤조일)시티딘 0.98g을 THF 14ml 및 메탄올 11ml에 용해시킨 다음, 30 ℃에서 N-NaOH 8ml를 첨가하고, 5분 동안 교반했다. 반응 진행상태를 확인한 결과, 출발물질의 흔적은 완전히 사라지고 목적 생성물만이 발견되었다. 이어서, 반응 용액을 실시예 32에서와 동일한 방법으로 처리하고, 수득한 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키면 N4-(4-클로로벤조일)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 0.40g(49.8%)이 수득된다.
수득한 화합물을 기기분석한 결과를 다음에 나타내었다.
융점 : 142.3 내지 145.6.
1H-NMR (90MHz, DMSO-d6) :
1.32 (d, 3H), 3.5-4.2 (m, 3H), 5.08 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.71 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 8 02 (d, 1H), 8.02 (d, 2H)
[실시예 34]
THF 14ml 및 메탄올 11ml 중의 5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(2-메톡시벤조일)시티딘 0.93g의 용액에 N-NaOH 8ml를 30℃에서 가한 다음 혼합물을 5분 동안 교반했다. 이 시점에서 반응 진행상태를 TLC에 의해 확인한 결과, 출발물질의 흔적은 완전히 사라지고 목적하는 생성물만이 발견되었다. 이어서, 반응 용액을 실시예 32에서와 동일한 방법으로 처리하고, 수득된 잔사를 메탄올로부터 재결정화시키면 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(2-메톡시벤조일)시티딘 0.40g (52.5%)이 수득된다.
수득된 화합물을 기기분석한 결과는 다음과 같다.
융점 : 196.8 내지 197.9℃(분해).
1H-NMR (90MHz, DMSO-d6) :
1.34 (d, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.5-4.3 (m, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.45 (d,1H), 5.70 (dd, 1H), 7.1-7.8 (m, 4H), 8.15 (d, 1H)
[실시예 35]
메틸렌 클로라이드 25ml 중의 5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(3-메틸벤조일)시티딘 447mg의 용액에 0.5N-NaOH 8ml를 14℃에서 가한 다음, 혼합물을 5분 동안 교반했다. 이 시점에서 반응 진행상태를 TLC에 의해 확인한 결과 출발물질의 흔적은 완전히 사라지고 목적하는 생성물만이 발견되었다. 이어서, 10% 염산을 반응 용액에 첨가하여 pH를 5로 조절하고, 생성된 용액을 메탄올 5ml로 추출했다. 수성 층을 추가로 10ml의 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 유기 층을 합하고 물(10ml)로 세척했다. 유기 용매를 감압하에 증류한 후, 잔사를 에탄올 4ml로부터 재결정화하면 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3-메틸벤조일)시티딘 301mg(82.9%)이 수득된다.
융점: 146.5 내지 147.8℃.
[실시예 36 내지 44]
실시예 35의 방법에 따라, 표 5에 나타낸 화합물(IV)을 적합한 분량의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 각각의 상응하는 화합물의 4몰 당량에 해당하는 0.5N-NaOH의 존재하에 선택적으로 탈아실화시켰다. 이어서, 실시예 35에서와 동일한 방법으로 후처리를 수행하면 목적하는 화합물이 수득된다.
이의 반응조건 및 수득한 화합물의 수율이 표 5에 기재되어 있으며, 화합물의 물리화학적 특성, 예를 들면, 융점 및 NMR 등이 기기분석에 의해 확인된다.
[표 5]
[실시예 45]
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘 52.3mg을 물 0.44ml에 현탁시켰다. 26℃에서 교반하면서 현탁액에 10% 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 용액 0.36ml를 적가한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반했다. 이 시점에서 반응 진행상태를 확인한 결과, 출발물질의 흔적은 완전히 사라지고 목적하는 생성물만이 발견되었다. 이어서, 실시예 21에서와 동일한 방법으로 후처리를 수행하면 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘이 수득된다.
기기분석한 결과는 실시예 20의 결과와 동일하다.
[실시예 46]
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘 52.3mg을 물 0.74ml에 현탁시켰다. 26℃에서 교반하면서 현탁액에 DBU 60μl를 적가한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반했다. 이 시점에서 반응 진행상태를 확인한 결과, 출발물질의 흔적은 완전히 사라지고 목적하는 생성물만이 발견되었다. 이어서, 실시예 21에서와 동일한 방법으로 후처리를 수행하면 5'-데옥시 -5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일 )시티딘이 수득된다.
기기분석한 결과는 실시예 20의 결과와 동일하다.
[실시예 47]
5'-데옥시-2',3'-디-0-아세틸-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘 52.3mg을 물 0.74ml에 현탁시켰다. 27℃에서 교반하면서 현탁액에 트리에틸아민 55.5μl을 적가한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반했다. 이 시점에서 반응 진행상태를 확인한 결과, 출발물질의 흔적은 완전히 사라지고 목적하는 생성물만이 발견되었다. 이어서, 실시예 21에서와 동일한 방법으로 후처리를 수행하면 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘이 수득된다.
기기분석한 결과는 실시예 20의 결과와 동일하다.
[실시예 48]
5-플루오로시토신 25.8g을 톨루엔 100ml 및 헥사메틸디실라잔 21g에 현탁시키고, 현탁액을 110℃에서 3시간 동안 가열하여 반응시켰다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시킨 후, 메틸렌 클로라이드 330ml에 이어 5-데옥시-1,2,3-트리-0-아세틸-β-D-리보프라노사이드 59.3g를 잔사에 가했다. 빙냉 용액에 무수 염화제2주석 62.5g을 10분에 걸쳐서 적가했다. 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨 101g을 실온에서 첨가한 다음, 20분에 걸쳐서 물 35ml를 적가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 등안 교반한 다음, 불용성 물질을 여과 제거했다. 여과물을 4% 중탄산나트륨 수용액 100ml로 세척하고 건조시켰다(Na2S04). 이어서, 피리딘 23g을 용액에 가한 다음, 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 56g을 실온에서 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 250ml와 물 125ml에 분배했다. 유기 층을 분리시킨 다음, 4% 중탄산나트륨 수용액 125ml로 세척했다.
위에서 수득한 유기 층에 N-NaOH 용액 732ml를 빙냉하에 교반하면서 적가했다. 30분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 270ml 및 메탄올 70ml를 반응 혼합물에 가했다. 진한 염산으로 생성된 용액의 pH를 6으로 조절한 후, 유기 층을 분리시키고 물 160ml로 세척하며 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 370ml로부터 결정화시키고 결정을 여과했다. 이들 결정을 에틸 아세테이트 1,150ml로부터 재결정화시킨 후, 결정 형태의 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘 56.Og(63.8%)이 수득된다.
수득된 화합물을 기기분석한 결과는 실시예 20의 결과와 동일하다.
[실시예 49]
피리딘 78ml 중의 플루오로시토신 12.9g의 현탁액에 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 23.1g을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응을 완결시킨 후, 반응 혼합물을 교반하면서 실온에서 물 300ml에 부었다. 생성된 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 여과 수거하여 물로 세칙한 다음, 건조시키면 5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시토신 29.2g이 수득된다.
상기 수득된 결정을 톨루엔 46ml 및 헥사메틸디실라잔 9.5g에 현탁시키고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하여 반응시켰다. 감압하에 반응 혼합물을 증발시킨 후, 메틸렌 클로라이드 270ml 및 5-데옥시-1,2,3-트리-0-아세틸-β-D-리보프라노사이드 26.8g을 잔사에 가하고, 무수 염화제2주석 28.2g을 빙냉하에 5분에 걸쳐서 적가했다. 추가로 1시간 동안 실온에서 용액을 교반한 후, 중탄산나트륨45.5g을 첨가한 다음 추가로 물 16ml를 10분에 걸쳐서 첨가했다. 3시간 동안 혼합물을 교반한 후, 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 6% 중탄산나트륨 용액 45ml로 세척했다. 상기 방법에 따라 수득한 유기 층에 N-NaOH 292ml를 빙냉하에 교반하면서 적가했다. 동일 온도에서 30분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 50ml 및 메탄올 30ml를 혼합물에 가했다. 진한 염산으로 혼합물의 pH를 6으로 조절한 후, 유기 층을 분리시키고 물로 세척한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 150ml로부터 결정화시킨 다음, 결정을 여과했다. 여과된 결정을 에틸 아세테이트 480ml로부터 재결정화시켜 결정 형태의 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘 23.2g(52.8%)을 수득한다.
수득된 화합물을 기기분석한 결과는 실시예 20의 결과와 동일하다.
본 발명에 따라, N4-아실-5'-데옥시-7-플루오로시티딘 유도체는 공업적으로 용이하게 입수되는 5-플루오로시토신으로부터 보다 적은 단계를 걸쳐서 매우 높은 수율로 제조될 수 있다. 또한, 생성물이 모든 단계에서 고수율로 수득될 수 있기 때문에, 분리 및 정제과정 없이 중간체를 다음 단계로 전달할 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 상기 제조방법은 공업적으로 매우 우수한 제조방법이다.

Claims (3)

  1. 5-플루오로시토신을 일반식(II)의 화합물과 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 수득하고, 일반식(III)의 화합물을 아실화제와 반응시켜 아미노 라디칼에 R2CO 라디칼을 도입시킴으로써 일반식(IV)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(IV)의 화합물을 용매 속에서 염기로 처리하여 R1CO 라디칼만을 선택적으로 탈아실화시킴을 특징으로 하는, 일반식(V)의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체의 제조방법.
    상기식에서,
    R1은 저급 알킬라디칼이고,
    R2는 알킬 라디칼, 사이클로알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 아르알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 알콕시 라디칼이며,
    Y는 할로겐 원자, 아실옥시 라디칼 또는 알콕시 라디칼이다.
  2. 5-플루오로시토신을 아실화제와 반응시켜 아미노 라디칼에 R2CO 라디칼을 도입시킴으로써 일반식(VI)의 화합물을 수득하고, 일반식(VI)의 화합물을 일반식(II)의 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(IV)의 화합물을 용매 속에서 염기로 처리하여 R1CO 라디칼만을 선택적으로 탈아실화시킴을 특징으로하는, 일반식(V)의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체의 제조방법.
    상기식에서,
    R1은 저급 알킬라디칼이고,
    R2는 알킬 라디칼, 사이클로알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 아르알킬 라디칼,아릴 라디칼 또는 알콕시 라디칼이며,
    Y는 할로겐 원자, 아실옥시 라디칼 또는 알콕시 라디칼이다.
  3. 일반식(IV)의 화합물을 염기 물질의 존재하에 용매 속에서 처리하여 일반식 (IV)의 화합물에서 R1CO 라디칼만을 선택적으로 탈아실화시킴을 포함하는, 일반식 (V)의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체의 제조방법.
    상기식에서,
    R1은 저급 알킬라디칼이고,
    R2는 알킬 라디칼, 사이클로알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 아르알킬 라디칼,아릴 라디칼 또는알콕시 라디칼이다.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5476932A (en) * 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
NZ330360A (en) * 1997-06-02 1999-03-29 Hoffmann La Roche 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents
EP0882734B1 (en) * 1997-06-02 2009-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5'-Deoxy-cytidine derivatives
US6005098A (en) * 1998-02-06 1999-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. 5'deoxycytidine derivatives
KR100631754B1 (ko) * 2000-08-09 2006-10-09 주식회사 코오롱 Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법
BR0214944A (pt) * 2001-12-14 2005-06-07 Pharmasset Ltd Nucleosìdeos de n4-acilcitosina para o tratamento de infecções virais
EP1589027A1 (en) * 2003-01-17 2005-10-26 Ajinomoto Co., Inc. Processes for production of nucleosides
ATE402185T1 (de) * 2003-12-22 2008-08-15 Hoffmann La Roche Verfahren für fluorcytidinderivate
CN100383128C (zh) * 2004-02-23 2008-04-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 N4－氧羰基胞嘧啶衍生物及制备方法与应用
US20050192433A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-01 Mitsui Chemicals, Inc. Metallic salt of N4-acylcytidine derivatives, and a method for producing N4-acylcytidine derivatives using the same
JP4627625B2 (ja) * 2004-03-11 2011-02-09 三井化学株式会社 Ｎ−アセチルシチジン類の製造方法
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
AU2006210572B2 (en) 2005-02-03 2011-08-04 The General Hospital Corporation Method for treating gefitinib resistant cancer
AU2006228581A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of capecitabine
AU2006311877A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth Llc Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor, herceptin, and/orHKI-272
US20080085310A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Maria Oksana Bachynsky Capecitabine rapidly disintegrating tablets
JP2010524960A (ja) * 2007-04-20 2010-07-22 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド カペシタビンを調製するためのプロセス
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
KR101013312B1 (ko) * 2007-11-19 2011-02-09 한미홀딩스 주식회사 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법
AR064165A1 (es) * 2007-12-06 2009-03-18 Richmond Sa Com Ind Y Financie Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento
EP2225566A1 (en) * 2008-01-03 2010-09-08 Plus Chemicals S.A. Process for the preparation of capecitabine
BRPI0907435A8 (pt) 2008-01-22 2019-01-29 Dow Agrosciences Llc derivados de 5-flúor pirimidina
KR20180128078A (ko) 2008-06-17 2018-11-30 와이어쓰 엘엘씨 Ｈｋｉ-272 및 비노렐빈을 함유하는 항신생물성 조합물
NZ590464A (en) * 2008-08-04 2012-10-26 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of the 4-anilino-3-cyanoquinoline neratinib and capecitabine
WO2010061402A2 (en) * 2008-11-25 2010-06-03 Vishwanath Kannan An improved process for the preparation of capecitabine
WO2010065586A2 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of capecitabine
CN101525362B (zh) * 2009-01-15 2011-05-11 浙江诚意药业有限公司 5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法
HUE061640T2 (hu) 2009-04-06 2023-07-28 Wyeth Llc Gyógykezelési rendszer mellrákhoz neratinib alkalmazásával
KR20120037932A (ko) * 2009-07-23 2012-04-20 시노팜 타이완 리미티드 플루오로시티딘 유도체를 제조하는 방법
CN102190695B (zh) * 2010-03-18 2013-12-18 齐鲁制药有限公司 5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法
CN101830952A (zh) * 2010-04-22 2010-09-15 上海柯林斯堡医药科技有限公司 2’,3’-o-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法
CN101830953A (zh) * 2010-05-26 2010-09-15 南京亚东启天药业有限公司 一种卡培他滨及其中间体的制备方法
US20130178614A1 (en) * 2011-10-25 2013-07-11 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Regioselectively substituted cellulose esters and efficient methods of preparing them
TWI560195B (en) * 2012-01-13 2016-12-01 Pharmaessentia Corp Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds
CN103570781B (zh) * 2012-07-02 2016-01-13 国药一心制药有限公司 一种卡培他滨的工业化制备方法
EP2883959A1 (en) 2013-12-13 2015-06-17 Plasmia Biotech, S.L. Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues
CN103897006A (zh) * 2013-12-18 2014-07-02 吉林修正药业新药开发有限公司 一种卡培他滨异构体的制备方法
CA3027118C (en) * 2016-06-28 2023-08-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of cancer
US11034667B2 (en) 2017-01-09 2021-06-15 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CN112004537A (zh) 2018-01-09 2020-11-27 穿梭药业公司 用于治疗人疾病的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂
JP2021534085A (ja) * 2018-08-03 2021-12-09 セリックス バイオ プライヴェート リミテッドCellix Bio Private Limited 癌治療のための組成物及び方法
CN109651467A (zh) * 2019-01-15 2019-04-19 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种卡培他滨杂质及其制备方法
CN111100172B (zh) * 2019-12-11 2023-03-17 中国科学院昆明植物研究所 一种胞嘧啶核苷衍生物及该衍生物制备卡培他滨药物的方法
WO2022049462A1 (en) * 2020-09-05 2022-03-10 Cellix Bio Private Limited Process for the preparation of derivatives of 5-fluoro pyrimidines used as anti cancer agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
ES2072286T3 (es) * 1988-12-07 1995-07-16 Yamasa Shoyu Kk Compuestos de 2'-metiliden-nucleosidos de pirimidina.
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