CN101525362B - 5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法 - Google Patents
5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法技术领域。本发明所述的5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，是在5-氟胞嘧啶中加入硅烷化试剂和添加剂硫酸铵，于80-120℃反应3-5小时，蒸出部份溶剂；然后加入5’-脱氧-1’，2’，3’-三乙酰核糖；最后将料液降温至0℃±5℃时加入无水四氯化锡，继续反应完全。本发明在反应开始加入硫酸铵，对反应速度起到明显的促进作用，同时对反应中敏感组份进行了防分解保护，使整个反应时间缩短了60-70％，提高产物重量收率20％以上，含量≥98％，直接大幅降低了该药物的制造成本。
Description
技术领域
本发明属于5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法技术领域。
背景技术
5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷是合成抗肿瘤药物“卡培他滨”等的基础原料。核苷类的化学合成至今被认为是较为复杂、困难的合成技术，其合成工艺至今仍在无数研究者不断探索和完善中。
代表核苷类药物合成前沿技术的发明专利：“N-氧羧基取代的5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物”(中国专利公开号CN1094056A)的发明专利申请公开说明书中之“参照实施条例：制备起始物质，制备2’-3’-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷”栏中：“(b)以5-氟胞嘧啶和1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖为原料”条中列举制备案例：该反应中加入碘化钠和分子筛4A作为添加剂，投入反应1，2，3-三乙酰基-5-脱氧核糖2.0g，反应结束，经萃取、纯化、结晶得产物“2’，3’-二乙酰-5’-脱氧-5-氟胞苷1.24g。重量收率1.24g/2.0g＝62％(理论收率49.0％)(糖基计算)。
最新资料显示：刊物“合成化学”2008年第16卷第1期120-122刊发朱仁发等三人的“合成卡培他滨的新方法”一文，对合成卡培他滨进行了工艺优化改进，其缩合反应(5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备)收率，比照中国专利CN1094056A中所述收率有较大提高，使用的硅烷化和缩合助剂是六甲基二硅胺烷和四氯化锡，缩合后重量收率为：投入26g1，2，3-三乙酰-5-脱氧核糖，缩合反应过夜，萃取、分离、结晶后收5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷25g，重量收率96.15％，理论收率76.0％(糖基计算)。
抗肿瘤药物“卡培他滨”等的关键中间体合成收率如能大幅提高，就能直接大幅降低该药物的制造成本和价格，有利于拯救千万患者的生命。
发明内容
本发明的目的在于解决现有抗肿瘤药物成本高的问题，提供一种更加优化的5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，使其收率大大提高，节约了最终药物的合成成本。
本发明采取的具体技术方案如下：
5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，该方法是在5-氟胞嘧啶中加入硅烷化试剂和添加剂硫酸铵，80℃～120℃反应3-5小时，蒸出部份溶剂；然后加入5-脱氧-1，2，3-三乙酰核糖；料液降温至0℃±5℃时加入无水四氯化锡，继续反应完全。
上述5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，所用的硅烷化试剂包括六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷、二(三甲基硅烷基)乙酰胺、二甲基二氯硅烷或三乙氧基氯硅烷等，用量优选为5-氟胞嘧啶摩尔量的1～2倍。
上述5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，所用的添加剂硫酸铵用量优选为5-氟胞嘧啶摩尔量的0.01～0.03倍。
上述5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，反应完全后，将反应液于碱性溶液中和，溶剂萃取。蒸干溶剂，加入新的溶剂结晶，过滤，洗涤，干燥，得反应产物5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷。
本发明的有益效果：本发明方法在反应开始即加入添加剂硫酸铵，至反应结束，萃取分离产物时才从水溶液中溶解离去，结果该添加剂对反应速度起到明显的促进作用，同时对反应中敏感组份进行了防分解保护，使整个反应时间缩短了60-70％，约减少保温反应时间≥10小时，提高反应产物重量收率20％以上，重量收率达116.5-118％，理论收率92.1-93.3％(糖基计算)，含量≥98％。抗肿瘤药物卡培他滨关键中间体的合成收率大幅提高，直接大幅降低了该药物的制造成本和价格。
附图说明
图1为卡培他滨缩合物含量HPLC图谱。
说明：1、检测仪器为紫外检测器
2、检测波长：250nm
3、进样面积：20.00ul
4、运行时间：40.0分钟
具体实施方式
下面以一个优选的具体实施例对本发明进行详细说明，实施例中所列数据只限于说明本发明的实施过程，不得理解为对本发明所要求的保护范围进行限制。
实施例1
将装有无级调速搅拌器，0℃-150℃温度表，回流并可变为蒸馏冷凝器的三口瓶，按装在自动恒温电加热油浴中。称取5-氟胞嘧啶12.9g(0.10mol)，投入三口瓶中，再投入甲苯100ml、六甲基二硅胺烷22ml、硫酸铵0.25g，开大搅拌，升温100℃以上，回流反应3.5小时，减压蒸出甲苯至料液粘稠，加入5-脱氧-1，2，3-三乙酰核糖24.5g(0.094mol)和120ml二氯甲烷混合液。将油浴换成低温冷却循环泵的低温浴液，料液降温0℃，加入无水四氯化锡13ml和二氯甲烷30ml的混合液，保温慢速搅拌3小时。将反应液投入冷的含有碳酸氢钠50g和水75ml的混合液中。投料完毕，用碳酸氢钠或盐酸调整PH6.0-7.0，过滤。滤液静置分层。分取二氯甲烷料液，对水层再加入二氯甲烷40ml，搅拌萃取，静置分层。再分取二氯甲烷料液。合并二氯甲烷料液，加入80ml 1N碳酸氢钠水溶液，搅拌洗涤，静置分层。分取二氯甲烷料液，加入无水硫酸镁干燥，过滤。滤液蒸干二氯甲烷，得料浆。加入乙酸乙酯75ml和正己烷250ml，加热溶解，降冷结晶，过滤，正己烷淋洗，烘干，得5’-脱氧--2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷28.6g。重量收率116.7％，理论收率92.25％(糖基计算)，含量≥98％。
通过HPLC图谱检测卡培他滨缩合物含量，结果如下表1所示：
表1
| 保留时间 | 峰面积 | 峰面积百分比％ | 峰高(微伏) | 峰宽(秒) | 阈值(微伏或秒) | 分离度 | 拖尾因子 | 理论塔板数 | |
| 1 | 1.672 | 995 | 0.01 | 218 | 30.00 | 20.000 | 1.121835e+000 | 3.069639e+003 | |
| 2 | 2.706 | 1625 | 0.01 | 295 | 30.00 | 20.000 | 7.991584e+000 | 1.160076e+000 | 5.705225e+003 |
| 3 | 3.126 | 4831 | 0.03 | 765 | 30.00 | 20.000 | 3.494942e+000 | 8.380928e-001 | 5.473679e+003 |
| 4 | 3.494 | 8094 | 0.05 | 860 | 30.00 | 20.000 | 1.630373e+000 | 4.989480e+003 | |
| 5 | 4.358 | 16650416 | 99.33 | 2166416 | 30.00 | 20.000 | 4.460103e+000 | 1.224777e+000 | 7.546081e+003 |
| 6 | 5.691 | 8983 | 0.05 | 363 | 30.00 | 20.000 | 3.019194e | 1.665476e | 3.602076e+ |
| +000 | +000 | 002 | |||||||
| 7 | 6.307 | 4693 | 0.03 | 395 | 30.00 | 20.000 | 1.256223e+000 | 6.846685e+003 | |
| 8 | 6.739 | 2629 | 0.02 | 234 | 30.00 | 20.000 | 1.482522e+000 | 8.107245e+003 | |
| 9 | 7.601 | 7992 | 0.05 | 672 | 30.00 | 20.000 | 3.636903e+000 | 5.453994e-001 | 6.235617e+002 |
| 10 | 7.813 | 14495 | 0.09 | 1196 | 30.00 | 20.000 | 5.600230e+003 |
| 11 | 8.320 | 958 | 0.01 | 97 | 30.00 | 20.000 | 1.146289e+000 | 1.260144e+004 | |
| 12 | 8.736 | 1187 | 0.01 | 99 | 30.00 | 20.000 | 1.380836e+000 | 1.024103e+000 | 1.112145e+004 |
| 13 | 9.842 | 54008 | 0.32 | 3478 | 30.00 | 20.000 | 3.024180e+000 | 1.121558e+000 | 9.224776e+003 |
| 14 | 11.478 | 2060 | 0.01 | 130 | 30.00 | 20.000 | 3.963556e+000 | 8.994914e-001 | 1.336427e+004 |
Claims (4)
1.5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，该方法是在5-氟胞嘧啶中加入硅烷化试剂六甲基二硅胺烷和添加剂硫酸铵，于80℃～120℃反应3-5小时，蒸出部份溶剂；然后加入5’-脱氧-1’，2’，3’-三乙酰核糖；最后将料液降温至0℃±5℃时加入无水四氯化锡，继续反应完全。
2.如权利要求1所述的5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于：所用的硅烷化试剂为5-氟胞嘧啶摩尔量的1～2倍。
3.如权利要求1所述的5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于：所说的硫酸铵用量为5-氟胞嘧啶摩尔量的0.01～0.03倍。
4.如权利要求1所述的5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于：反应完全后，后处理操作如下：将反应液用碱性溶液中和，溶剂萃取；蒸干溶剂，加入新的溶剂结晶，过滤、洗涤、干燥。
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