CN103113441A

CN103113441A - 一种制备卡培他滨的方法

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Publication number: CN103113441A
Application number: CN2013100804893A
Authority: CN
Inventors: 冯虓; 卓建; 易与斌; 崔英杰
Original assignee: KNOWSHINE (SHANGHAI) PHARMACHEMICALS Inc
Current assignee: KNOWSHINE (SHANGHAI) PHARMACHEMICALS Inc
Priority date: 2013-03-13
Filing date: 2013-03-13
Publication date: 2013-05-22

Abstract

本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种卡培他滨的制备方法。本发明提供的制备卡培他滨的方法通过以下反应式实现，并且包括以下步骤：1)硅基化反应；2)糖苷化反应；3)缩合反应；和4)水解反应。本发明提供的制备方法能够提供一种收率高、成本低、且适用于工业化生产的制备卡培他滨的方法，并且可以以总收率54-67%制得符合药典标准的产品。

Description

一种制备卡培他滨的方法

技术领域

本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种卡培他滨的制备方法。

背景技术

卡培他滨(Capecitabine)是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟尿嘧啶的前体药物，对肿瘤细胞具有选择性作用，可以作为口服细胞毒性制剂。

卡培他滨的结构如下式所示，其本身并无细胞毒性，但可以在体内酶的作用下经三步转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶。与卡培他滨代谢相关的酶在肿瘤组织中的浓度较正常组织高，从而使其具有对肿瘤细胞的选择性细胞毒性。

目前报道的卡培他滨的制备方法主要有以下几种：

方法一：使用5'-脱氧-5-氟胞苷为起始原料经过两个酰化步骤，然后水解得到产物(参见Drugs of the Future1996,21(4):358～360)，

方法二：使用戊氧基甲酰氯作为酰化试剂，对羟基和氨基进行酰化，然后选择性水解得到最终产物(参见US5476932)，

方法三：使用消旋的三乙酰氧基呋喃核糖与5-氟胞嘧啶对接，然后与酰氯反应得到酰化产物，再进行水解得到卡培他滨(参见Bioorganic&MedicinalChemistry8(2000):1697～1706)，

在上述制备方法中，方法一和方法二使用了昂贵的起始原料，不利于工业化生产。而方法三由于中间体和最终产品的分离和纯化问题导致卡培他滨收率不高，限制了工业化生产的应用。

因此，寻找一条收率高、成本低且适于工业化生产的制备卡培他滨的方法就显得十分迫切。

发明内容

技术问题

为了解决现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种收率高、成本低、且适用于工业化生产的制备卡培他滨的方法。

技术方案

为了实现上述目的，本发明提供了一种制备卡培他滨的方法，该方法通过以下反应式实现：

并且该方法包括以下步骤：

1)硅基化反应：

使式I所示的5-氟胞嘧啶与硅基化试剂在催化剂的存在下进行硅基化反应，以制得硅基化反应产物；

2)糖苷化反应：

使上述硅基化反应产物与式II所示的1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖在路易斯酸的存在下进行糖苷化反应，以制得式III所示的2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷，其中，在糖苷化反应后，先加水淬灭终止反应，再加入碱中和路易斯酸水解产生的酸，并使用混合溶剂对所制得的式III所示的化合物进行重结晶处理；

3)缩合反应：

使式III所示的2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷与卤甲酸正戊酯在有机碱的存在下进行反应，以制得式IV所示的N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷，其中，可以使用盐酸对所制得的式IV所示的化合物进行洗涤；

4)水解反应：

使式IV所示的N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷在无机碱的存在下进行水解反应，以制得终产物卡培他滨，其中，制得终产物后，可以使用单一溶剂对终产物卡培他滨进行重结晶处理。

在上述方法中，步骤1)中所用的硅基化试剂可以选自六甲基二硅胺烷(HMDS)、三甲基氯硅烷和三甲基碘硅烷中，优选为六甲基二硅胺烷(HMDS)。

步骤1)中所用的催化剂可以为弱酸性铵盐，如氯化铵、硫酸铵、硝酸铵等，优选为硫酸铵。

步骤1)中的催化剂的用量可以为式I所示的化合物的5wt%至20wt%，优选为10wt%。

步骤1)的硅基化反应中所用的溶剂可以为高沸点小极性溶剂，如甲苯、二甲苯等，优选为甲苯。

步骤1)的硅基化反应的温度可以为80至200℃，优选为100至110℃。

步骤1)中的硅基化反应产物可以不经过分离纯化直接与式II所示的化合物进行步骤2)中的糖苷化反应。

在步骤2)中的糖苷化反应后，中和反应所用的碱可以为无机碱，如氢氧化钠、碳酸氢钠等，优选为碳酸氢钠。

终止糖苷化反应后，对所述反应产物进行常规处理后，如蒸馏、萃取、重结晶、干燥等处理，其中可以对所制得的式III所示的化合物进行重结晶处理，重结晶时可以使用混合溶剂，可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、正己烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的两种或两种以上的混合物，优选为异丙醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂。对所制得的式III所示的化合物进行上述常规处理后，可以制得纯度大于98%的式III所示的化合物。

在上述方法中，步骤2)中所用的路易斯酸可以选自氯化锌、四氯化锡和四氯化钛中，优选为四氯化锡；步骤2)中的路易斯酸的用量可以为式II所示的化合物的0.5至2倍摩尔当量，优选为1.0至1.2倍摩尔当量。

步骤2)的糖苷化反应中所用的溶剂可以为极性非质子溶剂，如二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷等，优选为二氯甲烷(DCM)。

步骤2)的糖苷化反应的温度可以为0至30℃，优选为10至15℃。

在上述方法中，步骤3)中所用的卤甲酸正戊酯可以选自氯甲酸正戊酯和氟甲酸正戊酯中，优选为氯甲酸正戊酯；步骤3)中的卤甲酸正戊酯的用量可以为式III所示的化合物的1至2倍摩尔当量，优选为1.2至1.4倍摩尔当量。

步骤3)中所用的有机碱可以选自三乙胺、吡啶和二甲氨基吡啶中，优选为吡啶；步骤3)中所用的有机碱的用量为式III所示的化合物的0.5至3倍摩尔当量，优选为1.5至2.0倍摩尔当量。

步骤3)中所用的溶剂可以为极性非质子溶剂，如二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷等，优选为二氯甲烷(DCM)。

步骤3)中的反应温度为-20至20℃，优选为0至10℃。

另外，对所制得的式IV所示的化合物进行上述如步骤2)中所述的常规处理后，可以制得纯度大于95%的式IV所示的化合物。

在上述方法中，步骤4)中所用的无机碱可以选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中，优选为氢氧化钠；步骤4)中的无机碱的用量为式IV所示的化合物的0.5至5倍摩尔当量，优选为2.0至4.0倍摩尔当量。

步骤4)中的反应温度为-20至20℃，优选为0至10℃。

步骤4)中重结晶时使用的单一溶剂可以为甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚或乙酸乙酯，优选为乙酸乙酯。

有益效果

与Bioorganic&Medicinal Chemistry8(2000):1697～1706中公开的卡培他滨的制备方法相比，本发明提供的制备卡培他滨的方法具有以下优点：

在步骤1)的硅基化反应中，使用了催化剂进行硅基化反应，并在步骤2)的糖苷化反应后使用了混合溶剂对所制得的式III所示的化合物进行重结晶处理，从而大幅度提高了反应收率。另外在步骤2)的糖苷化反应后采用先加水淬灭再加入碱中和的方法，从而解决了反应放出大量气体而不易控制反应的不安全问题，使反应适用于工业化生产；

在步骤3)的缩合反应中，优化了有机碱如吡啶的用量，并增加了酸处理(盐酸洗涤)从而在降低成本的基础上提高了产物的纯度；

在步骤4)的水解反应中，选用了单一溶剂对终产物进行重结晶，从而提高了终产物卡培他滨的纯度。

本发明提供的制备卡培他滨的方法可以以总收率54-67%制得符合药典标准的产品。

具体实施方式

通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，应了解本发明的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。

本发明实施例中所用的5-氟胞嘧啶(式I所示的化合物)购自连云港盛和生物科技有限公司，六甲基二硅胺烷(HMDS)购自山东曲阜万达化工有限公司，1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖(式II所示的化合物)购自连云港海恒生化科技有限公司，四氯化锡购自江苏如皋天成化工有限公司，氯甲酸正戊酯购自新沂市汇力精细化工有限公司，常用溶剂购自上海莱盈化工有限公司，其他试剂来源于国药集团化学试剂有限公司。下列实施例中所用的HPLC检测仪器为岛津液相色谱仪(检测器SPD-M20A，脱气机DGV-20ASR，泵LC-20AT，进样器SIL-20A)，核磁检测仪器为Bruker Avance III400MHz。

实施例1：式III所示的2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷的制备

向100mL三口瓶中加入5-氟胞嘧啶(2.73g，21.1mmol)、六甲基二硅胺烷(HMDS)(2.5g，15.4mmol)、硫酸铵(0.27g，2.0mmol)、甲苯(50mL)加热回流反应4小时，减压除去甲苯后加入1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖(5g，19.2mmol)、二氯甲烷(DCM)(50mL)，冷却至0℃，滴加四氯化锡(5.0g，19.32mmol)，控制温度0～10℃，加毕维持温度10～15℃反应2小时后加去离子水(4mL)淬灭再分批加入碳酸氢钠(4.6g，55.2mmol)，室温搅拌3小时后过滤，滤液用4wt%的碳酸氢钠水溶液洗涤，水相用二氯甲烷(50mL)萃取后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用异丙醇和甲基叔丁基醚混合溶剂重结晶得标题化合物5.6g，收率88.7%，¹HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.33(3H,d),2.04(3H,s),2.06(3H,s),4.04(1H,m),5.09(1H,t),5.43(1H,dd),5.76(1H,d),7.67(1H,brs),7.94(1H,brs),8.01(1H,d)；HPLC:98.7%。

实施例2：式IV所示的N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷的制备

向100mL三口瓶中加入式III所示的2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(3.3g，10mmol)、二氯甲烷(60mL)、吡啶(1.6g，20mmol)。冷却至0℃后滴加氯甲酸正戊酯(1.7g，11.5mmol)，维持温度小于10℃，反应2小时后加去离子水(4mL)，加1M盐酸洗涤后分液(盐酸用量以体系pH值调至2～3为准)，有机相用饱和食盐水洗涤，用二氯甲烷50mL萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题化合物N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷粗品，¹HNMR(DMSO-d6)δ0.88(3H,t),1.30～1.34(4H,m),1.36(3H,d),1.54～1.65(2H,m),2.06(3H,s),2.07(3H,s),4.07～4.15(3H,m),5.11(1H,t),5.47(1H,dd),5.80(1H,d),8.30(1H,brs),10.63(1H,brs)；HPLC:98.5%，直接用于下一步反应。

实施例3：卡培他滨的制备

向100mL三口瓶中加入上一步反应产物N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(10mmol)、甲醇(40mL)。冷却至0℃后滴加2M氢氧化钠(20mL，40mmol)，维持温度0至10℃，反应1小时后滴加2M盐酸调pH值至约6。用二氯甲烷(150mL)分三次萃取后合并有机相，分别用去离子水(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯(15mL)重结晶得卡培他滨白色粉末2.77g，¹HNMR(DMSO-d6)δ0.88(3H,t),1.24～1.34(7H,m),1.61(2H,m),3.68(1H,q),3.88(1H,m),4.06～4.09(3H,m),5.06(1H,d),5.43(1H,d),5.67(1H,d),8.02(1H,brs),10.54(1H,brs)；HPLC:99.5%；收率：77%(以N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷用量计)。

对比实施例：使用Bioorganic&Medicinal Chemistry8(2000):1697～1706中提到的方法制备卡培他滨

对比实施例1：式III所示的2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷的制备

向100mL三口瓶中加入5-氟胞嘧啶(2.6g，20.2mmol)、六甲基二硅胺烷(HMDS)(3.5g，22.1mmol)、甲苯(50mL)加热回流反应3小时，减压除去甲苯后加入1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖(4.8g，18.4mmol)、二氯甲烷(DCM)(50mL)，冷却至0℃，滴加四氯化锡(5.0g，19.32mmol)，加毕室温反应2小时后加入碳酸氢钠(9.3g，110.4mmol)后滴加去离子水(4mL)搅拌3小时后过滤，滤液用4wt%的碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩后用异丙醇(30mL)重结晶得标题化合物3.5g，收率58%。

对比实施例2：式IV所示的N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷的制备

向100mL三口瓶中加入式III所示的2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(8g，24.3mmol)、二氯甲烷(20mL)、吡啶(4mL)。冷却至-5℃后滴加氯甲酸正戊酯(4.9mL，33.8mmol)，维持温度小于-5℃，加毕反应30分钟后加甲醇(0.3mL)，旋去溶剂后加乙醚(15mL)过滤，用乙醚(20mL)洗涤固体，合并乙醚相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题化合物N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷粗品，HPLC：91.1%，直接用于下一步反应(该方法产物含有大量吡啶无法除去)。

对比实施例3：卡培他滨的制备

向100mL三口瓶中加入上一步反应产物N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(24.3mmol)、甲醇(120mL)。冷却至-10℃后滴加2M氢氧化钠(48.6mL，97.2mmol)，维持温度小于-5℃，反应1小时后滴加盐酸调pH值至约4。用二氯甲烷(450mL)分三次萃取后合并有机相，用去离子水(300mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用正己烷+乙酸乙酯(体积比5:2)(35mL)重结晶得卡培他滨白色粉末5.8g，收率：65%(以N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷用量计)；HPLC：98.6%

上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。

Claims

1.一种制备卡培他滨的方法，该方法通过以下反应式实现：

并且该方法包括以下步骤：

1)硅基化反应：

2)糖苷化反应：

使上述硅基化反应产物与式II所示的1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖在路易斯酸的存在下进行糖苷化反应，以制得式III所示的2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷；

3)缩合反应：

使式III所示的2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷与卤甲酸正戊酯在有机碱的存在下进行反应，以制得式IV所示的N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷；

4)水解反应：

使式IV所示的N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷在无机碱的存在下进行水解反应，以制得终产物卡培他滨。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)的糖苷化反应后，先加水淬灭终止反应，再加入碱中和路易斯酸水解产生的酸，其中，中和反应所用的碱为无机碱，优选为氢氧化钠或碳酸氢钠，更优选为碳酸氢钠。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，使用混合溶剂对所制得的式III所示的化合物进行重结晶处理，其中，所述混合溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、正己烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的两种或两种以上的混合物，优选为异丙醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤3)中，使用盐酸对所制得的式IV所示的化合物进行洗涤。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤4)中，使用单一溶剂对终产物卡培他滨进行重结晶处理，其中，所述单一溶剂为甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚或乙酸乙酯，优选为乙酸乙酯。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，在步骤1)中，所述硅基化试剂选自六甲基二硅胺烷(HMDS)、三甲基氯硅烷和三甲基碘硅烷中，优选为六甲基二硅胺烷(HMDS)；所述催化剂为弱酸性铵盐，选自氯化铵、硫酸铵和硝酸铵中，优选为硫酸铵；所述催化剂的用量为式I所示的化合物的5wt%至20wt%，优选为10wt%；步骤1)的硅基化反应中所用的溶剂为高沸点小极性溶剂，选自甲苯和二甲苯中，优选为甲苯；步骤1)的硅基化反应的温度为80至200℃，优选为100至110℃。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，在步骤2)中，所述路易斯酸选自氯化锌、四氯化锡和四氯化钛中，优选为四氯化锡；所述路易斯酸的用量为式II所示的化合物的0.5至2倍摩尔当量，优选为1.0至1.2倍摩尔当量；步骤2)的糖苷化反应中所用的溶剂为极性非质子溶剂，选自二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷和三氯甲烷中，优选为二氯甲烷(DCM)；步骤2)的糖苷化反应的温度为0至30℃，优选为10至15℃。

8.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，在步骤3)中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶和二甲氨基吡啶中，优选为吡啶；所述有机碱的用量为式III所示的化合物的0.5至3倍摩尔当量，优选为1.5至2.0倍摩尔当量；所述卤甲酸正戊酯选自氯甲酸正戊酯和氟甲酸正戊酯中，优选为氯甲酸正戊酯；所述卤甲酸正戊酯的用量为式III所示的化合物的1至2倍摩尔当量，优选为1.2至1.4倍摩尔当量；步骤3)中所用的溶剂为极性非质子溶剂，选自二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷和三氯甲烷中，优选为二氯甲烷(DCM)；步骤3)中的反应温度为-20至20℃，优选为0至10℃。

9.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，在步骤4)中，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中，优选为氢氧化钠；所述无机碱的用量为式IV所示的化合物的0.5至5倍摩尔当量，优选为2.0至4.0倍摩尔当量；步骤4)中的反应温度为-20至20℃，优选为0至10℃。