CN102432516A - 奥拉西坦的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥拉西坦的精制方法，将奥拉西坦粗品加入无水乙醇、磷酸和冰醋酸的混合溶剂中，升温至80℃±2℃回流，然后加入活性炭，继续回流；趁热过滤，得到无色澄清溶液，于5～10℃搅拌析晶10～12h，然后离心、干燥，得奥拉西坦精品，纯在99.9％以上，最大单杂小于0.05％，总杂小于0.1％的奥拉西坦精品。本发明操作简单，环境友好，适用于工业化大生产。
Description
发明领域
本发明涉及一种脑代谢改善药奥拉西坦的精制方法。
背景技术
奥拉西坦，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，英文名Oxiracetam，结构式如下：
商品名脑复智，为脑代谢改善药，属于γ氨基丁酸的环形衍生物。能促进脑内ATP及乙酰胆碱合成，具有抗物理因素、化学因素所致的脑功能损伤及促进脑内代谢作用，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用。可以增强记忆，提高学习能力。奥拉西坦于1977年由意大利I.S.F公司首次合成[US4118396]，1984年上市。目前上市的奥拉西坦多以其消旋体的形式存在。有关奥拉西坦的制备方法，参见美国专利：US4868313，US4686296，US48244864；中国专利文件，CN101121688A，CN102134212A等。但是现有技术中都采用单纯的甲醇、丙酮或异丙醇进行重结晶后处理，得到的产物纯度无法达到99.9％，不能满足医用要求；例如CN102134212A采用丙酮对奥拉西坦粗品进行重结晶，缺点在于丙酮毒性较大，且无法除去奥拉西坦的水解杂质，得到的奥拉西坦产品纯度无法达到99.9％。CN101885697A采用异丙醇对所得奥拉西坦粗品进行重结晶，但是奥拉西坦的水解产物不能在异丙醇中溶解，从而无法除去，无法得到医用要求的99.9％纯度奥拉西坦精品。另一种方式是采用硅胶柱提纯，该方法操作复杂，洗脱液也都为有机溶剂，污染大，成本高，且硅胶柱也不适用于大规模生产。而对于奥拉西坦这种每日服用剂量大于2g的产品，杂质的安全性是备用关注的，因此制备纯度99.9％以上高纯度的奥拉西坦的方法具有非常重要的工业应用价值，迄今为止尚无专门针对奥拉西坦精制方法的报道。
发明内容
针对现有技术的不足，特别是目前上市的奥拉西坦产品中副产物较多、产品质量不高的问题，本发明提供一种奥拉西坦的精制方法，得到纯度99.9％以上(总杂小于0.1％)的奥拉西坦精品。
本发明的技术方案如下：
一种奥拉西坦的精制方法，包括步骤如下：
将奥拉西坦粗品加入无水乙醇、磷酸和冰醋酸的混合溶剂中，升温至80℃±2℃回流25～30min，然后加入占奥拉西坦粗品质量0.8～1.5wt％的活性炭，继续回流15～20min；趁热过滤，得到无色澄清溶液，于5～10℃搅拌析晶10～12h，然后离心、干燥，得奥拉西坦精品。所得奥拉西坦精品纯度在99.9％以上。
所述奥拉西坦粗品与混合溶剂的质量体积比为：奥拉西坦粗品∶无水乙醇∶磷酸∶冰醋酸＝1∶25～30∶0.01～0.05∶0.5～1.0，单位是g/ml/ml/ml/；即，奥拉西坦粗品的用量以质量计单位为克，无水乙醇、磷酸、冰醋酸的用量分别以体积计单位为毫升。
根据本发明优选的，所述混合溶剂先预热到60℃±2℃，再加入奥拉西坦粗品。
根据本发明优选的，所述搅拌析晶是采用冰盐水循环自然降温至5～10℃。
根据本发明优选的，所述离心采取三次离心方式：一次离心后除去液体部分继续第二次离心，再次除去液体部分后加入无水乙醇洗涤固体部分，再继续第三次离心。
根据本发明优选的，所述干燥是将离心后的湿料置于烘箱中，于80℃±2℃条件下，干燥7～8h。
根据本发明优选的，所述奥拉西坦粗品与混合溶剂的质量体积比为：奥拉西坦粗品∶无水乙醇∶磷酸∶冰醋酸＝1∶25～27∶0.01～0.03∶0.6～0.9。
根据本发明优选的，所述奥拉西坦粗品与混合溶剂的质量体积比为：奥拉西坦粗品∶无水乙醇∶磷酸∶冰醋酸＝1∶27∶0.02∶0.9。
本发明所得奥拉西坦精品经HPLC检测，面积归一化法，最大单杂小于0.05％，总杂小于0.1％。其中最大单杂是奥拉西坦的水解产物4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
本发明中使用的原料奥拉西坦粗品为市售的奥拉西坦粗品或者按现有技术制备的奥拉西坦粗品。
按现有技术制备的奥拉西坦粗品，方法之一：以4-氯-3-羟基丁酸酯类做为起始物料，与甘氨酰胺盐酸盐，在醇类溶剂中，以无机碱做为催化剂，反应20～24h，过滤溶于水中，过强酸性、强碱性树脂，然后减压蒸干得奥拉西坦粗品。
需要说明的是，以上方法仅为按现有技术制备奥拉西坦粗品的示例，不限于此，本领域现有的奥拉西坦制备方法所制得的奥拉西坦粗品均可按本发明方法进行精制。
本发明的优良效果：
1.本发明采用混合溶剂对奥拉西坦粗品进行精制，达到出人意料的优异除杂效果，所得奥拉西坦精品纯度在99.9％以上，最大单杂小于0.05％，总杂小于0.1％。
2.与现有技术中异丙醇、丙酮、甲醇等单一溶剂重结晶纯化技术相比，本发明混合溶剂中，以乙醇为主溶剂，可除去大部分极性杂质；特别加入了少量的磷酸和醋酸，使得在醇类溶剂中不能溶解除去的酸性杂质得到彻底清除，而奥拉西坦最主要的水解产物杂质为酸性，醇类溶剂无法去除这些水解产物杂质。本发明选择乙醇为主、磷酸和醋酸为辅的混合溶剂，达到前所未有的除杂效果。
3.本发明采用无水乙醇为主要溶剂进行精制，成本低，污染少，溶剂易回收利用。
4.本发明方法通过溶剂溶解、结晶的方式除杂，相比过硅胶柱等方法，操作简单，环境友好，且适合工业化大生产。
5.本发明对于市售的化工品奥拉西坦粗品或按现有技术制备的奥拉西坦粗品均能有效的除去杂质，具有普遍适用性。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例中所述的“配料比”为奥拉西坦粗品与混合溶剂的质量体积比，奥拉西坦粗品的用量以质量计单位为克，无水乙醇、磷酸、冰醋酸的用量分别以体积计单位为毫升。
实施例中所述的产品及原料奥拉西坦粗品的纯度检测均采用高效液相色谱(HPLC)检测方法，条件为：检测波长：220nm，流速：0.6ml/min，色谱柱：C18柱(规格：250×4.6mm×5μm)，流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.0)。
实施例1-2中所述的原料市售奥拉西坦化工品(武汉银河医药化工原料有限公司)，HPLC检测纯度为98.76％，最大单杂0.68％，总杂1.24％。
实施例3-4中所述的原料为按现有技术制备的奥拉西坦粗品，纯度为98.6％，最大单杂0.8％，总杂1.4％；奥拉西坦粗品制备是：以4-氯-3-羟基丁酸酯为起始物料，与甘氨酰胺盐酸盐，在醇类溶剂中，以无机碱做为催化剂，反应20～24h，过滤溶于水中，过强酸性、强碱性树脂，然后减压蒸干得到。
实施例5-8中所述的原料市售奥拉西坦化工品(浙江联盛化学工业有限公司)，HPLC检测纯度为99.19％，最大单杂为0.42％，总杂为0.81％。
实施例1、配料比：奥拉西坦粗品∶无水乙醇∶磷酸∶冰醋酸＝1∶25∶0.01∶0.5。
奥拉西坦的精制方法，包括步骤如下：
1、将12.5L无水乙醇，5ml磷酸，250ml冰醋酸依次加入20L的三口瓶中，开启搅拌，水浴锅加热升温至60℃±2℃。
2、将研磨后的奥拉西坦粗品500g，加入上述反应瓶中，搅拌升温至80℃±2℃回流，保持此温度下回流30min，使之充分溶解，然后加入5g活性炭，搅拌，保持回流温度，继续回流20min。
3、关闭水浴锅加热，趁热将反应溶液过滤，得到无色澄清的溶液，将溶液倒入另一干净的20L反应瓶中，搅拌，冰盐水循环使反应瓶中的溶液自然降温至5～10℃，析晶12h，使之充分析晶。
4、将物料放入离心机中进行离心，液体物料放完后，继续离心5min，加入无水乙醇1000ml，洗涤滤饼，然后继续离心5min，使之离心的比较完全。
5、将湿物料转入烘箱中，控温在80℃±2℃，干燥8h，得奥拉西坦精品410g，收率82％。纯度99.913％，最大单杂0.042％，总杂0.087％。
实施例2、配料比：奥拉西坦粗品∶无水乙醇∶磷酸∶冰醋酸＝1∶27∶0.02∶0.7。
奥拉西坦的精制方法，如实施例1所述，所不同的是：
将13.5L无水乙醇，10ml磷酸，350ml冰醋酸依次加入20L的三口瓶中，开启搅拌，水浴锅加热升温至60℃±2℃。其余步骤及用量、条件同实施例1，得到奥拉西坦精品402g；纯度99.929％，最大单杂0.033％，总杂0.071％，收率80.4％。
实施例3、配料比：奥拉西坦粗品∶无水乙醇∶磷酸∶冰醋酸＝1∶30∶0.05∶0.9。
1、将15.0L无水乙醇，25ml磷酸，450ml冰醋酸依次加入20L的三口瓶中，开启搅拌，水浴锅加热升温至60℃±2℃。
2、将研磨后的奥拉西坦粗品500g，加入上述反应瓶中，搅拌升温至80℃±2℃回流，保持此温度下回流28min，使之充分溶解，然后加入5g活性炭，搅拌，保持温度，继续回流20min。
3、关闭水浴锅加热，趁热将反应溶液过滤，得到无色澄清的溶液，将溶液倒入另一干净的20L反应瓶中，搅拌，冰盐水循环使之自然降温至5～10℃，析晶11h，析晶充分。
4、将物料放入离心机中进行离心，但液体物料放完后，继续离心5min，加入无水乙醇1000ml，洗涤滤饼，然后继续离心5min，得固体湿物料。
5、将湿物料转入烘箱中，控温在80℃±2℃，干燥8h，得到奥拉西坦精品400g，纯度99.921％，最大单杂0.038％，总杂0.079％，收率80.0％
实施例4、配料比：奥拉西坦粗品∶无水乙醇∶磷酸∶冰醋酸＝1∶30∶0.05∶1.0。
奥拉西坦的精制方法，如实施例3所述，所不同的是：
1、将15L无水乙醇，25ml磷酸，500ml冰醋酸依次加入20L的三口瓶中，开启搅拌，水浴锅加热升温至60℃±2℃。
其余步骤及用量、条件同实施例3，得到优质的奥拉西坦精品408g，纯度99.928％，最大单杂0.039％，总杂0.072％，收率81.6％。
实施例5、配料比：奥拉西坦粗品∶无水乙醇∶磷酸∶冰醋酸＝1∶26∶0.01∶0.5。
1.将12.5L无水乙醇，5ml磷酸，250ml冰醋酸依次加入20L的三口瓶中，开启搅拌，水浴锅加热升温至60℃±2℃。
2.将研磨后的奥拉西坦粗品500g，加入上述反应瓶中，搅拌升温至80℃±2℃回流，保持此温度下回流30min，使之充分溶解，然后加入5g活性炭，搅拌，保持回流温度，继续回流20min。
3.关闭水浴锅加热，趁热将反应溶液过滤，得到无色澄清的溶液，将溶液倒入另一干净的20L反应瓶中，搅拌，冰盐水循环使反应瓶中的溶液自然降温至5～10℃，析晶12h，使之充分析晶。
4.将物料放入离心机中进行离心，但物料放完后，继续离心5min，加入无水乙醇1000ml，洗涤滤饼，然后继续离心5min，使之离心的比较完全。
5.将湿物料转入烘箱中，控温在80℃±2℃，干燥8h，得到优质的奥拉西坦401g，纯度99.910％，最大单杂0.044％，总杂0.09％，收率80.2％。
实施例6.配料比：市售奥拉西坦粗品∶无水乙醇∶磷酸∶冰醋酸＝1∶27∶0.02∶0.7。
如实施例5所述，所不同的是：
将13.5L无水乙醇，10ml磷酸，350ml冰醋酸依次加入20L的三口瓶中，开启搅拌，水浴锅加热升温至60℃±2℃。得到优质的奥拉西坦精品421g，纯度99.937％，最大单杂0.024％，总杂0.063％，，收率84.2％。
实施例7、配料比：市售奥拉西坦粗品∶无水乙醇∶磷酸∶冰醋酸＝1∶28∶0.05∶0.9。
如实施例5所述，所不同的是：
将15.0L无水乙醇，25ml磷酸，450ml冰醋酸依次加入20L的三口瓶中，开启搅拌，水浴锅加热升温至60℃±2℃。得到优质的奥拉西坦精品412g，纯度99.941％，最大单杂0.022％，总杂0.059％，收率82.4％
实施例8、配料比：市售奥拉西坦粗品∶无水乙醇∶磷酸∶冰醋酸＝1∶30∶0.05∶1.0。
如实施例5所述，所不同的是：
将15L无水乙醇，25ml磷酸，500ml冰醋酸依次加入20L的三口瓶中，开启搅拌，水浴锅加热升温至60℃±2℃。得到优质的奥拉西坦精品408g，纯度99.928％，最大单杂0.031％，总杂0.072％，收率81.6％。
实施例9-14：如实施例1所述，所不同的是采用不同的溶剂配比，得到的奥拉西坦精品的有关物质结果和收率，如表1所示。
对比例1：如实施例1所述，所不同的：溶剂全部采用无水乙醇。得到的奥拉西坦精品的有关物质结果和收率，如表1所示。
对比例2：如实施例1所述，所不同的：溶剂全部采用冰醋酸。得到的奥拉西坦精品的有关物质结果和收率，如表1所示。
表1、不同溶剂配比精制奥拉西坦
Claims (9)
1.一种奥拉西坦的精制方法，包括步骤如下：
将奥拉西坦粗品加入无水乙醇、磷酸和冰醋酸的混合溶剂中，升温至80℃±2℃回流25～30min，然后加入占奥拉西坦粗品质量0.8～1.5wt％的活性炭，继续回流15～20min；趁热过滤，得到无色澄清溶液，于5～10℃搅拌析晶10～12h，然后离心、干燥，得奥拉西坦精品。
2.如权利要求1所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于，所述奥拉西坦粗品与混合溶剂的质量体积比为：奥拉西坦粗品∶无水乙醇∶磷酸∶冰醋酸＝1∶25～30∶0.01～0.05∶0.5～1.0，奥拉西坦粗品的用量以质量计单位为克，无水乙醇、磷酸、冰醋酸的用量分别以体积计单位为毫升。
3.如权利要求1所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于，所述混合溶剂先预热到60℃±2℃，再加入奥拉西坦粗品。
4.如权利要求1所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于，所述搅拌析晶是采用冰盐水循环自然降温至5～10℃。
5.如权利要求1所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于，所述离心采取三次离心方式：一次离心后除去液体部分继续第二次离心，再次除去液体部分后加入无水乙醇洗涤固体部分，再继续第三次离心。
6.如权利要求1所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于，所述干燥是将离心后的湿料置于烘箱中，于80℃±2℃条件下，干燥7～8h。
7.如权利要求1所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于，所述奥拉西坦粗品与混合溶剂的质量体积比为：奥拉西坦粗品∶无水乙醇∶磷酸∶冰醋酸＝1∶25～27∶0.01～0.03∶0.6～0.9。
8.如权利要求1所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于，所述奥拉西坦粗品与混合溶剂的质量体积比为：奥拉西坦粗品∶无水乙醇∶磷酸∶冰醋酸＝1∶27∶0.02∶0.9。
9.如权利要求1～8任一项所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于，所得奥拉西坦精品纯度在99.9％以上，最大单杂小于0.05％，总杂小于0.1％。
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