CN105348167A

CN105348167A - 奥拉西坦的精制方法

Info

Publication number: CN105348167A
Application number: CN201510763611.6A
Authority: CN
Inventors: 李铁; 赵国磊
Original assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2015-11-11
Filing date: 2015-11-11
Publication date: 2016-02-24

Abstract

本发明涉及一种化学药物-奥拉西坦的精制方法。将奥拉西坦粗品加入无水甲醇、磷酸和乙酸的混合溶剂中，升温至回流。然后加入活性炭，继续回流；趁热过滤，得到淡黄色溶液，于0～5℃搅拌析晶12h，然后过滤、干燥，得到奥拉西坦精品，纯度在99.9%以上，最大单杂小于0.05%，总杂小于0.1%。本发明操作简单，对环境友好，适用于工业化大生产。

Description

奥拉西坦的精制方法

发明领域

本发明属药物化学领域，具体涉及一种脑代谢改善药奥拉西坦的精制方法。

背景技术奥拉西坦，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，英文名Oxiracetam，结构式如下：

商品名脑复智，为脑代谢改善药，属于γ氨基丁酸的环形衍生物。能促进脑内ATP及乙酰胆碱合成，具有抗物理因素、化学因素所致的脑功能损伤及促进脑内代谢作用，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用。可以增强记忆，提高学习能力。奥拉西坦于1977年由意大利I.S.F公司首次合成[US4118396]，1984年上市。目前上市的奥拉西坦多以其消旋体的形式存在。有关奥拉西坦的制备方法，参见美国专利：US4868313，US4686296，US48244864；中国专利文件，CN101121688A，CN102134212A等。但是现有技术中都采用单纯的甲醇、丙酮或异丙醇进行重结晶后处理，得到的产物纯度无法达到99.9％，不能满足医用要求；例如CN102134212A采用丙酮对奥拉西坦粗品进行重结晶，缺点在于丙酮毒性较大，且无法除去奥拉西坦的水解杂质，得到的奥拉西坦产品纯度无法达到99.9％。CN101885697A采用异丙醇对所得奥拉西坦粗品进行重结晶，但是奥拉西坦的水解产物不能在异丙醇中溶解，从而无法除去，无法得到医用要求的99.9％纯度奥拉西坦精品。另一种方式是采用硅胶柱提纯，该方法操作复杂，洗脱液也都为有机溶剂，污染大，成本高，且硅胶柱也不适用于大规模生产。而对于奥拉西坦这种每日服用剂量大于2g的产品，杂质的安全性是备用关注的，因此制备纯度99.9％以上高纯度的奥拉西坦的方法具有非常重要的工业应用价值，迄今为止尚无专门针对奥拉西坦精制方法的报道。

发明内容

针对现有技术的不足，特别是目前上市的奥拉西坦产品中副产物较多、产品质量不高的问题，本发明提供一种奥拉西坦的精制方法，得到纯度99.9％以上(单杂小于0.05%，总杂小于0.1%)的奥拉西坦精品。

本发明的技术方案如下：

一种奥拉西坦的精制方法，包括步骤如下：

将奥拉西坦粗品加入无水甲醇、磷酸和乙酸的混合溶剂中，升温至回流条件下搅拌30～45min，然后加入占奥拉西坦粗品质量0.8～1.0wt％的活性炭，继续回流60min；趁热过滤，得到淡黄色澄清溶液，于0～5℃搅拌析晶10～12h，然后过滤，干燥，得奥拉西坦精品。所得奥拉西坦精品纯度在99.9％以上。

所述奥拉西坦粗品与混合溶剂的质量体积比为：奥拉西坦粗品∶无水甲醇∶磷酸∶乙酸＝1∶25～30∶0.005～0.02∶0.2～0.8，单位是g/ml/ml/ml/；即，奥拉西坦粗品的用量以质量计单位为克，无水甲醇、磷酸、乙酸的用量分别以体积计单位为毫升。

根据本发明优选的，所述搅拌析晶是采用低温冷却循环泵降温并控温0～5℃。

根据本发明优选的，所述干燥是将过滤后的湿料置于真空干燥箱中，于40℃±2℃条件下，干燥8h。

根据本发明优选的，所述奥拉西坦粗品与混合溶剂的质量体积比为：奥拉西坦粗品∶无水甲醇∶磷酸∶乙酸＝1∶25～27∶0.010～0.015∶0.3～0.5。

根据本发明优选的，所述奥拉西坦粗品与混合溶剂的质量体积比为：奥拉西坦粗品∶无水甲醇∶磷酸∶乙酸＝1∶26∶0.012∶0.45。

本发明所得奥拉西坦精品经HPLC检测，面积归一化法，最大单杂小于0.05％，总杂小于0.1％。其中最大单杂是奥拉西坦的水解产物4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。

本发明中使用的原料奥拉西坦粗品为按现有技术制备的奥拉西坦粗品。

按现有技术制备的奥拉西坦粗品，方法之一：以4-氯-3-羟基丁酸酯类做为起始物料，与甘氨酰胺盐酸盐，在醇类溶剂中，以无机碱做为催化剂，反应20～24h，过滤，减压蒸干后，醇类打浆得到的奥拉西坦粗品。

需要说明的是，以上方法仅为按现有技术制备奥拉西坦粗品的示例，不限于此，本领域现有的奥拉西坦制备方法所制得的奥拉西坦粗品均可按本发明方法进行精制。

本发明的优良效果：

1.本发明采用混合溶剂对奥拉西坦粗品进行精制，达到出人意料的优异除杂效果，所得奥拉西坦精品纯度在99.9％以上，最大单杂小于0.05％，总杂小于0.1％；

2.与现有技术中异丙醇、丙酮等单一溶剂重结晶纯化技术相比，本发明混合溶剂中，以甲醇为主溶剂，可除去大部分极性杂质；特别加入了少量的磷酸和乙酸，使得在醇类溶剂中不能溶解除去的酸性杂质得到彻底清除，而奥拉西坦最主要的水解产物杂质为酸性，醇类溶剂无法去除这些水解产物杂质。本发明选择甲醇为主、磷酸和醋酸为辅的混合溶剂，达到前所未有的除杂效果；

3.本发明采用无水甲醇为主要溶剂进行精制，成本低，污染少，溶剂易回收利用；

4.本发明方法通过溶剂溶解、结晶的方式除杂，相比过硅胶柱等方法，操作简单，环境友好，且适合工业化大生产；

5.本发明对于市售的化工品奥拉西坦粗品或按现有技术制备的奥拉西坦粗品均能有效的除去杂质，具有普遍适用性。

实施例一

配料比：奥拉西坦粗品∶无水甲醇∶磷酸∶乙酸＝1∶30∶0.02∶0.5

将奥拉西坦粗品100g加入反应瓶中，加入无水甲醇3L，磷酸2ml，乙酸50ml，搅拌升温至回流，搅拌45min，使之充分溶解，然后加入5g活性炭，搅拌，保持回流，继续搅拌60min。趁热将反应液过滤，得到淡黄色透明溶液。将溶液倒入一个干净的5L反应瓶中，搅拌，置于低温冷却循环泵中，降温至0～5℃，析晶12h，使之充分析晶。然后过滤，将湿润的物料放入真空干燥箱中，40℃干燥8h。得奥拉西坦精品83g，收率83％。纯度99.93％，最大单杂0.04％，总杂0.07％。

实施例二

配料比：奥拉西坦粗品∶无水甲醇∶磷酸∶乙酸＝

1∶26∶0.012∶0.45

将奥拉西坦粗品100g加入反应瓶中，加入无水甲醇2.6L，磷酸1.2ml，乙酸45ml，搅拌升温至回流，搅拌45min，使之充分溶解，然后加入5g活性炭，搅拌，保持回流，继续搅拌60min。趁热将反应液过滤，得到淡黄色透明溶液。将溶液倒入一个干净的5L反应瓶中，搅拌，置于低温冷却循环泵中，降温至0～5℃，析晶12h，使之充分析晶。然后过滤，将湿润的物料放入真空干燥箱中，40℃干燥8h。得奥拉西坦精品89g，收率89％。纯度99.95％，最大单杂0.03％，总杂0.05％。

Claims

1.一种奥拉西坦的精制方法，包括步骤如下：

将奥拉西坦粗品加入无水甲醇、磷酸和乙酸的混合溶剂中，升温至回流条件下搅拌30～45min，然后加入占奥拉西坦粗品质量0.8～1.0wt％的活性炭，继续回流60min；趁热过滤，得到淡黄色澄清溶液，于0～5℃搅拌析晶10～12h，然后抽滤，干燥，得奥拉西坦精品。

2.如权利要求1所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于，所述奥拉西坦粗品与混合溶剂的质量体积比为：奥拉西坦粗品∶无水甲醇∶磷酸∶乙酸＝1∶25～30∶0.005～0.02∶0.2～0.8，奥拉西坦粗品的用量以质量计单位为克，无水甲醇、磷酸、乙酸的用量分别以体积计单位为毫升。

3.如权利要求1所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于，所述搅拌析晶是采用低温冷却循环泵降温并控温在0～5℃。

4.如权利要求1所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于，所述干燥是将过滤后的湿料置于真空干燥箱中，于40℃±2℃条件下，干燥8h。

5.如权利要求1所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于，所述奥拉西坦粗品与混合溶剂的质量体积比为：奥拉西坦粗品∶无水甲醇∶磷酸∶乙酸＝1∶25～27∶0.010～0.015∶0.3～0.5。

6.如权利要求1所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于，所述奥拉西坦粗品与混合溶剂的质量体积比为：奥拉西坦粗品∶无水甲醇∶磷酸∶乙酸＝1∶26∶0.012∶0.45。

7.如权利要求1～8任一项所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于，所得奥拉西坦精品纯度在99.9％以上，最大单杂小于0.05％，总杂小于0.1％。