CN103965090A - 一种奥拉西坦的精制方法 - Google Patents

一种奥拉西坦的精制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103965090A
CN103965090A CN201410237622.6A CN201410237622A CN103965090A CN 103965090 A CN103965090 A CN 103965090A CN 201410237622 A CN201410237622 A CN 201410237622A CN 103965090 A CN103965090 A CN 103965090A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxiracetam
purification
crude product
resin
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410237622.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103965090B (zh
Inventor
刘明明
许刘华
刘加根
刘海涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIANGSU CHENGXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
JIANGSU CHENGXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU CHENGXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical JIANGSU CHENGXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201410237622.6A priority Critical patent/CN103965090B/zh
Publication of CN103965090A publication Critical patent/CN103965090A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103965090B publication Critical patent/CN103965090B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种奥拉西坦的精制方法，包括以下步骤：1）将奥拉西坦粗品溶解于1.5～10倍量水中，在25～60℃温度下，加入阴离子交换树脂吸附，吸附时间为0.5～5小时；所述的阴离子交换树脂与奥拉西坦粗品的重量比例为1/5～1.0，滤去树脂颗粒，收集滤液；2）滤液中加入阳离子交换树脂作为酸剂调节溶液pH值为5～6范围内，滤去树脂，收集滤液。

Description

一种奥拉西坦的精制方法
技术领域
本发明涉及一种奥拉西坦的精制方法。
背景技术
奥拉西坦（Oxiracetam），是一种合成的羟基氨基丁酸（GABOB)环状衍生物，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其化学结构式如下：
奥拉西坦在医药上用做大脑功能改善剂。1984年，由意大利I S F公司开发上市，目前上市的奥拉西坦多以其消旋体的形式存在，国内外上市剂型有胶囊剂、散剂、口服剂、注射剂等。奥拉西坦是美国FDA批准的用于治疗老年痴呆的药物之一，临床主要应用于各种痴呆-AD、血管性痴呆和器质性脑综合症等。
其制备方法主要以化学合成法为主，现有合成技术中所得奥拉西坦粗品基本都存在产品纯度差，所含无机盐较高，色泽较差等缺点，因而都必须经过精制结晶才能得到合格的药用产品。
目前精制方案中基本都采用有机溶剂重结晶等方法，其中专利CN102050774B采用硅胶柱提纯，该方法需使用有机溶剂作为洗脱液，且硅胶柱也很难实现工业化生产，另一专利CN102432516 B以无水乙醇、磷酸和冰醋酸作为混合溶剂，采用高温回流的方法，该方法也需使用大量有机溶剂，且很难将奥拉西坦粗品中的无机盐去除干净。另外也有采用甲醇、异丙醇等作为单一溶剂重结晶的精制方法，但现有报道的无论哪种精制方法，由于奥拉西坦的强极性，只溶于水，只要采用有机溶剂作为精制溶剂，则很难将同样是水溶性的无机盐除去。
发明内容
发明目的：为了解决上述问题，本发明提供一种成本低，工艺条件温和，方法简单可控，脱色效果明显，产品质量稳定的利用奥拉西坦粗品得到药用级奥拉西坦的精制方法。
本发明采用的技术方案：一种奥拉西坦的精制方法，包括以下步骤：
1）将奥拉西坦粗品溶解于1.5～10倍量水中，在25～60℃温度下，加入阴离子交换树脂吸附，吸附时间为0.5～5小时；所述的阴离子交换树脂与奥拉西坦粗品的重量比例为1/5～1.0，滤去树脂颗粒，收集滤液；
2）滤液中加入阳离子交换树脂作为酸剂调节溶液PH值为5～6范围内，滤去树脂，收集滤液；
3）浓缩部分水分，所得浓缩液剩余溶液重量为奥拉西坦粗品投料量的1.5～3.0倍，经降温至-10～20℃，搅拌析晶，析晶保温时间为1～8小时；过滤，干燥得到奥拉西坦精品。
作为优选，步骤1）中所述的奥拉西坦粗品溶解于水中包括奥拉西坦粗品溶解于水量为2.0～3.0倍重量的水。
作为优选，所述的水采用去离子水。
作为优选，所述阴离子交换树脂的型号是717。
作为优选，所述的阴离子交换树脂与奥拉西坦粗品的重量比例为1/4～1/3。
作为优选，所述的加入阴离子树脂或者阳离子树脂时溶液的温度为30～40℃。
作为优选，所述的加入阴离子树脂或者阳离子树脂时溶液的树脂吸附时间优选为1～2小时。
作为优选，所述的浓缩部分剩余溶液重量为奥拉西坦粗品投料量比例为1.6～2.0倍。
作为优选，所述的降温析晶温度的为-5～0℃。
作为优选，所述的析晶保温时间为2～4小时。
有益的效果：与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1）通过本发明方法得到的奥拉西坦精品纯度在99.9%以上，最大单杂小于0.05%，总杂小于0.1%；
2）通过树脂脱色、纯化和调节PH，所得产品水溶液为无色，且无机盐杂质少；
3）仅采用水作为溶剂，不用任何有机溶剂，工艺成本低，污染少，工艺条件温和；
4）方法简单可控，所得产品质量稳定；并适用于工业化生产，能创造较高的经济价值；
5）本发明对市售纯度>95%以上的奥拉西坦粗品或按现有技术制备的奥拉西坦粗品均能有效的除去杂质，具有普遍的适用性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不局限于下面的实施例。
实施例一：
将500g奥拉西坦粗品加于750g水中，升温至55～60℃搅拌溶解至完全溶清，加入100g阴离子树脂，搅拌吸附0.5小时，过滤，向滤液中加入阳离子树脂调节溶液PH至5～6，搅拌吸附0.5小时，过滤，滤液减压浓缩称重剩余800g，将浓缩液降温至0～5℃搅拌析晶4小时。过滤，所得即为奥拉西坦精品。本实施事例中所得奥拉西坦精制品收率为75.6%。mp:166～169℃，HPLC纯度为99.9%。
HPLC纯度测定条件（下同）：
不锈钢柱：长25cm×内径4.6mm，5μm不锈钢柱内填L8（例如Kromasil 100-5NH2）；
柱温：25℃；
流动相：pH6.0的磷酸水溶液-乙腈= 25：75（V/V）；
流速：1.0ml/min；
检测器：UV 205nm；
进样体积：20μl；
运行时间：20分钟。
实施例二：
将500g奥拉西坦粗品加于1000g水中，升温至40～45℃搅拌溶解至完全溶清，加入200g阴离子树脂，搅拌吸附1小时，过滤，向滤液中加入阳离子树脂调节溶液PH至5～6，搅拌吸附1小时，过滤，滤液减压浓缩称重剩余750g，将浓缩液降温至-5～0℃搅拌析晶4小时。过滤，所得即为奥拉西坦精品。本实施事例中所得奥拉西坦精制品收率为80.3%。mp:166～168℃，HPLC纯度为99.9%。
实施例三：
将200g奥拉西坦粗品加于2000g水中，升温至25～30℃搅拌溶解至完全溶清，加入200g阴离子树脂，搅拌吸附5小时，过滤，向滤液中加入阳离子树脂调节溶液PH至5～6，搅拌吸附5小时，过滤，滤液减压浓缩称重剩余400g，将浓缩液降温至-5～0℃搅拌析晶8小时。过滤，所得即为奥拉西坦精品。本实施事例中所得奥拉西坦精制品收率为78.2%。mp:167～169℃，HPLC纯度为99.9%。
实施例四：
将200g奥拉西坦粗品加于500g水中，升温至45～50℃搅拌溶解至完全溶清，加入200g阴离子树脂，搅拌吸附2小时，过滤，向滤液中加入阳离子树脂调节溶液PH至5～6，搅拌吸附2小时，过滤，滤液减压浓缩称重剩余400g，将浓缩液降温至-5～0℃搅拌析晶2小时。过滤，所得即为奥拉西坦精品。本实施事例中所得奥拉西坦精制品收率为78.2%。mp:166-168℃，HPLC纯度为99.9%。
实施例五：
将1000g奥拉西坦粗品加于3000g水中，升温至30～35℃搅拌溶解至完全溶清，加入600g阴离子树脂，搅拌吸附2小时，过滤，向滤液中加入阳离子树脂调节溶液PH至5～6，搅拌吸附2小时，过滤，滤液浓缩至剩余2000g，将浓缩液降温至-10～-5℃搅拌析晶1小时。过滤，所得即为奥拉西坦精品。本实施事例中所得奥拉西坦精制品收率为83.1%。mp:166～168℃，HPLC纯度为99.9%。
实施例六：
将1000g奥拉西坦粗品加于8000g水中，升温至25～30℃搅拌溶解至完全溶清，加入500g阴离子树脂，搅拌吸附1小时，过滤，向滤液中加入阳离子树脂调节溶液PH至5～6，搅拌吸附1小时，过滤，滤液浓缩至剩余3000g，将浓缩液降温至-10～-5℃搅拌析晶1小时。过滤，所得即为奥拉西坦精品。本实施事例中所得奥拉西坦精制品收率为64.5%。mp:166～169℃，HPLC纯度为99.9%。
实施例七：
将1000g奥拉西坦粗品加于6000g水中，升温至25～30℃搅拌溶解至完全溶清，加入500g阴离子树脂，搅拌吸附1小时，过滤，向滤液中加入阳离子树脂调节溶液PH至5～6，搅拌吸附1小时，过滤，滤液浓缩至剩余3000g，将浓缩液降温至15～20℃搅拌析晶8小时。过滤，所得即为奥拉西坦精品。本实施事例中所得奥拉西坦精制品收率为56.7%。mp:166～168℃，HPLC纯度为99.9%。
实施例八：
将1000g奥拉西坦粗品加于2500g水中，升温至45～60℃搅拌溶解至完全溶清，加入200g阴离子树脂，搅拌吸附0.5小时，过滤，向滤液中加入阳离子树脂调节溶液PH至5～6，搅拌吸附0.5小时，过滤，滤液浓缩至剩余1800g，将浓缩液降温至-5～0℃搅拌析晶4小时。过滤，所得即为奥拉西坦精品。本实施事例中所得奥拉西坦精制品收率为74.5%。mp:167～169℃，HPLC纯度为99.9%。

Claims (10)

1.一种奥拉西坦的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将奥拉西坦粗品溶解于1.5～10倍量水中，在25～60℃温度下，加入阴离子交换树脂吸附，吸附时间为0.5～5小时；所述的阴离子交换树脂与奥拉西坦粗品的重量比例为1/5～1.0，滤去树脂颗粒，收集滤液；
2）滤液中加入阳离子交换树脂作为酸剂调节溶液PH值为5～6范围内，滤去树脂，收集滤液；
3）浓缩部分水分，所得浓缩液剩余溶液重量为奥拉西坦粗品投料量的1.5～3.0倍，经降温至-10～20℃，搅拌析晶，析晶保温时间为1～8小时；过滤，干燥得到奥拉西坦精品。
2.根据权利要求1中所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于：步骤1）中所述的奥拉西坦粗品溶解于水中包括奥拉西坦粗品溶解于水量为2.0～3.0倍重量的水。
3.根据权利要求1中所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于：所述的水优选采用去离子水。
4.根据权利要求1中所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于：所述阴离子交换树脂的型号是717。
5.根据权利要求1中所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于：所述的阴离子交换树脂与奥拉西坦粗品的优选重量比例为1/4～1/3。
6.根据权利要求1中所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于：所述的加入阴离子树脂或者阳离子树脂时溶液的温度，优选为30～40℃。
7.根据权利要求1中所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于：所述的加入阴离子树脂或者阳离子树脂时溶液的树脂吸附时间优选为1～2小时。
8.根据权利要求1中所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于：所述的浓缩部分剩余溶液重量为奥拉西坦粗品投料量优选比例为1.6～2.0倍。
9.根据权利要求1中所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于：所述的降温析晶温度优选的为-5～0℃。
10.根据权利要求1中所述的奥拉西坦的精制方法，其特征在于：所述的析晶保温时间优选为2～4小时。
CN201410237622.6A 2014-05-31 2014-05-31 一种奥拉西坦的精制方法 Active CN103965090B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410237622.6A CN103965090B (zh) 2014-05-31 2014-05-31 一种奥拉西坦的精制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410237622.6A CN103965090B (zh) 2014-05-31 2014-05-31 一种奥拉西坦的精制方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103965090A true CN103965090A (zh) 2014-08-06
CN103965090B CN103965090B (zh) 2015-11-18

Family

ID=51235150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410237622.6A Active CN103965090B (zh) 2014-05-31 2014-05-31 一种奥拉西坦的精制方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103965090B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105348167A (zh) * 2015-11-11 2016-02-24 北京万全德众医药生物技术有限公司 奥拉西坦的精制方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101190893A (zh) * 2006-11-20 2008-06-04 中国石油化学工业开发股份有限公司 一种纯化粗己内酰胺水溶液的系统与方法
CN101367757A (zh) * 2008-10-13 2009-02-18 重庆润泽医疗器械有限公司 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN102603595A (zh) * 2011-01-21 2012-07-25 重庆润泽医疗器械有限公司 （s）-奥拉西坦的制备方法
CN102690222A (zh) * 2011-03-24 2012-09-26 天津九海医药科技有限公司 一种(r,s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101190893A (zh) * 2006-11-20 2008-06-04 中国石油化学工业开发股份有限公司 一种纯化粗己内酰胺水溶液的系统与方法
CN101367757A (zh) * 2008-10-13 2009-02-18 重庆润泽医疗器械有限公司 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN102603595A (zh) * 2011-01-21 2012-07-25 重庆润泽医疗器械有限公司 （s）-奥拉西坦的制备方法
CN102690222A (zh) * 2011-03-24 2012-09-26 天津九海医药科技有限公司 一种(r,s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105348167A (zh) * 2015-11-11 2016-02-24 北京万全德众医药生物技术有限公司 奥拉西坦的精制方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103965090B (zh) 2015-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1139596C (zh) 头孢地尼的胺盐晶体
CN102249977B (zh) 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型ⅰ及其制备方法
KR102646509B1 (ko) N-아세틸노이라민산암모늄염·무수화물의 결정 및 그 제조 방법
CN108026091A (zh) 吡咯并喹啉醌钠盐的晶型及其制备方法和用途
CN104086571B (zh) 一种新型抗感染药物的制备方法
KR20070119641A (ko) 생체 물질로부터 갈란타민을 단리하는 방법
CN106831804A (zh) 离子交换和硅胶柱层析法分离制备汉防己甲、乙素的方法
CN111518229A (zh) 一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法
CN104119361A (zh) 一种新型抗生素化合物的精制方法
CN106146560B (zh) 一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法
CN103965090B (zh) 一种奥拉西坦的精制方法
CN106432276A (zh) 一种采用新型智能化结晶技术制备的头孢唑林钠化合物及其制剂
CN102531988A (zh) 一种左旋奥拉西坦的纯化方法
CN104262361B (zh) 一种头孢替唑钠的制备工艺
CN104231044A (zh) 那西肽过柱纯化工艺
CN101985440B (zh) 一种胡椒碱的生产方法
CN103554136B (zh) 一种盐酸头孢甲肟干粉的制备方法
CN102617327B (zh) 右旋布洛芬化合物及其制法
CN102702203B (zh) 一种美罗培南的精制方法
US8871927B2 (en) Method for purifying Ceftizoxime sodium
CN104628720A (zh) 一种莫西沙星盐酸盐的精制方法
CN114149477A (zh) 一种高纯度维生素b12晶体的结晶方法及其产品
CN107759567A (zh) 一种埃索美拉唑钠的纯化方法
CN106187799B (zh) 一种制备dl-赖氨酸盐酸盐的方法
CN104163773B (zh) 一种四环素的精制方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 226200 Shanghai Road, Binjiang fine chemical industry zone, Nantong, Jiangsu, Qidong

Applicant after: The sincere pharmaceutcal corporation, Ltd in Jiangsu

Address before: 226200 Shanghai Road, Binjiang fine chemical industry zone, Nantong, Jiangsu, Qidong

Applicant before: Jiangsu Chengxin Pharmaceutical Co., Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant