CN102690222A - 一种(r,s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种(R,S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包括用(R,S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料在极性溶剂和碱性条件下反应得到(R,S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷已酰胺的粗产品和该粗产品的纯化处理，其特征在于：所述碱性条件下反应是通过在所述反应过程中分次或一次性加入1-1.2倍摩尔量于甘氨酰胺盐酸盐的无机碱以控制所述反应保持所需的碱性条件，使得反应能够充分地进行，又能避免无机碱的大过量而造成不必要的浪费，并且在极性溶剂中常压下回流反应到目标产品(R，S)-奥拉西坦的浓度最高时停止反应或封闭反应再于90℃继续反应1h，加压可使反应收率提高近15％，大大降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及到一种(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(商业名称为奥拉西坦，以下同)的制备方法。
背景技术
奥拉西是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，就是由两种异构体(s)-奥拉两坦(s)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦(oxiracetam)组成的消旋体。
专利W02005/115978中的(s)-奥拉西坦的制备方法，其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺在碱性条件下反应得到最终产品奥拉西坦，但由于(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯成本较高，这样直接影响了奥拉西坦的成本。使(s)-奥拉西坦难以大众化推广。
另外，专利W02005/115978中的(s)-奥拉西坦的制备方法中，反应可以在温度为0～100条件下进行，但是在这样一个宽的温度范围内，反应的效率相差值很大，它尚不能给出一个产品收率最高的反应温度范围。
此外，在纯化最终产品奥拉西坦中采用硅胶柱层析方法，使用的洗脱液为有机混合溶剂，溶剂量大，污染大且不易回收，成本高，且硅胶柱层析方法也不适宜工业化生产。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种收率高的制备高纯度(R，S)-奥拉西坦的方法。
本发明的目的是这样实现的：一种(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包括用(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料在极性溶剂和碱性条件下反应得到(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品和该粗产品的纯化处理，其特征在于：上述碱性条件下反应是通过在上述反应过程中分次或一次性加入无机碱以控制上述反应保持碱性条件。
为了进一步提高(R，S)-奥拉西坦的收率，上述反应是在升温至回流的条件或回流一定时间后密闭升温至90℃下进行的。
为了便于适宜工业化生产，对粗产品的纯化处理是将粗产品重结晶得到HPLC纯度为99.3％以上的合格粗品后再溶解通过离子交换树脂除盐得到目标产品奥拉西坦。
本发明中，上述(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗产品是由上述(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到的；为了使得反应物和产物易于溶解以及反应完成后的处理方便，上述极性溶剂优选为醇类化合物。
上述(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为市售商品，它的结构式为：
其中X代表卤原子Br或CI，R代表1～3个碳原子的烷基。
上述反应中的甘氨酰胺优选为甘氨酰盐酸盐；本发明之所以优选为甘氨酰盐酸盐是由于甘氨酰盐酸盐在常温下化学性质比较稳定，这样可以确保反应质量。
上述醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丙醇中的任意一种或多种。
上述无机碱可以选择碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钾。
上述的原料(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为1.0∶0.8～1.2；(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与极性溶剂的用量比为1摩尔∶600-1500毫升。
上述粗产品的纯化处理是采用甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、水、丙酮其中的一种或其中的任意几种混合进行重结晶。得到合格粗品后再用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过弱碱性阴离子交换树脂收集的溶液，然后将收集的溶液浓缩后得奥拉两坦产品。
上述所述强酸性阳离子交换树脂为001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂；所述弱碱性阴离子交换树脂为：SD-300型苯乙烯系弱碱性阴离子交换树脂。上述树脂具有交换容量高、交换速度快，机械强度好等特点，而且能重复使用30次以上，特别适合本反应使用。
上述强酸性阳离子交换树脂使用2-3倍体积的5％的盐酸溶液再生，用水洗至中性。
上述弱碱性阴离子交换树脂使用2-3倍体积的5％的氢氧化钠溶液再生，用水洗至中性。
上述重结晶处理，即采用甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、水、丙酮其中的一种或其中的任意几种混合进行重结晶。
上述(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它具体包含以下步骤：
(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分或全部无机碱加入醇类化合物溶剂中，搅拌下升温至回流，使甘氨酰胺盐酸盐充分游离，确保反应充分、完全；
(b)如果无机碱是一次性加入，则(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯也一次性加入，如果无机碱是分批加入则(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯逐步滴入，在滴加的过程中，再分批加入其余的无机碱，以满足反应条件为碱性；
(c)加完(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后继续同流反应，HPLC测定产物(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量最高时终止反应，将得到的溶液过滤后浓缩得(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；其中的产物(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量最高值可以由本领域的技术人员通过有限的试验确定；
(d)将上述粗产品采用甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、水、丙酮其中的一种或其中的任意几种混合进行重结晶。得到合格粗品后，其水溶液通过酸性阳离子交换树脂后并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂收集溶液；
(e)将上述溶液浓缩后得到目标产品奥拉西坦
上述步骤中：其中(c)步骤中：所述反应时间为20-28小时，所述过滤为热过滤；(d)步骤中：所述粗产品的水溶液按粗产品∶水＝1克∶5～12毫升。
上述(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，最优选的方案步骤依次为：
(a)将甘氨酰胺盐酸盐和无机碱加入醇类化合物溶剂中，再一次性加入(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯搅拌下升温至回流；回流反应20～28小时，HPLC测定产物(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量最高时封闭反应釜，升温至90℃保温1h后终止反应，然后热过滤浓缩得(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；
(b)将上述粗产品用甲醇打浆后，再用乙醇加热打浆保温30min～1h后得到HPLC纯度为99.3％以上的粗品，而后此粗品与水按1克∶5～12毫升的比例混合后得到粗产品溶液，将此粗产品溶液通过强酸性阳离子交换树脂漂莱特732型强酸性阳离子交换树脂；碱性阴离子交换树脂为色可赛思SD-300型阴离子交换树脂。经纯化过的粗品能提高阴阳离子交换树脂的使用寿命，降低树脂的负荷。
(c)将上述收集的溶液浓缩得产品。
采用本发明方法制备的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺HPLC纯度达99.8％以上。
为了说明本发明的有益效果，本发明人进行了以下对比试验：
一种(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其具体步骤为：
(a)将甘氨酰胺盐酸盐55.0g、碳酸钠29.2g、(R，S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯99.6g，和无水乙醇500ml投入反应瓶中在滴加的过程中，加热至回流反应23小时，随后密闭反应容器使内温升至90℃保温1h后终止反应。冷却至60℃后抽滤，将母液浓缩至近干后，加入40毫升甲醇打浆过滤，再用90毫升乙醇于60℃打浆1h，冷至室温后过滤得(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品37g；
(d)将上述粗产品溶解于370ml水中，经过001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂120g处理，收集产物部分。用色可赛思SD-300型弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，
(e)将上述中和收集溶液浓缩至近干，冷却结晶后抽滤，乙醇洗涤得白色结晶产品(R，S)-奥拉西坦29.0g；(HPLC：99.87％)。
以下为公开号是CN 101367757A中的试验具体步骤
试验1：一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其具体步骤为：
(a)将甘氨酰胺盐酸盐55.0g、碳酸钠29.2g和无水乙醇500ml投入反应瓶中，控制PH值为7.4左右，搅拌下升温至回流；
(b)回流2小时以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯99.6g，在滴加的过程中，分6批加入其余的碳酸钠29.1g，通过PH值的检查控制每次加入碱量，以保证所述反应的PH值≤8.5；
(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应26小时，将得到的溶液过滤浓缩得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；
(d)将上述粗产品溶解于100ml水中，经过001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂800ml处理，收集产物部分。用201×7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，根据溶液的PH值测定达到7.0±0.1时判定中和完成。
(e)将上述中和收集溶液浓缩干，加入乙醇150ml加热，溶解清亮后加入活性炭1g脱色30分钟，过滤，冷却结晶后得白色结晶产品(S)-奥拉西坦25.0g；再采用甲醇/丙酮(体积比：1/3)混合溶剂重结晶得(S)-奥拉西坦19.0g(HPLC：99.14％)。
分析：由以上数据可知，本专利的合成方法比公开号是CN 101367757A中的收率高出将近15％，且纯度亦高出0.7％。而且粗品在未过树脂柱之前进行纯化提高了阴阳离子交换树脂的使用寿命，降低树脂的负荷亦降低了奥拉西坦的合成成本。所以本专利的方法具有很高的创新性，和实用性。
本发明的有益效果为：
1.本发明在纯化最终产品(R，S)-奥拉西坦中采用了离子交换树脂处理，与现有技术中采用硅胶柱层析方法相比，虽然处理效果相当，但是，一方面离子交换树脂可以多次再生重复使用，而且粗品在未过树脂柱之前进行纯化提高了阴阳离子交换树脂的使用寿命，降低树脂的负荷亦降低了奥拉西坦的合成成本，另一方面离子交换树脂是使用纯水来洗脱，避免了使用有机溶剂，无污染，同时更适宜用于规模化工业大生产。
4.本发明使用的主要原料为(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯和甘氨酰胺盐酸盐，均为市售商品，原料价廉易得且环保、无污染；本发明中的制备反应周期短，操作简便，制备的(R，S)-奥拉西坦产品，其HPLC纯度高达99.8％以上。
5.本发明中使用的大部分有机溶剂毒性小污染低，如乙醇、异丙醇等，后处理过程中使用的水更是无污染无毒性的，所以本发明不仅宜于工业化生产，也符合国家环保要求。
总之，本发明提供了一种成本低、收率高和适宜工业化生产的制备高纯度(R，S)-奥拉西坦的方法。
具体实施方式
通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地了解本发明，但它们不是对本发明的限定。
实施例1
一种(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其具体步骤为：
(a)将甘氨酰胺盐酸盐55.0g、碳酸钠29.2g、(R，S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯99.6g，和无水乙醇500ml投入反应瓶中在滴加的过程中，加热至回流反应23小时，随后密闭反应容器使内温升至90℃保温1h后终止反应。冷却至60℃后抽滤，将母液浓缩至近干后，加入40毫升甲醇打浆过滤，再用90毫升乙醇于60℃打浆1h，冷至室温后过滤得(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品37g；
(d)将上述粗产品溶解于370ml水中，经过漂莱特732型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂120g处理，收集产物部分。用60g色可赛思SD-300型弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，
(e)将上述中和收集溶液浓缩至近干，冷却结晶后抽滤，乙醇洗涤得白色结晶产品(R，S)-奥拉两坦29.0g；(HPLC：99.87％)。
实施例2
一种(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其具体步骤为：
(a)将甘氨酰胺盐酸盐55.0g、碳酸钠29.2g、(R，S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯99.6g，和无水乙醇500ml投入反应瓶中在滴加的过程中，加热至回流反应24小时，随后使反应容器内温冷却至60℃后抽滤，将母液浓缩至近干后，加入40毫升甲醇打浆过滤，再用90毫升乙醇将粗品于60℃打浆1h，冷至室温后过滤得(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品32g；
(d)将上述粗产品溶解于370ml水中，经过漂莱特732型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂120g处理，收集产物部分。用60g色可赛思SD-300型弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，
(e)将上述中和收集溶液浓缩至近干，冷却结晶后抽滤，乙醇洗涤得白色结晶产品(R，S)-奥拉西坦25.0g；(HPLC：99.87％)。
实施例3
一种(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其具体步骤为：
(a)将甘氨酰胺盐酸盐55.0g、碳酸钠29.2g、(R，S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯99.6g，和无水乙醇500ml投入反应瓶中在滴加的过程中，加热至回流反应28小时，随后密闭反应容器使内温升至90℃保温1h后终止反应。冷却至60℃后抽滤，将母液浓缩至近干后，加入40毫升甲醇打浆过滤，再用90毫升乙醇于60℃打浆1h，冷至室温后过滤得(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品32g；
(d)将上述粗产品溶解于370ml水中，经过漂莱特732型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂120g处理，收集产物部分。用60g色可赛思SD-300型弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，
(e)将上述中和收集溶液浓缩至近干，冷却结晶后抽滤，乙醇洗涤得白色结晶产品(R，S)-奥拉西坦25.0g；(HPLC：99.87％)。
实施例4～7：
一种(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中各原料用量及工艺参数见表1～表4，其余同实施例1。
表2实施例4～7中的无机碱的类别
| 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | |
| 无机碱 | 碳酸钠 | 碳酸氢钠 | 碳酸钾 | 碳酸钾 |
表3实施例4～7中的溶剂类别
| 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | |
| 溶剂 | 甲醇 | 丙醇 | 丁醇 | 异丙醇 |
表4实施例4～7(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯的类别
| (R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯 | |
| 实施例4 | (R，S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯 |
| 实施例5 | (R，S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯 |
| 实施例6 | (R，S)-4-溴-3-羟基丁酸甲酯 |
| 实施例7 | (R，S)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯 |
Claims (10)
1.一种(R，R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包括用(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料在极性溶剂和碱性条件下反应得到(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷已酰胺的粗产品和该粗产品的纯化处理，其特征在于：所述碱性条件下反应是通过在所述反应过程为分次或一次性加入无机碱以控制所述反应始终保持碱性条件。
2.如权利要求1所述的-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特殊在于：所述反应是在升温至回流的条件或先回流后密闭升至90℃下进行的。
3.如权利要求1所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述粗产品的纯化处理是采用重结晶和离子交换树脂来实现的。
4.如权利要求1、2或3所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗产品是由所述(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到的；所述极性溶剂为醇类化合物。
5.如权利要求4所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中所述(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯，它的结构是为：
其中x代表卤原子Br或Cl，R代表1～3个碳原子的烷基；
所述甘氨酰胺盐酸盐；
所述醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的任意一种或多种；
所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、或碳酸钾。
6.如权利要求5所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中原料(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为1.0∶0.8～1.2；(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与极性溶剂的用量比为1摩尔：600～1500毫升。
7.如权利要求3所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中所述粗产品的纯化处理是将粗产品进行重结晶处理后用水溶解后通过酸性阳离子交换树脂并收集，再通过碱性阴离子交换树脂，收集的溶液浓缩后得奥拉西坦产品。
8.如权利要求7所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中所述强酸性阳离子交换树脂为001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂；所述弱碱性阴离子交换树脂为：SD-300型苯乙烯系弱碱性阴离子交换树脂。
9.如权利要求3、7或8所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中所述重结晶处理，即采用甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、水、丙酮其中的一种或其中的任意几种混合进行重结晶。
10.如权利要求6所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包含以下步骤：
(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分或全部无机碱加入醇类化合物溶剂中，无机碱的用量与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比范围为1-1.2，搅拌下升温至回流；
(b)(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯可逐步滴加，亦可一次性加入；
(c)加完(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后继续回流反应，反应完成后过滤浓缩得(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品。
(d)将粗品用醇类、水其中的一种或其中的几种进行纯化，然后将合格的粗产品的水溶液通过酸性阳离子交换树脂后并收集，再通过碱性阴离子交换树脂中并收集所得溶液；
(e)将上述溶液浓缩后所得精制品奥拉西坦。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Tianjin Nine Sea Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Yin Xinming Document name: Notification of Publication of the Application for Invention |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Tianjin Jiuhai Medical Technology Co.,Ltd. Document name: Notification of before Expiration of Request of Examination as to Substance |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Tianjin Jiuhai Medical Technology Co.,Ltd. Document name: Notification that Application Deemed to be Withdrawn |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120926 |