CN103524490B - 一种制备无定形埃索美拉唑镁盐的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备无定形埃索美拉唑镁盐的结晶方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。该方法包括四个步骤：（1）在适当温度下将埃索美拉唑钠盐、吸水剂、乙醇以一定的质量体积比混合；（2）向上述体系中加入MgCl2·6H2O的乙醇溶液，反应获得埃索美拉唑镁盐；（3）过滤除去无机盐杂质，滤液浓缩后滴加适量的溶析剂乙腈；（4）将所得析出物用乙腈洗涤，并真空干燥，得到目标产物。经X-射线粉末衍射（PXRD）、差示扫描量热（DSC）以及红外光谱（IR）等分析方法检测为无定形埃索美拉唑镁盐，不含其它杂质晶型。相对已知制备方法，本发明所得产品其晶型纯度、澄清度和收率均较高。

Description

一种制备无定形埃索美拉唑镁盐的方法
技术领域
本发明涉及一种无定形埃索美拉唑镁盐的制备方法，更具体的说，本发明涉及以埃索美拉唑钠盐为原料制备无定形埃索美拉唑镁盐的结晶方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。 
背景技术
埃索美拉唑镁盐（esomeprazole magnesium），其化学名为(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐。化学结构式为： 
埃索美拉唑镁盐在哺乳动物体内可转化为一种有效的胃酸分泌的抑制剂，因此常用来预防或治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡等。
到目前为止，根据文献报道，无定形埃索美拉唑镁盐有以下几种制备方法。专利WO2001087831A2公开了一种将甲醇与镁反应获得的甲醇镁与奥美拉唑的甲醇悬浮液反应制备埃索美拉唑镁盐，最后经喷雾干燥得到无定形埃索美拉唑镁盐的方法。专利WO2004037253A1公开了一种将埃索美拉唑镁盐的三水合物溶于甲醇后经喷雾干燥得到无定形埃索美拉唑镁盐的方法。专利WO2006096709A2公开了一种采用搅拌薄膜干燥技术制备无定形埃索美拉唑镁盐的方法。专利WO2004020436A1公开了一种将埃索美拉唑镁盐溶于甲醇后浓缩，低温下加抗溶剂水制备无定形埃索美拉唑镁盐的方法。专利WO2010120750A2公开了一种水相法制备无定形埃索美拉唑镁盐的方法，即将埃索美拉唑钠盐和MgSO4·7H2O溶于水后进行混合反应制备无定形埃索美拉唑镁盐的方法。由于大量水的加入会产生氢氧化镁等杂质，因此专利WO2004020436A1和WO2010120750A2所制备的产品澄清度较差。 
发明内容
本发明的主要目的在于提供了一种以埃索美拉唑钠盐为原料，经反应和溶析结晶后制备无定形埃索美拉唑镁盐的方法，解决了现有工艺操作复杂或产品澄清度差的问题。 
为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的。 
一种制备无定形埃索美拉唑镁盐的结晶方法，包括下列步骤： 
（a）准确称取埃索美拉唑钠盐、吸水剂、无水乙醇，并以一定的质量体积比于适当温度下混合0.5h；
吸水剂要求与乙醇不相溶，且不发生反应，因此排除无水MgSO4和无水CaCl2，选定无水Na2SO4；
埃索美拉唑钠盐与吸水剂的比以g/g计控制在1:1.5～1:3；
埃索美拉唑钠盐与无水乙醇的比以g/mL计控制为1:10；
温度控制在15～35℃；
（b）准确称取MgCl2·6H2O，MgCl2·6H2O:埃索美拉唑钠盐的摩尔比为1:2，用适量无水乙醇溶解后，逐滴滴加至步骤（a）所得混合物中，并继续反应一段时间；
MgCl2·6H2O与无水乙醇的比以g/mL计控制为1:30；
总反应时间控制在1.5～3h；
（c）过滤以除去步骤（b）所得体系中的无机盐氯化钠和水合硫酸钠，滤液浓缩至一定体积后于室温下向其中滴加适量的溶析剂，继续搅拌1h后过滤，得析出物无定形埃索美拉唑镁盐；
滤液浓缩后的体积与埃索美拉唑钠盐的比以mL/g计控制为1:1；
溶析剂为乙腈，其加入量与埃索美拉唑钠盐的比以mL/g计控制为30:1；
（d）所得析出物经乙腈洗涤后置于35℃下真空干燥，即得目标产物无定形埃索美拉唑镁盐。
本发明的有益效果：本发明以埃索美拉唑钠盐和MgCl2·6H2O为反应物，无水Na2SO4作吸水剂，采用在有机溶剂中反应和溶析结晶的方法制备无定形埃索美拉唑镁盐。与现有技术相比，本发明所得产品的晶型纯度高，澄清度好，收率高。 
附图说明
图1为对照例获得的埃索美拉唑镁盐新固体形态的PXRD图谱。 
图2为本发明方法实施例1获得的无定形埃索美拉唑镁盐的PXRD图谱。 
图3为本发明方法实施例1获得的无定形埃索美拉唑镁盐的IR图谱。 
图4为本发明方法实施例1获得的无定形埃索美拉唑镁盐的DSC图谱。 
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步对本发明进行描述。 
对照例（不使用吸水剂）： 
称取埃索美拉唑钠盐1g（2.534mmol）与无水乙醇10mL，于15℃下混合0.5h。称取0.2572g（1.267mmol）MgCl2·6H2O并溶于7.7mL无水乙醇中，将所得溶液滴加至埃索美拉唑钠盐与无水乙醇的混合物中，滴加时间为40min左右，继续搅拌2h后过滤除去氯化钠。将所得滤液浓缩至1.0mL左右，室温下滴加30mL乙腈，继续搅拌1h后过滤。所得析出物用乙腈洗涤后，于35℃下真空干燥。所得产品0.8345g，收率为83.45%，经PXRD检测为埃索美拉唑镁盐的新固体形式。
实施例1（使用吸水剂）： 
称取埃索美拉唑钠盐1g（2.534mmol）、无水Na2SO4 1.5g、无水乙醇10mL，于15℃下混合0.5h。称取0.2572g（1.267mmol）MgCl2·6H2O并溶于7.7mL无水乙醇中，将所得溶液滴加至埃索美拉唑钠盐与Na2SO4以及无水乙醇的混合物中，滴加时间为40min左右，继续搅拌2h后过滤除去氯化钠和水合硫酸钠。将所得滤液浓缩至1.0mL左右，室温下滴加30mL乙腈，继续搅拌1h后过滤。所得析出物用乙腈洗涤后，于35℃下真空干燥。所得产品0.8177g，收率为84.12%，经PXRD、IR、DSC检测为无定形埃索美拉唑镁盐，不含其它杂质晶型，澄清度为0.06（澄清度为：1g产品溶于50mL甲醇，紫外检测在440nm处的吸光度）。
实施例2（使用吸水剂）： 
称取埃索美拉唑钠盐1g（2.534mmol）、无水Na2SO4 2.0g、无水乙醇10mL，于20℃下混合0.5h。称取0.2572g（1.267mmol）MgCl2·6H2O并溶于7.7mL无水乙醇中，将所得溶液滴加至埃索美拉唑钠盐与Na2SO4以及无水乙醇的混合物中，滴加时间为40min左右，继续搅拌2h后过滤除去氯化钠和水合硫酸钠。将所得滤液浓缩至1.0mL左右，室温下滴加30mL乙腈，继续搅拌1h后过滤。所得析出物用乙腈洗涤后，于35℃下真空干燥。所得产品0.8256g，收率为84.93%，经PXRD、IR、DSC检测为无定形埃索美拉唑镁盐，不含其它杂质晶型，澄清度为0.06（1g产品溶于50mL甲醇，紫外检测在440nm处的吸光度）。
实施例3（使用吸水剂）： 
称取埃索美拉唑钠盐1g（2.534mmol）、无水Na2SO4 1.9g、无水乙醇10mL，于25℃下混合0.5h。称取0.2572g（1.267mmol）MgCl2·6H2O并溶于7.7mL无水乙醇中，将所得溶液滴加至埃索美拉唑钠盐与Na2SO4以及无水乙醇的混合物中，滴加时间为30min左右，继续搅拌1h后过滤除去氯化钠和水合硫酸钠。将所得滤液浓缩至1.0mL左右，室温下滴加30mL乙腈，继续搅拌1h后过滤。所得析出物用乙腈洗涤后，于35℃下真空干燥。所得产品0.8026g，收率为82.56%，经PXRD、IR、DSC检测为无定形埃索美拉唑镁盐，不含其它杂质晶型，澄清度为0.06（1g产品溶于50mL甲醇，紫外检测在440nm处的吸光度）。
实施例4（使用吸水剂）： 
称取埃索美拉唑钠盐1g（2.534mmol）、无水Na2SO4 1.7g、无水乙醇10mL，于30℃下混合0.5h。称取0.2572g（1.267mmol）MgCl2·6H2O并溶于7.7mL无水乙醇中，将所得溶液滴加至埃索美拉唑钠盐与Na2SO4以及无水乙醇的混合物中，滴加时间为45min左右，继续搅拌2h后过滤除去氯化钠和水合硫酸钠。将所得滤液浓缩至1.0mL左右，室温下滴加30mL乙腈，继续搅拌1h后过滤。所得析出物用乙腈洗涤后，于35℃下真空干燥。所得产品0.8384g，收率为86.25%，经PXRD、IR、DSC检测为无定形埃索美拉唑镁盐，不含其它杂质晶型，澄清度为0.06（1g产品溶于50mL甲醇，紫外检测在440nm处的吸光度）。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。 

Claims (1)

1.一种制备无定形埃索美拉唑镁盐的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
（a）准确称取埃索美拉唑钠盐、吸水剂、无水乙醇，并以一定的质量体积比于适当温度下混合0.5h；
吸水剂要求与乙醇不相溶，且不发生反应，因此排除无水MgSO4和无水CaCl2，选定无水Na2SO4；
埃索美拉唑钠盐与吸水剂的比以g/g计控制在1:1.5～1:3；
埃索美拉唑钠盐与无水乙醇的比以g/mL计控制为1:10；
温度控制在15～35℃；
（b）准确称取MgCl2·6H2O，MgCl2·6H2O:埃索美拉唑钠盐的摩尔比为1:2，用适量无水乙醇溶解后，逐滴滴加至步骤（a）所得混合物中，并继续反应一段时间；
MgCl2·6H2O与无水乙醇的比以g/mL计控制为1:30；
总反应时间控制在1.5～3h；
（c）过滤以除去步骤（b）所得体系中的无机盐氯化钠和水合硫酸钠，滤液浓缩至一定体积后于室温下向其中滴加适量的溶析剂，继续搅拌1h后过滤，得析出物无定形埃索美拉唑镁盐；
滤液浓缩后的体积与埃索美拉唑钠盐的比以mL/g计控制为1:1；
溶析剂为乙腈，其加入量与埃索美拉唑钠盐的比以mL/g计控制为30:1；
（d）所得析出物经乙腈洗涤后置于35℃下真空干燥，即得目标产物无定形埃索美拉唑镁盐。
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