CN102702051B - 一种西司他丁钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，提供了一种西司他丁钠的制备方法，该方法包括：以7-卤氧代庚酸烷基酯与(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，经缩合、碱性水解、硫醚化后，再将硫醚化液调节pH值，通过非极性溶剂洗涤、异构化、中性大孔吸附树脂纯化、成盐等步骤得西司他丁钠固体。本发明减少了杂质的生成，提高了异构化过程的效率，制备工艺简化，有效地提高了西司他丁钠的收率和纯度。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种西司他丁钠的制备方法。
背景技术
西司他丁钠(CilastainSodiumSalt)，化学名为：(z)-7-[(2R)-(2-氨基-2-羧基乙基)硫][(1S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基]-2-庚烯酸钠，其化学结构式如下：
西司他丁钠能够抑制肾脱氢二肽酶对β-内酰胺类抗生素如亚胺培南的降解，增加泌尿道中亚胺培南的浓度，提高亚胺培南的活性，降低药物的肾毒性，增强疗效。目前，亚胺培南/西司他丁钠组合物已作为一种广谱抗菌药物在临床上得到广泛应用。
目前有关西司他丁钠文献报道的合成方法类似，都是由α-酮羧酸的卤代物先与(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺反应，再经硫醚化后得到。其中α-酮羧酸的卤代物与(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺反应得到Z/E两种异构体，不希望得到的E异构体约有10-13％。
合成路线：
为消除E异构体的影响，专利W02006/022511、CN200710090592.0通过选择性水解E异构体；专利CN200710099332.X、CN200910155659.3通过结晶工艺分离Z/E异构体，虽然此类思路有效地提高了西司他丁钠的纯度，但是工艺繁琐、设备增多，并不适宜大规模工业化生产。
美国专利US5147868将混合物在pH＝3，85℃-90℃条件下加热异构化，此方法简单利于工业化，但是由于混合溶液复杂，加热异构化过程会形成5-8％的杂质，消除过程困难；其纯化过程采用阳离子交换树脂进行层析去除无机盐，鉴于离子交换树脂使用过程有放热会造成西司他丁钠的降解，故工业化不适宜使用离子交换树脂。
专利CN02821284通过改变异构化条件(pH＝0.5-1.5)，纯化阶段使用非离子吸附树脂得到更优的结果。然而，我们用专利CN02821284中例证的方法分离纯化得到的西司他丁钠收率和纯度难以达到预期的效果，操作繁琐，还有待更好的方法以简化处理提高收率和纯度。
发明内容
本发明提供一种西司他丁钠的制备方法，解决现有技术中存在的加热异构化过程中转化率低，易生成杂质，杂质难以除去的技术问题，本发明通过控制硫醚化后反应液的pH值，并对反应液进行前处理，有效的解决了现有技术中存在的问题，同时具有大孔吸附树脂纯化过程简化的作用，使终产品西司他丁钠的收率和纯度得到显著的提高，本发明操作简便、适于工业化生产。
本发明西司他丁钠的制备方法步骤如下：
(1)以7-卤氧代庚酸烷基酯与(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，其经过缩合、碱性水解得到混合Z/E7-卤-(2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺-2-庚烯酸；
(2)将Z/E7-卤-(2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺-2-庚烯酸与半胱氨酸盐酸盐在碱性条件下进行硫醚化反应；
(3)将硫醚化反应液调PH值为酸性，经过非极性溶剂洗涤后，将水相加热进行异构化反应；
(4)异构化反应液直接通过中性大孔吸附树脂纯化，洗脱液经后处理成盐得到西司他丁钠固体。
具体而言，步骤(1)缩合反应，原料7-卤氧代庚酸烷基酯可选择：氯化物、溴化物；C1-C5的烷基酯，优选7-氯氧代庚酸乙酯、7-溴氧代庚酸乙酯、7-氯氧代庚酸丁酯；反应溶剂可选下列之一：甲苯、苯、二甲苯，优选甲苯；催化剂优选对甲苯磺酸；反应温度优选110℃-130℃；7-卤氧代庚酸烷基酯与(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的摩尔投料比优选1.0∶1.1-1.5；催化剂对甲苯磺酸投加量为7-卤氧代庚酸烷基酯质量的1％-2％，碱性条件水解过程中碱为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠中的一种或几种，优选氢化钠或氢氧化钠。
步骤(2)硫醚化反应优选在氢氧化钠溶液中进行，Z/E7-卤-(2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺-2-庚烯酸与半胱氨酸盐酸盐投料摩尔比优选为1.0∶1.1-1.2；反应温度优选18℃-25℃，反应时间优选12h-15h。
步骤(3)硫醚化反应液调至pH值为1.6-3.5，优选pH值为1.8-2.4；调pH值所用酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸中的一种或几种混合物，优选盐酸；所述非极性溶剂为乙醚、石油醚、乙酸乙酯和正己烷中的一种或几种混合；加热异构化温度为90℃-95℃，加热异构化时间为0.5h-1.5h。
步骤(4)所述吸附树脂包括聚丙烯酸酯或苯乙烯和多乙烯基苯共聚物；洗脱液分别为水和体积比为30％-50％的甲醇水溶液。
本发明的技术效果在于：
通过控制硫醚化后反应液的PH值，并对反应液进行前处理，减少了加热异构化过程中杂质的生成，提高了异构化过程的效率；同时具有使中性大孔吸附树脂纯化过程简化的效果，使用溶剂量减少，所得到的西司他丁钠的收率和纯度明显提高。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1西司他丁钠的制备
步骤(1)25g7-氯氧代庚酸乙酯、13.68g(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺和0.14g对甲苯磺酸溶解在甲苯溶液中，温度110℃条件下回流分水反应24h，缩合完成后分别用稀盐酸和亚硫酸氢钠饱和水溶液洗涤反应混合物，然后浓缩回收甲苯。将粘稠物在乙醇20ml和50％氢氧化钠水溶液25ml中水解反应12h，再用浓盐酸调节pH至3.0～4.0、乙酸乙酯30ml萃取三次、浓缩得到31.2g粘稠物。
步骤(2)将上步粘稠物中加入20g半胱氨酸盐酸盐、2N氢氧化钠溶液120ml，于氮气保护下室温搅拌反应12h；
步骤(3)使用盐酸调节溶液pH＝1.5，50ml乙醚洗涤三次，升温至93℃，再保温反应0.5h；
步骤(4)将步骤(3)所得反应溶液降至室温，用2NNa0H溶液调节PH至3.0，上样至装有BayerVP0C1064吸附树脂的吸附柱，用纯化水洗涤去除无机盐及水溶性杂质，然后用甲醇水溶液洗脱产品，收集纯产品柱组分浓缩。所得产品溶于316ml水，用2N氢氧化钠溶液调节PH至7.0，40℃减压蒸除溶剂，加入150ml甲醇溶解，滴加1000ml丙酮至析出大量固体，抽滤，40℃以下真空干燥得31.6g白色粉末状固体西司他丁钠(摩尔收率68.6％，HPLC测定纯度99.2％)。
实施例2西司他丁钠的制备
步骤(1)使用dean-stark分水器，20g7-溴氧代庚酸乙酯、12g(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺和0.2g对甲苯磺酸溶解在甲苯溶液120℃条件下回流分水反应24h，缩合完成后分别用稀盐酸和亚硫酸氢钠饱和水溶液洗涤反应混合物，然后浓缩回收甲苯。将粘稠物在15ml乙醇和30％碳酸钠水溶液50ml中水解反应8h，用浓盐酸调节pH至3.0～4.0、乙酸乙酯25ml萃取2次、浓缩得到22.8g粘稠物。
步骤(2)将上步粘稠物、15g半胱氨酸盐酸盐搅拌溶解于100ml水、20ml乙醇中，滴加50％氢氧化钠溶液20ml，于室温搅拌反应14h；
步骤(3)使用盐酸调节溶液pH＝2.4，30ml乙酸乙酯洗涤3次，升温至95℃，再保温反应1.5h；
步骤(4)将步骤(3)所得反应溶液降至室温，直接上样至装有Bayervpoc1064吸附树脂的吸附柱，用纯化水洗涤至硝酸银检测无Cl-，然后用1L40％甲醇水溶液洗脱产品，收集纯产品柱组分浓缩。所得产品溶于150ml甲醇，滴加氢氧化钠的乙醇溶液(5.4gNaOH/150ml乙醇)，滴毕搅拌30min，滴加1000ml丙酮至析出大量固体，抽滤，40℃以下真空干燥得20.8g白色粉末状固体西司他丁钠(摩尔收率68.5％，HPLC测定纯度99.1％)。
实施例3
步骤(1)15g7-氯氧代庚酸乙酯、8.2g(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺和0.25g对甲苯磺酸溶解在二甲苯溶液中，温度130℃条件下回流分水反应，缩合完成后分别用稀盐酸和亚硫酸氢钠饱和水溶液洗涤反应混合物，然后浓缩回收二甲苯。将粘稠物在15ml乙醇和15ml50％氢氧化钠溶液中水解，经2N盐酸溶液调节pH至3～4、乙酸乙酯20ml萃取2次、浓缩得到19.8g粘稠物。
步骤(2)将上步粘稠物中加入12g半胱氨酸盐酸盐、2N氢氧化钠溶液80ml，于室温搅拌反应13h；
步骤(3)使用盐酸调节溶液pH＝2.0，50ml石油醚洗涤3次，升温至90℃，再保温反应1h；
步骤(4)将步骤(3)所得反应溶液降至室温，直接上样至装有HP-20吸附树脂的吸附柱，用纯化水洗涤去除无机盐及水溶性杂质，然后用40％甲醇水溶液洗脱产品，收集纯产品柱组分浓缩。所得产品溶于100ml甲醇，使用2N氢氧化钠溶液调节pH至7.0，滴毕搅拌30min，滴加1000ml乙醚至析出大量固体，抽滤，40℃以下真空干燥得18.9g白色粉末状固体西司他丁钠(摩尔收率68.4％，HPLC测定纯度99.0％)。
Claims (4)
1.一种西司他丁钠的制备方法，包括以下步骤：
(1)以7-卤氧代庚酸烷基酯与(s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，其经过缩合、碱性水解得到混合Z/E7-卤-(2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺-2-庚烯酸；
(2)将Z/E7-卤-(2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺-2-庚烯酸与半胱氨酸盐酸盐在碱性条件下进行硫醚化反应；
(3)将硫醚化反应液调pH值为酸性，经过非极性溶剂洗涤后，将水相加热进行异构化反应；
(4)异构化反应液直接通过中性大孔吸附树脂纯化，收集料液成盐得到西司他丁钠固体；
步骤(3)中调pH值为1.8-2.4；
步骤(3)所述的非极性溶剂为乙醚、石油醚、乙酸乙酯和正己烷中的一种或几种；
步骤(3)中加热异构化温度为90℃-95℃；
步骤(3)中加热异构化时间为0.5小时-1.5小时；
步骤(4)所述的中性大孔吸附树脂为聚丙烯酸酯或苯乙烯与多乙烯基苯共聚物；
步骤(4)中性大孔吸附树脂纯化洗脱液分别为水和体积比为30％-50％的甲醇水溶液。
2.如权利要求1所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤(1)中7-卤氧代庚酸烷基酯为7-氯氧代庚酸乙酯、7-溴氧代庚酸乙酯或7-氯氧代庚酸丁酯中的一种。
3.如权利要求1所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤(1)中用对甲苯磺酸作为催化剂。
4.如权利要求1所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤(1)中水解所用的碱为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠中的一种或几种。
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