CN101792410A

CN101792410A - 一种西司他丁钠的制备方法

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Publication number: CN101792410A
Application number: CN200910155659A
Authority: CN
Inventors: 郑裕国; 白骅; 郑仁朝; 杨志清; 杨仲毅; 沈寅初
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT; Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT; Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-12-29
Filing date: 2009-12-29
Publication date: 2010-08-04

Abstract

本发明公开了一种西司他丁钠的制备方法，包括以下步骤：以7-氯氧代庚酸乙酯与(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，经缩合反应、碱性水解得到(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸，再加入碱性化合物进行反应，分离提纯获得(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐结晶物；该金属盐结晶物与半胱氨酸盐酸盐进行缩合反应，所得反应液经盐酸酸化、有机溶剂洗涤、浓缩后，上样至大孔吸附树脂柱进行纯化，直接以氢氧化钠溶液洗脱，洗脱液经后处理即得西司他丁钠固体。本发明简化了制备工艺，有效提高了西司他丁钠的色度、纯度和收率。

Description

一种西司他丁钠的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种制备西司他丁钠的新方法。

(二)背景技术

西司他丁钠化学名为(Z)-7-[(2R)-(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-[(1S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基]-2-庚烯酸钠，是一种高效的肾脱氢二肽酶特异性抑制剂，其化学结构如式(VI)所示。西司他丁钠能够阻断碳青霉烯类抗生素亚胺培南在人体肾脏上皮细胞内的代谢，减轻药物的肾毒性，从而增加泌尿道内未经改变的亚胺培南的浓度，增强疗效。西司他丁钠与亚胺培南以1∶1比例的复配在控制耐药菌、产酶菌感染以及免疫缺陷患者感染的治疗中发挥了重要作用，是临床评价很高的抗重症感染药物之一。

目前已有较多关于西司他丁钠合成方法的报道。在所见的文献中，如US5147868，CN200710099332.X，WO03018544，WO2006022511等都采用了类似的合成路线，即先通过7-卤代-2-氧代庚酸乙酯与(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺加成、脱水生成(Z)-7-卤代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯；经酸化后，(Z)-7-卤代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸与半胱氨酸或半胱氨酸盐酸盐经硫醚化反应得到西司他丁或西司他丁盐；最后经纯化、无菌精制、冷冻干燥得到西司他丁钠，其反应步骤如下所示：

由于在步骤1中，生成(Z)-7-卤代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的同时，会产生一定比例的E型异构体。随着反应的进行，该异构体会在体系中积累并形成多种不明杂质，给终产品西司他丁钠的分离精制造成很大的困难。尽管专利US5147868、CN02821284.3等公开了在酸性条件下加热使E-型异构体异构化成西司他丁的方法，但西司他丁对热敏感，异构化过程同样会生成一定量的杂质。

WO2006/022511A1公开了以下方法：在碱性条件下水解式(III)所示的化合物(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，将反应溶液pH值调至中性，然后用有机溶剂沉淀法制备式(VII)所示的(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐粗品；再将(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐与半胱氨酸反应，通过阳离子交换树脂吸附，氨水洗脱、浓缩后加入醇精制得到化合物西司他丁铵；将西司他丁铵的氢氧化钠溶液通过阳离子交换树脂的碱交换作用制备得到西司他丁钠。以上方法中，仅通过乙腈等溶剂沉淀获得了(Z)-7-卤代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐的粗品，仍有10％以上的杂质带入后续反应。并且，由于进行阳离子交换树脂的碱交换过程中，酸碱反应放出的热量会引起西司他丁少量分解而降低产品的收率和纯度。此外，该方法的纯化方法操作繁琐、冗长，不适于进行大规模的工业化制备。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种新型的西司他丁钠的制备方法，以减少反应步骤，进一步提高西司他丁钠的收率、色度和纯度，适于工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种结构如式(VI)所示的西司他丁钠的制备方法，包括以下步骤：

A.以式(I)所示的7-氯氧代庚酸乙酯与式(II)所示的(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，经缩合反应所得脱水反应液浓缩后，在碱性条件下水解，经有机溶剂a萃取、洗涤除去未反应的有机物，所得水相料液层酸化至pH 2.5-5.0，再用有机溶剂b萃取(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸，所得有机相浓缩后加入有机溶剂c溶解，过滤除去不溶性杂质；

B.向A步骤所得的滤液中加入碱性化合物进行反应，直至pH值稳定至7.0左右，所得反应液经浓缩、结晶、干燥获得结构如式(VII)所示的(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐结晶物；所述碱性化合物选自下列之一：氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化锂；

C.(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐结晶物与半胱氨酸盐酸盐在碱水溶液中进行缩合反应，所得反应液经盐酸酸化至pH 1.5～3.5，经有机溶剂d洗涤、所得水相浓缩后，上样至大孔吸附树脂进行纯化，大孔吸附树脂柱水洗除杂后，直接以氢氧化钠溶液洗脱；洗脱液经活性炭脱色，无菌过滤、冷冻干燥后得式(VI)所示的西司他丁钠固体。

本发明A步骤中7-氯氧代庚酸乙酯与(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺缩合制备(Z)-7-卤代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯和(E)-7-卤代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯可参照EP 48301公开的方法进行。具体而言，7-氯氧代庚酸乙酯与(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的缩合反应在一定催化剂作用下在反应溶剂中进行，其中反应溶剂可选自下列之一：甲苯、二氯甲烷、苯、二甲苯，优选甲苯；催化剂优选对甲苯磺酸。反应温度优选为120～150℃，7-氯氧代庚酸乙酯与(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的投料摩尔比推荐为1∶1.0～1.4，催化剂对甲苯磺酸的投加质量优选为7-氯氧代庚酸乙酯质量的1～2％。在之后的水解反应中，优选所述水解反应在氢氧化钠溶液中进行水解。其中，用于萃取未反应有机物的有机溶剂a可以选自下列之一：甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷，较优选的是甲苯。

本发明A步骤中水相料液层可使用下列一种或任意几种酸的组合进行酸化：硫酸、盐酸、溴酸、硝酸、磷酸。萃取所用的有机溶剂b可以选择下列一种或任意几种的混合：苯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯；较优选的为甲苯。溶解所用有机溶剂c可以选择下列一种或任意几种的混合：乙醇、乙腈、异丙醇、丙酮；较优选的为乙醇。

本发明B步骤中，所用的碱性化合物优选按照与(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸等当量投加，其一般以水溶液的形式加入到反应体系中。优选碱性化合物为氢氧化钠。

本发明C步骤中(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐与半胱氨酸盐酸盐硫醚化反应制备西司他丁可参照WO 2006/022511的方法实施。具体而言，(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐与半胱氨酸盐酸盐的反应优选在氢氧化钠溶液中进行，其中(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐与半胱氨酸盐酸盐的投料摩尔比优选为1∶1.0～1.1；所述反应的反应温度首先优选为5～15℃，维持1.0～2.0小时，再升温至50～65℃，直至反应结束。

C步骤中洗涤用有机溶剂d可以选择下列一种或几种的混合：二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯，较优选的为石油醚；纯化用大孔吸附树脂可以选自下列一种或任意几种的混合：D101、H103、HZ806、AP250、ADS-17、Amberlite XAD-6、AP400。上样后，大孔吸附树脂柱先用蒸馏水洗涤，除去氯化钠等无机盐后，不需经甲醇等有机溶剂洗脱，直接以氢氧化钠溶液洗脱，制备西司他丁钠。洗脱用氢氧化钠溶液的用量以其中含有的NaOH计为(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐结晶物投料摩尔数的0.8～1.2倍，优选0.9倍。洗脱用的氢氧化钠溶液的质量浓度优选0.1～0.5N。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

a)本发明通过结晶分离获得(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐，彻底解决了E型异构体污染的难题。同时该中间产物的适时分离纯化，避免了各种不明杂质的不断积累，有效提高了西司他丁钠的色度和纯度。

b)粗品西司他丁经大孔吸附树脂纯化后，氢氧化钠溶液直接洗脱制备西司他丁钠，简化了提取工艺，提高了西司他丁钠的收率。

(四)具体实施方式

下面将通过优选的实施例进一步描述本发明，使本发明更清晰和更容易理解。

实施例1

(Z)-7-卤代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸钠结晶物的制备包括以下步骤：

1.将100g 7-氯-2-氧代庚酸乙酯、53g(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺和1.3g对甲苯磺酸在130℃下600ml甲苯中回流反应10小时。反应结束后，浓缩回收甲苯。向浓缩液中加入300ml氢氧化钠溶液(10％)，HPLC监测反应过程，于30-45℃下反应8小时。水解所得反应液中每次加入甲苯100ml，反复洗涤反应液三次。弃去有机相，加入浓盐酸酸化，调节水相的pH至3.5。用280ml甲苯萃取该料液层三次，弃去水相，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤并减压蒸馏。浓缩物中加入450ml无水乙醇，充分搅拌溶解，过滤除去不溶性杂质。

2.向上述滤液中缓慢加入30％氢氧化钠溶液，调节pH值至7.0，停止滴加氢氧化钠溶液，继续搅拌1.0小时，待pH稳定后减压浓缩反应液。浓缩液于低温下静置结晶，过滤收集溶液中析出的大量固体，真空干燥得(Z)-7-卤代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸钠固体77.9g，HPLC测定其纯度为97.8％，摩尔收率48％。

实施例2

如实施例1步骤1所述的方法获得水解反应液后，每次加入二氯甲烷150ml，反复洗涤该水解液3次，弃去有机相，加入浓硫酸调节水相pH至3.5。用800ml乙酸乙酯萃取该料液层3次，弃去水相。有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤并减压蒸馏。浓缩物中加入500ml乙腈，充分搅拌溶解，过滤除去不溶性杂质。向上述滤液中缓缓加入30％氢氧化钾溶液，直至溶液pH为7.0，停止滴加氢氧化钾溶液，继续搅拌1.0小时，待pH稳定后减压浓缩反应液。浓缩液置于低温下结晶，过滤收集析出的大量晶体，真空干燥得(Z)-7-卤代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸钾固体69.3g，HPLC测定其纯度为98.2％，摩尔收率44％。

实施例3

1.50g(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸钠固体溶于350ml10％氢氧化钠溶液中，待全部溶解后加入L-半胱氨酸盐酸盐28g，于55℃下保温反应8小时。缩合反应液冷却至室温，用3N盐酸酸化，调节溶液pH至3.0。加入150ml石油醚洗涤酸化液，弃去有机层，减压浓缩溶液体积至原始体积的1/2。所得溶液上样至AP400大孔树脂吸附柱，先用蒸馏水洗涤，直至流出液的电导率小于10μs/cm。

2.以0.3N氢氧化钠溶液(440ml)缓慢洗脱上述大孔吸附树脂，收集所得西司他丁钠溶液。向溶液中加入1.3g活性炭，于40℃下搅拌脱色20分钟。脱色液用0.45μm微孔滤膜抽滤，所得滤液再经0.2μm滤芯压滤至无菌室，冷冻干燥得白色无菌西司他丁钠冻干粉。HPLC测得其纯度为99.1％，与本例中步骤1合计，摩尔收率为65.6％。

实施例4

如实施例3步骤1中所述的反应液经酸化、有机溶剂洗涤、浓缩后，上样至D101大孔树脂吸附柱，用蒸馏水洗涤至流出液的电导率小于10s/cm。以0.5N氢氧化钠溶液(380ml)缓慢洗脱，收集所得西司他丁钠溶液。HPLC测得该溶液中西司他丁钠的纯度大于98％，摩尔收率为71.2％。

本发明公开了西司他丁钠关键中间体(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐结晶物及西司他丁钠纯化的方法。显然，该庚烯酸金属盐比其庚烯酸形式更容易从反应中结晶分离，西司他丁大孔树脂吸附与氢氧化钠一步洗脱工艺大大简化了其纯化步骤，从而提高了西司他丁钠的收率和纯度。

上述实施例描述了本发明的优选实施方案，并不限制本发明，在本发明权利要求范围内的修改和变型亦在保护范围之内。

Claims

1.一种结构如式(VI)所示的西司他丁钠的制备方法，包括以下步骤：

A.以式(I)所示的7-氯氧代庚酸乙酯与式(II)所示的(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，经缩合反应所得脱水反应液浓缩后，在碱性条件下水解，经有机溶剂a洗涤，所得水相料液层酸化至pH 2.5-5.0，再用有机溶剂b萃取，所得有机相浓缩后加入有机溶剂c溶解，过滤；

C.(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐结晶物与半胱氨酸盐酸盐在碱水溶液中进行缩合反应，所得反应液经盐酸酸化至pH 1.5～3.5、有机溶剂d洗涤、所得水相浓缩后，上样至大孔吸附树脂柱进行纯化，大孔吸附树脂柱水洗除杂后，直接以氢氧化钠溶液洗脱，洗脱液经活性炭脱色、无菌过滤、冷冻干燥后即得式(VI)所示的西司他丁钠固体；

2.如权利要求1所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于A步骤所述的有机溶剂a选自下列之一：甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷。

3.如权利要求1所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于A步骤所得水相料液层使用下列一种或任意几种酸的组合进行酸化：硫酸、盐酸、溴酸、硝酸、磷酸。

4.如权利要求1所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于A步骤所述的有机溶剂b选自下列一种或任意几种的混合：苯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯。

5.如权利要求1所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于A步骤所述的有机溶剂c选自下列一种或任意几种的混合：乙醇、乙腈、异丙醇、丙酮。

6.如权利要求1～5之一所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于A步骤所述缩合反应在催化剂对甲苯磺酸作用下进行。

7.如权利要求6所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于A步骤所述缩合反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自下列之一：甲苯、二氯甲烷、苯、二甲苯。

8.如权利要求1所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于C步骤中所述的有机溶剂d选自下列一种或任意几种的混合：二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯。

9.如权利要求1所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤C所述的大孔吸附树脂选自下列一种或任意几种的组合：D101、H103、HZ806、AP250、ADS-17、Amberlite XAD-6、AP400。

10.如权利要求1所述的西司他丁钠的制备方法，其特征在于步骤C洗脱用的氢氧化钠溶液的用量以其中含有的NaOH计为(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐结晶物投料摩尔数的0.8～1.2倍。