CN102432645B - 一种硫酸依替米星的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域,涉及一种硫酸依替米星的纯化方法,本发明的硫酸依替米星的纯化方法,包括以下步骤:步骤1)取依替米星溶液,浓缩得到依替米星浓缩液,步骤2)依替米星浓缩液,加入稀硫酸,得到硫酸依替米星浓缩液,步骤3)硫酸依替米星浓缩液加入活性炭,加热,搅拌,过滤,得到硫酸依替米星精制液,步骤4)硫酸依替米星精制液加入溶剂中,搅拌,得到富含晶种的母液,步骤5)将另外一批按照步骤1-3制备的硫酸依替米星精制液加入步骤4得到的富含晶种的母液中,控制温度,静置,得到硫酸依替米星结晶混合物,步骤6)硫酸依替米星混合物捣碎过滤,得到硫酸依替米星湿晶体,步骤7)硫酸依替米星湿晶体干燥,即得高纯度硫酸依替米星晶体。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种药物化合物的纯化方法,具体涉及硫酸依替米星的一种新的纯化方法。
背景技术
硫酸依替米星(Etimicinsulfate)是我国科研人员自行研制的,拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素,是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。
硫酸依替米星注射液适用于对其敏感的大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、嗜血流感杆菌、绿脓杆菌和葡萄球菌等引起的各种感染。临床研究显示本品对以下感染有较好的疗效:呼吸道感染:如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等。肾脏和泌尿生殖系统感染:如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等。皮肤软组织和其它感染:如皮肤及软组织感染,外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染。
目前,生产硫酸依替米星使用的工艺均为专利报道的工艺(申请号:93112412.3)。其主要步骤为:庆大霉素C1a碱在溶剂中加入醋酸钴、乙酸酐,生成3,2,,6,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a(P1),经过提取浓缩,浓缩液通入硫化氢气体除去钴离子,得到纯度为90%-95%的P1,然后加入乙醛,在0-5℃冰水浴中用还原剂氢化,得到3,2,,6,-三-N-乙酰基-1-N乙基庆大霉素C1a(P2),经吸附型大孔树脂分离后得到纯度较高的P2,纯度较高的P2加入1N的氢氧化钠溶液,水解回流48小时,水解液经吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的1-N-乙基庆大霉素C1a(依替米星)溶液,加酸成盐,活性炭脱色,冷冻干燥,即得依替米星盐。
该专利报导的合成工艺在最终步骤无纯化操作,成盐前体物纯度仅为90%左右,导致成品硫酸依替米星纯度低,杂质含量高。目前,尚无关于硫酸依替米星纯化方面的文献报导或专利。若能找到一种硫酸依替米星的纯化方法,就能提高硫酸依替米星纯度、减少成品中的杂质含量,增加硫酸依替米星制剂的临床用药安全,减少制剂在临床使用时因杂质引起的不良反应。
发明内容
本发明的目在于提供一种全新的硫酸依替米星纯化工艺。具体地说,是提供一种硫酸依替米星的纯化方法,该方法根据硫酸依替米星和杂质的结晶性质不同,将硫酸依替米星浓溶液加入到特定溶剂内,使硫酸依替米星结晶析出的方法,得到纯度较高的硫酸依替米星结晶体。使用该方法制备的硫酸依替米星,纯度可达99.7%以上。
本发明的硫酸依替米星的纯化方法,包括以下步骤:
步骤1)取依替米星溶液,浓缩得到依替米星浓缩液,
步骤2)依替米星浓缩液,加入稀硫酸,得到硫酸依替米星浓缩液,
步骤3)硫酸依替米星浓缩液加入活性炭,加热,搅拌,过滤,得到硫酸依替米星精制液,
步骤4)硫酸依替米星精制液加入溶剂中,搅拌,得到富含晶种的母液,
步骤5)将另外一批按照步骤1-3制备的硫酸依替米星精制液加入步骤4得到的富含晶种的母液中,控制温度,静置,得到硫酸依替米星结晶混合物,
步骤6)硫酸依替米星混合物捣碎过滤,得到硫酸依替米星湿晶体,
步骤7)硫酸依替米星湿晶体干燥,即得高纯度硫酸依替米星晶体。
其中,
步骤1),依替米星溶液,浓缩到浓度为1%-99%。
步骤2),依替米星浓缩液,加入1%-99%的浓度为0.1mol/L-18mol/L稀硫酸调节到PH为1.0-10.0。
步骤3),硫酸依替米星浓缩液加入1%-99%的活性炭,加热到40-100℃,搅拌并保持0-3小时。
步骤4),硫酸依替米星精制液冷却到0-20℃,以0.01-10L/min的速度缓慢加入1-20L的溶剂中,溶剂含有水1%-99%、丙酮1%-99%、甲醇1%-99%、乙醇1%-99%、异丙醇1%-99%、冰醋酸1%-99%、二氯甲烷1%-99%、三氯甲烷1%-99%、DMSO1%-99%、DMF1%-99%、DMC1%-99%、戊烷1%-99%、己烷1%-99%、辛烷1%-99%、环己烷1%-99%、环己酮1%-99%、甲苯环己酮1%-99%、乙醚1%-99%、环氧丙烷1%-99%、醋酸甲酯1%-99%、醋酸乙酯1%-99%、醋酸丙酯1%-99%、甲基丁酮1%-99%、甲基异丁酮1%-99%、乙二醇单甲醚1%-99%、乙二醇单乙醚1%-99%、乙二醇单丁醚1%-99%、乙腈1%-99%、苯酚1%-99%,同时不断搅拌,维持搅拌速度10-400rpm,并降温至0-20℃,维持1-200min。
步骤5)硫酸依替米星精制液冷却到0-20℃,以0.01-10L/min的速度加入富含晶种的母液中,同时不断搅拌,维持搅拌速度10-400rpm,同时用冷却水控制混合物的温度,维持1-200min,静置1-40小时,静置过程维持0-20℃,得到硫酸依替米星结晶混合物。
步骤6)滤液减压蒸馏得到的溶剂课回收利用,残留物可继续通过吸附型大孔树脂再次分离得到纯度为90%以上的依替米星溶液。
步骤7)硫酸依替米星湿晶体采用冷冻干燥或低温真空干燥。
优选的本发明的硫酸依替米星的制备方法如下:
步骤1)取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90%以上的依替米星溶液,浓缩到浓度为35%-95%,得到依替米星浓缩液,
步骤2)依替米星浓缩液,加入3%-50%的浓度为1mol/L-10mol/L稀硫酸调节到PH为2.0-7.0,得到硫酸依替米星浓缩液,
步骤3)硫酸依替米星浓缩液加入1%-40%的活性炭,加热到55-95℃,搅拌并保持0.2-2小时,过滤,得到硫酸依替米星精制液,
步骤4)硫酸依替米星精制液冷却到0-15℃,以0.05-1L/min的速度缓慢加入5-20L的溶剂中,溶剂含有水1%-99%、丙酮1%-99%、甲醇1%-99%、乙醇1%-99%、异丙醇1%-99%、冰醋酸1%-99%、二氯甲烷1%-99%、DMSO1%-99%、戊烷1%-99%、己烷1%-99%、辛烷1%-99%、环己烷1%-99%、环己酮1%-99%、乙醚1%-99%、醋酸甲酯1%-99%、醋酸乙酯1%-99%、醋酸丙酯1%-99%、甲基丁酮1%-99%、甲基异丁酮1%-99%、乙二醇单甲醚1%-99%、乙二醇单乙醚1%-99%、乙二醇单丁醚1%-99%,同时不断搅拌,维持搅拌速度50-350rpm,并降温至0-15℃,维持20-150min,得到富含晶种的母液,
步骤5)硫酸依替米星精制液冷却到0-15℃,以0.1-8L/min的速度加入富含晶种的母液中,同时不断搅拌,维持搅拌速度50-300rpm,同时用冷却水控制混合物的温度,维持30-200min,静置10-40小时,静置过程维持0-15℃,得到硫酸依替米星结晶混合物,
步骤6)硫酸依替米星混合物捣碎过滤,得到硫酸依替米星湿晶体,滤液减压蒸馏回收溶剂,残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的依替米星溶液,
步骤7)硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥,即得高纯度硫酸依替米星晶体。
进一步优选的本发明的硫酸依替米星的制备方法如下:
步骤1)取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90%以上的依替米星溶液,浓缩到浓度为70%-95%,得到依替米星浓缩液,
步骤2)依替米星浓缩液,加入10%-40%的浓度为5mol/L-10mol/L稀硫酸调节到PH为3.0-6.0,得到硫酸依替米星浓缩液,
步骤3)硫酸依替米星浓缩液加入15%-40%的活性炭,加热到65-95℃,搅拌并保持1-2小时,过滤,得到硫酸依替米星精制液,
步骤4)硫酸依替米星精制液冷却到1-10℃,以0.1-0.5L/min的速度缓慢加入12-20L的溶剂中,溶剂含有水1%-30%、丙酮1%-30%、甲醇1%-30%、乙醇10%-35%、异丙醇1%-30%、冰醋酸1%-30%、DMSO1%-30%、己烷1%-30%、乙醚1%-30%、醋酸乙酯1%-30%、甲基丁酮1%-30%、甲基异丁酮1%-30%、乙二醇单甲醚1%-30%、乙二醇单乙醚1%-30%,同时不断搅拌,维持搅拌速度200-350rpm,并降温至1-10℃,维持30-120min,得到富含晶种的母液,
步骤5)硫酸依替米星精制液冷却到1-10℃,以1-5L/min的速度加入富含晶种的母液中,同时不断搅拌,维持搅拌速度60-200rpm,同时用冷却水控制混合物的温度,维持60-120min,静置16-32小时,静置过程维持1-10℃,得到硫酸依替米星结晶混合物,
步骤6)硫酸依替米星混合物捣碎过滤,得到硫酸依替米星湿晶体,滤液减压蒸馏回收溶剂,残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的依替米星溶液,
步骤7)硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥,即得高纯度硫酸依替米星晶体。
最优选的本发明制备方法如下。
步骤1)取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90%以上的依替米星溶液,浓缩到浓度为75%,得到依替米星浓缩液,
步骤2)加入30%的浓度为6mol/L稀硫酸调节到PH为5.8,得到硫酸依替米星浓缩液,
步骤3)硫酸依替米星浓缩液加入30%的活性炭,加热到70℃,搅拌并保持1小时,过滤,得到硫酸依替米星精制液,
步骤4)硫酸依替米星精制液,冷却到2℃,以0.1L/min的速度缓慢加入15L的溶剂中,溶剂含有丙酮21%、甲醇15%、乙醇15%、乙醚17%、醋酸乙酯20%、甲基丁酮12%,同时不断搅拌,维持搅拌速度280rpm,并降温至4℃,维持60min,得到富含晶种的母液。
步骤5)将另外一批按照步骤1-3制备的硫酸依替米星精制液冷却到2℃,以1L/min的速度加入富含晶种的母液中,同时不断搅拌,维持搅拌速度180rpm,同时用冷却水控制混合物的温度,维持90min,静置32小时,静置过程维持2℃,得到硫酸依替米星结晶混合物,
步骤6)硫酸依替米星混合物捣碎过滤,得到硫酸依替米星湿晶体,滤液减压蒸馏回收溶剂,残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的依替米星溶液,
步骤7)硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥,即得高纯度硫酸依替米星晶体。
本发明提供了一种全新的硫酸依替米星纯化工艺,该方法根据硫酸依替米星和杂质的结晶性质不同,将硫酸依替米星浓溶液加入到特定溶剂内,使硫酸依替米星结晶析出的方法,得到纯度较高的硫酸依替米星结晶体。使用该方法制备的硫酸依替米星,纯度可达99.7%以上,大幅度提高了硫酸依替米星成品纯度、减少成品中的杂质含量,增加了硫酸依替米星制剂的临床用药安全,减少了制剂在临床使用时因杂质引起的不良反应。
附图说明
图1采用原专利路线生产的硫酸依替米星的HPLC-ELSD检测图谱;未使用本发明生产的硫酸依替米星HPLC-ELSD检测图谱,如图,显示有多个杂质色谱峰。
图2采用本发明路线纯化的硫酸依替米星的HPLC-ELSD检测图谱;使用本发明生产的硫酸依替米星HPLC-ELSD检测图谱,如图,杂质色谱峰数量明显减少,大小明显减小。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步说明,但不作为对本发明的限制。
实施例1、本发明的制备方法
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90%以上的依替米星溶液,浓缩到浓度为75%,得到依替米星浓缩液,加入30%的浓度为6mol/L稀硫酸调节到PH为5.8,得到硫酸依替米星浓缩液,加入30%的活性炭,加热到70℃,搅拌并保持1小时,过滤,得到硫酸依替米星精制液,冷却到2℃,以0.1L/min的速度缓慢加入15L的溶剂中,溶剂含有丙酮21%、甲醇15%、乙醇15%、乙醚17%、醋酸乙酯20%、甲基丁酮12%,同时不断搅拌,维持搅拌速度280rpm,并降温至4℃,维持60min,得到富含晶种的母液。硫酸依替米星精制液冷却到2℃,以1L/min的速度加入富含晶种的母液中,同时不断搅拌,维持搅拌速度180rpm,同时用冷却水控制混合物的温度,维持90min,静置32小时,静置过程维持2℃,得到硫酸依替米星结晶混合物,将硫酸依替米星混合物捣碎过滤,得到硫酸依替米星湿晶体,滤液减压蒸馏回收溶剂,残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的依替米星溶液。硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥,即得高纯度硫酸依替米星晶体。
实施例2、本发明的制备方法
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90%以上的依替米星溶液,浓缩到浓度为72%,得到依替米星浓缩液,加入33%的浓度为7mol/L稀硫酸调节到PH为5.9,得到硫酸依替米星浓缩液,加入33%的活性炭,加热到75℃,搅拌并保持1.5小时,过滤,得到硫酸依替米星精制液,冷却到4℃,以0.5L/min的速度缓慢加入18L的溶剂中,溶剂含有水5%、丙酮15%、甲醇10%、乙醇20%、异丙醇17%、己烷21%、乙醚12%,同时不断搅拌,维持搅拌速度200rpm,并降温至4℃,维持90min,得到富含晶种的母液。硫酸依替米星精制液冷却到4℃,以3L/min的速度加入富含晶种的母液中,同时不断搅拌,维持搅拌速度200rpm,同时用冷却水控制混合物的温度,维持120min,静置16小时,静置过程维持4℃,得到硫酸依替米星结晶混合物,将硫酸依替米星混合物捣碎过滤,得到硫酸依替米星湿晶体,滤液减压蒸馏回收溶剂,残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的依替米星溶液。硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥,即得高纯度硫酸依替米星晶体。
实施例3、本发明的制备方法
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90%以上的依替米星溶液,浓缩到浓度为70%,得到依替米星浓缩液,加入30%的浓度为5mol/L稀硫酸调节到PH为4.5,得到硫酸依替米星浓缩液,加入40%的活性炭,加热到90℃,搅拌并保持2小时,过滤,得到硫酸依替米星精制液,冷却到6℃,以0.3L/min的速度缓慢加入20L的溶剂中,溶剂含有水8%、丙酮15%、甲醇15%、乙醇10%、异丙醇12%、乙醚15%、甲基丁酮10%、乙二醇单甲醚15%,同时不断搅拌,维持搅拌速度250rpm,并降温至6℃,维持120min,得到富含晶种的母液。硫酸依替米星精制液冷却到6℃,以5L/min的速度加入富含晶种的母液中,同时不断搅拌,维持搅拌速度60rpm,同时用冷却水控制混合物的温度,维持90min,静置16小时,静置过程维持6℃,得到硫酸依替米星结晶混合物,将硫酸依替米星混合物捣碎过滤,得到硫酸依替米星湿晶体,滤液减压蒸馏回收溶剂,残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的依替米星溶液。硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥,即得高纯度硫酸依替米星晶体。
实施例4、本发明的制备方法
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90%以上的依替米星溶液,浓缩到浓度为80%,得到依替米星浓缩液,加入20%的浓度为5mol/L稀硫酸调节到PH为5.5,得到硫酸依替米星浓缩液,加入35%的活性炭,加热到85℃,搅拌并保持1.5小时,过滤,得到硫酸依替米星精制液,冷却到1℃,以0.1L/min的速度缓慢加入15L的溶剂中,溶剂含有水10%、丙酮13%、乙醇35%、异丙醇12%、己烷20%、乙醚10%,同时不断搅拌,维持搅拌速度350rpm,并降温至1℃,维持30min,得到富含晶种的母液。硫酸依替米星精制液冷却到1℃,以1L/min的速度加入富含晶种的母液中,同时不断搅拌,维持搅拌速度60rpm,同时用冷却水控制混合物的温度,维持60min,静置32小时,静置过程维持1℃,得到硫酸依替米星结晶混合物,将硫酸依替米星混合物捣碎过滤,得到硫酸依替米星湿晶体,滤液减压蒸馏回收溶剂,残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的依替米星溶液。硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥,即得高纯度硫酸依替米星晶体。
Claims (4)
1.一种硫酸依替米星的纯化方法,其特征在于,包括以下步骤:
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90%以上的依替米星溶液,浓缩到浓度为75%,得到依替米星浓缩液,加入30%的浓度为6mol/L稀硫酸调节到pH为5.8,得到硫酸依替米星浓缩液,加入30%的活性炭,加热到70℃,搅拌并保持1小时,过滤,得到硫酸依替米星精制液,冷却到2℃,以0.1L/min的速度缓慢加入15L的溶剂中,溶剂含有丙酮21%、甲醇15%、乙醇15%、乙醚17%、醋酸乙酯20%、甲基丁酮12%,同时不断搅拌,维持搅拌速度280rpm,并降温至4℃,维持60min,得到富含晶种的母液,硫酸依替米星精制液冷却到2℃,以1L/min的速度加入富含晶种的母液中,同时不断搅拌,维持搅拌速度180rpm,同时用冷却水控制混合物的温度,维持90min,静置32小时,静置过程维持2℃,得到硫酸依替米星结晶混合物,将硫酸依替米星混合物捣碎过滤,得到硫酸依替米星湿晶体,滤液减压蒸馏回收溶剂,残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的依替米星溶液,硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥,即得高纯度硫酸依替米星晶体。
2.一种硫酸依替米星的纯化方法,其特征在于,包括以下步骤:
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90%以上的依替米星溶液,浓缩到浓度为72%,得到依替米星浓缩液,加入33%的浓度为7mol/L稀硫酸调节到pH为5.9,得到硫酸依替米星浓缩液,加入33%的活性炭,加热到75℃,搅拌并保持1.5小时,过滤,得到硫酸依替米星精制液,冷却到4℃,以0.5L/min的速度缓慢加入18L的溶剂中,溶剂含有水5%、丙酮15%、甲醇10%、乙醇20%、异丙醇17%、己烷21%、乙醚12%,同时不断搅拌,维持搅拌速度200rpm,并降温至4℃,维持90min,得到富含晶种的母液,硫酸依替米星精制液冷却到4℃,以3L/min的速度加入富含晶种的母液中,同时不断搅拌,维持搅拌速度200rpm,同时用冷却水控制混合物的温度,维持120min,静置16小时,静置过程维持4℃,得到硫酸依替米星结晶混合物,将硫酸依替米星混合物捣碎过滤,得到硫酸依替米星湿晶体,滤液减压蒸馏回收溶剂,残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的依替米星溶液,硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥,即得高纯度硫酸依替米星晶体。
3.一种硫酸依替米星的纯化方法,其特征在于,包括以下步骤:
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90%以上的依替米星溶液,浓缩到浓度为70%,得到依替米星浓缩液,加入30%的浓度为5mol/L稀硫酸调节到pH为4.5,得到硫酸依替米星浓缩液,加入40%的活性炭,加热到90℃,搅拌并保持2小时,过滤,得到硫酸依替米星精制液,冷却到6℃,以0.3L/min的速度缓慢加入20L的溶剂中,溶剂含有水8%、丙酮15%、甲醇15%、乙醇10%、异丙醇12%、乙醚15%、甲基丁酮10%、乙二醇单甲醚15%,同时不断搅拌,维持搅拌速度250rpm,并降温至6℃,维持120min,得到富含晶种的母液,硫酸依替米星精制液冷却到6℃,以5L/min的速度加入富含晶种的母液中,同时不断搅拌,维持搅拌速度60rpm,同时用冷却水控制混合物的温度,维持90min,静置16小时,静置过程维持6℃,得到硫酸依替米星结晶混合物,将硫酸依替米星混合物捣碎过滤,得到硫酸依替米星湿晶体,滤液减压蒸馏回收溶剂,残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的依替米星溶液,硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥,即得高纯度硫酸依替米星晶体。
4.一种硫酸依替米星的纯化方法,其特征在于,包括以下步骤:
取经吸附型大孔树脂分离得到的纯度为90%以上的依替米星溶液,浓缩到浓度为80%,得到依替米星浓缩液,加入20%的浓度为5mol/L稀硫酸调节到pH为5.5,得到硫酸依替米星浓缩液,加入35%的活性炭,加热到85℃,搅拌并保持1.5小时,过滤,得到硫酸依替米星精制液,冷却到1℃,以0.1L/min的速度缓慢加入15L的溶剂中,溶剂含有水10%、丙酮13%、乙醇35%、异丙醇12%、己烷20%、乙醚10%,同时不断搅拌,维持搅拌速度350rpm,并降温至1℃,维持30min,得到富含晶种的母液,硫酸依替米星精制液冷却到1℃,以1L/min的速度加入富含晶种的母液中,同时不断搅拌,维持搅拌速度60rpm,同时用冷却水控制混合物的温度,维持60min,静置32小时,静置过程维持1℃,得到硫酸依替米星结晶混合物,将硫酸依替米星混合物捣碎过滤,得到硫酸依替米星湿晶体,滤液减压蒸馏回收溶剂,残留物可继续通过吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的依替米星溶液,硫酸依替米星湿晶体冷冻干燥或低温真空干燥,即得高纯度硫酸依替米星晶体。
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