CN102731502A - 一种碳青霉烯抗生素的制备方法 - Google Patents

一种碳青霉烯抗生素的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种碳青霉烯抗生素或其药学上可接受盐的制备方法，更具体地说，本发明涉及一种通过培南酯在动态缓冲体系中进行氢化反应，制备碳青霉烯抗生素或其药学上可接受盐的方法。该工艺环境友好，得到的产品纯度高、稳定性好。

Description

一种碳青霉烯抗生素的制备方法
技术领域
本发明涉及一种碳青霉烯抗生素或其药学上可接受盐的制备方法，更具体地说，本发明涉及一种通过培南酯氢化制备碳青霉烯抗生素或其药学上可接受盐的方法。
背景技术
碳青霉烯抗生素是20世纪70年代发展起来的一类广谱抗生素，在治疗感染中具有重要作用。
碳青霉烯抗生素通常具有如下所示的结构，
Figure BSA00000476697600011
其中，Ra为H或CH3，Rd为各种适当的含氮取代基。
目前，上市的碳青霉烯抗生素品种有7种：亚胺培南(imipenem)、帕尼培南(panipenem)、美罗培南(meropenem)、比阿培南(biapenem)、厄他培南钠(ertapenem)、多尼培南(doripenem)和泰比培南匹伏酯(tebipenempivoxil)，它们的结构式如下：
Figure BSA00000476697600012
Figure BSA00000476697600021
现有技术通常是在一定溶剂体系的存在下通过培南酯的氢化反应脱去保护基团来制备碳青霉烯抗生素。
Figure BSA00000476697600022
其中，Ra为H或CH3，Rd为各种适当的含氮取代基，Rc为羧基和/或氨基被保护的Rd，Re为羟基保护基。
现有技术中使用的溶剂体系通常包括缓冲溶液和/或有机溶剂，例如J.Org.Chem.1998，63，8145-8149；US6504027B1；EP0126587A1；中国药科大学学报2007，38(4)，305～310，2.10；和CN1752090。使用现有技术的溶剂体系的问题在于：(1)现有的溶剂体系会造成催化剂的溶解并且容易生成金属络合物，造成产品重金属超标；(2)使用缓冲剂的现有的溶剂体系会产生较多的降解物，反应结束后要除去缓冲剂和其他杂质，需要进行柱层析分离，后处理麻烦，不利于大规模生产；(3)使用有机溶剂的现有的溶剂体系受目前日益严格的环境保护法律法规的制约。
本发明的目的在于克服现有技术中的上述缺陷，提供一种简单、经济、安全且易于工业化的改进的碳青霉烯抗生素或其药学上可接受盐的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种制备碳青霉烯抗生素或其药学上可接受盐的方法，所述方法包括以培南酯为原料，在碱和催化剂存在下，以单一溶剂水为反应溶媒，进行氢化脱保护反应。
本发明采用单一溶剂水作为反应溶媒，解决了反应溶媒对催化剂的溶解问题，且不需经分液、萃取、减压蒸馏或除气技术等去除有机溶剂步骤，也不需用离子对试剂、多级反流离心萃取器等特殊试剂及设备，反应完毕滤除催化剂后可直接进行纯化、浓缩等步骤，降低了产品降解，提高了产品纯度，且经济、安全、环保，更适合于工业规模化操作。
具体实施方式
根据本发明，提供了一种制备式II的碳青霉烯抗生素、其药学上可接受盐、或其水合物的方法，所述方法包括以式I的培南酯为原料，在碱和催化剂存在下，以单一溶剂水为反应溶媒，进行氢化脱保护反应。
Figure BSA00000476697600031
在一种实施方案中，在式I或式II中：
Ra代表H或C1～C4的烷基；
Rb代表羧基保护基，优选地，Rb为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，更优选地，Rb为对硝基苄基；
Re代表H或羟基保护基，优选地，羟基保护基为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
Rd代表碳青霉烯衍生用的含氮取代基；
Rc代表Rd或其中羧基和/或氨基被保护的Rd。
在一种实施方案中，在式I或式II中：
当Ra为H时，Rc为Rc1、Rc2，相应地，Rd为Rd1、Rd2；
当Ra为CH3时，Rc为Rc3、Rc4、Rc5、Rc6或Rc7，相应地，Rd为Rd3、Rd4、Rd5、Rd6或Rd7，分别如下所示：
Rc1是R1为H或对硝基苄氧羰基；
Rc2是
Figure BSA00000476697600042
R1为H或对硝基苄氧羰基；
Rc3是
Figure BSA00000476697600043
Rc4是
Figure BSA00000476697600044
其中X-为酸根如Br-，Cl-，CF3COO-，CH3SO3 -，NO3 -；
Rc5是
Figure BSA00000476697600045
其中R2和R3彼此独立地为H或氨基保护基如PNZ；
Rc6是
Rc7是
Figure BSA00000476697600047
R4为H+、金属阳离子如Na+、K+或羧基保护基如对硝基苄基；
Rd1是
Figure BSA00000476697600048
Rd2是
Rd3是
Figure BSA00000476697600052
Rd4是
Figure BSA00000476697600053
Rd5是
Figure BSA00000476697600054
Rd6是
Figure BSA00000476697600055
Rd7是
Figure BSA00000476697600056
R5是H+、金属阳离子如Na+、K+。
在一种实施方案中，
Ra代表H或C1～C4的烷基；
Rb代表羧基保护基，优选地，Rb为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，更优选地，Rb为对硝基苄基；
Re代表H或羟基保护基，优选地，羟基保护基为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
Rd代表碳青霉烯衍生用的含氮取代基，
Rc代表Rd或其中羧基和/或氨基被保护的Rd，
其中，Rd选自以下基团：
Figure BSA00000476697600057
Figure BSA00000476697600061
Figure BSA00000476697600071
Figure BSA00000476697600081
Figure BSA00000476697600091
Figure BSA00000476697600101
Figure BSA00000476697600111
Figure BSA00000476697600121
在一种实施方案中，单一溶剂水是任何含较少杂质的水，其中杂质含量为小于10wt％，例如小于5wt％，例如小于1wt％，优选地小于0.1wt％，更优选地小于0.01wt％，还更优选地小于0.001wt％。所述杂质包括悬浮物质、可溶物质、不溶性物质，例如金属盐，有机溶剂等。当单一溶剂水包含有机溶剂时，有机溶剂的含量应小于1wt％，优选地小于0.1wt％，更优选地小于0.01wt％，还更优选地小于0.001wt％，最优选地，不含有机溶剂。这里所述的有机溶剂为本领域技术人员众所周知的有机溶剂，包括醇类、醚类、酯类、取代烃类、芳香烃类、酮类、酰胺类和腈类等物质，例如，醇类包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇等；醚类包括四氢呋喃、乙醚、二噁烷、苯甲醚等；酯类包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等；取代烃类包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷等；芳香烃类包括甲苯、乙苯等；酮类包括丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、2-己酮；酰胺类包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮；和腈类包括乙腈。本文中所述的水包括软水和硬水，淡水和咸水，地表水和地下水。在一种实施方案中，单一溶剂水是经过纯化的水，所述纯化包括沉淀物过滤、硬水软化、活性炭吸附、去离子、反渗透、电渗析、超过滤、蒸馏、紫外线消毒、生物化学处理、正向渗透等本领域技术人员熟知的方法。例如，单一溶剂水可以是自来水、或者是如饮用水、去离子水、反渗透水、电渗析水、超过滤水、蒸馏水、无菌水等本领域常用的纯化的水。在一种实施方案中，溶剂水的用量为培南酯的5～80倍，优选为15～40倍，按重量比计。
在一种实施方案中，碱选自无机碱、有机碱，或其任意组合。碱可以以任何合适的浓度存在。在一种优选的实施方案中，无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠，优选碳酸氢钠；有机碱选自三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺、氨水，优选2，6-二甲基吡啶。在一种优选的实施方案中，碱的用量为培南酯的0.5～5摩尔当量，优选为1～4摩尔当量。
在一种实施方案中，催化剂选自钯碳或铂碳，优选为5～10％钯碳。在一种实施方案中，催化剂的用量为培南酯的5％～80％(重量比)，优选为10％～50％。
在一种实施方案中，所述方法在氢气气氛下进行。在一种优选的方法中，氢气压力为0.4～2.5Mpa，优选为1.0～2.0Mpa。
在一种实施方案中，反应温度为-10～40℃，优选为5～30℃。
在一种实施方案中，反应时间为15min～10h，优选为1～6h。
在一种实施方式中，任选地，在氢化反应后，可以对产物进行后处理。所述产物的后处理可以通过本领域技术人员公知的方法来进行，例如纯化、浓缩、析晶或冻干等，得到最终产品。
本发明所用原料培南酯可参参照现有技术方法进行制备，如在本发明一种实施方案中，所用培南酯可参照J.Antibiot.2006，59(4)，241-247、Organic Process Research & Development，2003，7，846-850、WO2010124531、J.Org.Chem.1998，63，8145-8149、EP0126587、US4292436、US4552873等文献方法进行制备；在本发明另一种实施方案中，所用培南酯可参照CN101260108A、CN101328180A、CN101323616A、CN101362757A、CN101323615A、CN101372489A、WO2009000210、CN101367808A、CN101367810A、CN101367816A、CN101450948A、CN101456861A、CN101613352A、CN101367811A、CN101357917A、CN101372488A、CN101357918A、CN101367814A、CN101367817A、CN101367812A、CN101357916A、CN101357920A、CN101412719A、CN101362760A、CN101367813A、CN101333219A、CN101367815A、CN101711251A、CN101333218A、CN101357919A、CN101367806A、CN101367807A、CN101367809A、CN101367805A、CN101367804A、CN101376657A、CN101362763A、CN101362759A、CN101343271A、CN101343272A、CN101328178A、CN101343273A、CN101376656A、CN101711250A、CN101328179A、CN101328181A、CN101412718A、CN101412717A、CN101367818A、CN101372490A、CN101412720A、CN101362758A、CN101328176A、CN101328177A、CN101362761A、CN101362762A、CN101648952A、WO2009066917、WO8808845等文献方法进行制备，上述文献内容在此引入作为参考。
以下通过实施例对本发明进行进一步说明，需要理解的是，本发明的保护范围不受这些具体实施例的限制。
实施例
符号说明
PNB：对硝基苄基
PNZ：对硝基苄氧羰基。
实施例1：美罗培南的制备
在100L氢化反应釜中依次加入去离子水40.0L、美罗培南酯I-3a1.0Kg(1.43mol)、2，6-二甲基吡啶0.65L(5.58mol)、10％钯碳0.5Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.5MPa，控温25℃，搅拌2h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮160L，于0℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得美罗培南II-3类白固体0.46Kg，摩尔收率为73.2％，HPLC纯度98.7％，重金属含量＜10ppm。
Figure BSA00000476697600141
实施例2：比阿培南的制备
在100L氢化反应釜中依次加入去离子水40.0L、比阿培南酯I-4a1.0Kg(1.92mol)、2，6-二甲基吡啶0.80L(6.87mol)、10％钯碳0.5Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.8MPa，控温10℃，搅拌1h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮160L，于0℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得比阿培南II-4类白固体0.49Kg，摩尔收率为73.0％，HPLC纯度99.0％，重金属含量＜10ppm。
Figure BSA00000476697600151
实施例3：厄他培南钠的制备
向50L氢化釜中，加入去离子水15L，10％Pd/C 0.5Kg和碳酸氢钠110g(1.31mol)，再在将厄他培南酯I-7a 1Kg(1.27mol)加入到氢化釜中，氮气置换，加氢气2.0MPa，在10℃反应2h，过滤，溶液为浅黄色透明，减压浓缩，浓缩液经非极性树脂纯化处理，减压浓缩，浓缩液用醋酸调pH至5.5，加入等体积的甲醇和正丙醇，析晶，得厄他培南单钠盐II-7白色晶体0.32Kg，摩尔收率50.8％，HPLC纯度97.4％，重金属含量＜10ppm。
实施例4：多尼培南的制备
在50L氢化釜中依次加入多尼培南酯1.0Kg(1.36mol)，10％Pd/C0.5Kg，3，5-二甲基吡啶0.32L(2.75mol)，去离子水15L，氮气置换数次，氢气置换数次，加氢气至釜内压力2.0Mpa，25℃下反应3h，将反应液过滤，钯碳回收再利用，滤液中加入45L异丙醇，0～5℃下搅拌析晶5h，抽滤得多尼培南0.42Kg，摩尔收率73.5％，HPLC纯度99.2％，重金属含量＜10ppm。
Figure BSA00000476697600161
实施例5：泰比培南的制备
在50L氢化反应釜中依次加入去离子水20.0L、泰比培南酯I-6a1.0Kg(2.01mol)、2，6-二甲基吡啶0.80L(6.87mol)、10％钯碳0.5Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.8MPa，控温20℃，搅拌4.5h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮80L，于0℃下搅拌析晶2h。过滤，真空干燥，得泰比培南II-6类白固体0.56Kg，摩尔收率为75.7％，HPLC纯度98.9％，重金属含量＜10ppm。
Figure BSA00000476697600162
实施例6：亚胺培南的制备
在100L氢化反应釜中依次加入去离子水40.0L、亚胺培南酯I-1a1.0Kg(1.63mol)、2，6-二甲基吡啶0.76L(6.52mol)、10％钯碳0.5Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力2.0MPa，控温25℃，搅拌1.5h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮160L，于0℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得亚胺培南II-1类白固体0.37Kg，摩尔收率为79.6％，HPLC纯度98.6％，重金属含量＜10ppm。
Figure BSA00000476697600163
实施例7：帕尼培南的制备
在100L氢化反应釜中依次加入去离子水40.0L、帕尼培南酯I-2a1.0Kg(1.53mol)、2，6-二甲基吡啶0.62L(5.32mol)、10％钯碳0.5Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.6MPa，控温20℃，搅拌2.5h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮160L，于0℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得帕尼培南II-2类白固体0.36Kg，摩尔收率为69.3％，HPLC纯度98.2％，重金属含量＜10ppm。
Figure BSA00000476697600171
对比例1：厄他培南钠的制备
将厄他培南酯I-7b 7.9g(10mmol)、10％Pd/C 1.20g、NaHCO31.0g(12mmol)，加入到四氢呋喃(200mL)和水(200mL)中，于5℃常压氢化反应6h，过滤，滤液为黑色，用二氯甲烷100mL×3提取，水层减压浓缩蒸除有机溶剂，再经Diaion CHP-20P树脂纯化，冷冻干燥，得灰色固体3.0g，HPLC纯度为83.1％，重金属含量＞20ppm。
Figure BSA00000476697600172
对比例2：厄他培南钠的制备
向氢化釜中加入20mL经超声和氮气鼓泡处理的去离子水，3.5mLDMF，无水碳酸钠84mg(1mmol)，10％Pd/C 0.29g，再于0℃氮气氛下加入厄他培南酯I-7a 0.79g(1mmol)，然后在20atm下保温5h。滤去Pd/C，滤液于冰水浴及氮气氛下用活性炭处理，溶液为黑色，然后依次以冷的乙酸乙酯(50mL×2)和异戊醇(50mL×2)各萃取两次，所得液体向其中加入丙酮和丙醇各50mL，静置，过滤，滤液浓缩至10mL，过滤，固体分别以95％乙醇和乙酸甲酯洗涤，真空干燥得灰色固体0.30g，HPLC纯度为84.0％，重金属含量＞20ppm。
由对比例1和2可知，采用现有技术中报道的氢化脱保护工艺制备厄他培南钠，后处理过程都需用到萃取等去除有机溶剂步骤；反应溶媒对催化剂溶解且后处理效果不理想，导致所得产品纯度差且重金属超标。
对比例3：比阿培南的制备
在100L氢化反应釜中依次加入去离子水20.0L、THF20.0L，比阿培南酯I-4a 1.0Kg(1.92mol)、2，6-二甲基吡啶0.80L(6.87mol)、10％钯碳0.5Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.8MPa，控温10℃，搅拌0.5h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮160L，于0℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得比阿培南II-4类白固体0.53Kg，摩尔收率为81.1％，HPLC纯度97.8％，重金属含量＞10ppm。
由对比例3可知，反应溶媒中加入有机溶剂，反应速度加快，产品收率有所提高，但产品纯度下降，重金属超标。

Claims (10)

1.一种制备式II的碳青霉烯抗生素或其药学上可接受盐或水合物的方法，所述方法包括以式I的培南酯为原料，在碱和催化剂存在下，以单一溶剂水为反应溶媒，进行氢化脱保护反应，
Figure FSA00000476697500011
其中Ra代表H或C1～C4的烷基；
Rb代表羧基保护基，优选地，Rb为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，更优选地，Rb为对硝基苄基；
Re代表H或羟基保护基，优选地，羟基保护基为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
Rd代表碳青霉烯衍生用的含氮取代基；
Rc代表Rd或其中羧基和/或氨基被保护的Rd。
2.根据权利要求1的方法，其中
Rc选自Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6或Rc7，
Rd选自Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5、Rd6或Rd7，
其中Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、Rd5、Rd6、Rd7定义如下：
Rc1是
Figure FSA00000476697500012
R1为H或对硝基苄氧羰基；
Rc2是
Figure FSA00000476697500013
R1为H或对硝基苄氧羰基；
Rc3是
Figure FSA00000476697500014
Rc4是其中X-为酸根如Br-，Cl-，CF3COO-，CH3SO3 -，NO3 -；
Rc5是其中R2和R3彼此独立地为H或氨基保护基如PNZ，和PNZ为对硝基苄氧羰基；
Rc6是
Figure FSA00000476697500022
Rc7是
R4为H+、金属阳离子如Na+、
K+或羧基保护基如对硝基苄基；
Rd1是
Rd2是
Rd3是
Figure FSA00000476697500026
Rd4是
Figure FSA00000476697500027
Rd5是
Figure FSA00000476697500028
Rd6是
Figure FSA00000476697500029
Rd7是
R5是H+、金属阳离子如Na+、K+。
3.根据权利要求2的方法，其中
当Ra为H时，Rc为Rc1且Rd为Rd1，或者Rc为Rc2且Rd为Rd2；或者
当Ra为CH3时，Rc为Rc3且Rd为Rd3，Rc为Rc4且Rd为Rd4，Rc为Rc5且Rd为Rd5，Rc为Rc6且Rd为Rd6，或者Rc为Rc7且Rd为Rd7。
4.根据权利要求1的方法，其中单一溶剂水是任何含较少杂质的水，例如，自来水、饮用水、去离子水、反渗透水、电渗析水、超过滤水、蒸馏水、无菌水或其组合，优选地，溶剂水的用量为培南酯的5～80倍，更优选地为15～40倍，按重量比计。
5.根据权利要求1的方法，其中碱选自无机碱、有机碱，或其组合；优选地，无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、或其组合，和有机碱选自三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺、氨水、或其组合，更优选地，无机碱是碳酸氢钠和有机碱是2，6-二甲基吡啶；优选地，碱的用量为培南酯的0.5～5摩尔当量，优选为1～4摩尔当量。
6.根据权利要求1的方法，其中催化剂选自钯碳或铂碳如5～10％钯碳，优选地，催化剂的用量为培南酯的5％～80％，优选为10％～50％，按重量比计。
7.根据权利要求1的方法，其中所述方法在氢气气氛下进行，优选地氢气压力为0.4～2.5Mpa，更优选地为1.0～2.0Mpa。
8.根据权利要求1的方法，其中反应温度为-10～40℃，优选为5～30℃。
9.根据权利要求1的方法，其中在氢化反应后对产物进行后处理，优选地纯化、浓缩、析晶和/或冻干，得到最终产品。
10.根据权利要求1的方法，其中，Rd选自以下基团：
Figure FSA00000476697500031
Figure FSA00000476697500041
Figure FSA00000476697500051
Figure FSA00000476697500061
Figure FSA00000476697500071
Figure FSA00000476697500091
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110698477A (zh) * 2018-07-09 2020-01-17 武汉启瑞药业有限公司 一种厄他培南单钠盐的合成方法
CN113968858A (zh) * 2021-11-01 2022-01-25 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种美罗培南脱除重金属的方法
WO2023024310A1 (zh) * 2021-08-23 2023-03-02 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 厄他培南钠新晶型及其制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2015DN02513A (zh) 2012-10-12 2015-09-11 Sandoz Ag
US10519161B2 (en) 2012-10-29 2019-12-31 Southern Methodist University Methods of generating beta-lactamase resistant carbapenem compounds
US10011603B2 (en) 2014-03-27 2018-07-03 Johnson Matthey Public Limited Company Process for preparing a carbapenem antibiotic

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0717042A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-19 LEDERLE (JAPAN), Ltd. 1-(4,5-Dihydro-2-thiazolyle)-3-azetidine thiol derivatives
US20040235817A1 (en) * 2001-09-26 2004-11-25 Brands Karel M. J. Crystalline forms of ertapenem sodium
CN101935321A (zh) * 2010-07-20 2011-01-05 深圳市海滨制药有限公司 1β甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6504027B1 (en) * 1998-03-02 2003-01-07 Merck & Co., Inc. Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics
CN100457760C (zh) * 2005-10-20 2009-02-04 上海交通大学 尔他培南钠盐的制备方法
CN102212077B (zh) * 2010-04-08 2013-06-19 上海医药工业研究院 比阿培南的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0717042A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-19 LEDERLE (JAPAN), Ltd. 1-(4,5-Dihydro-2-thiazolyle)-3-azetidine thiol derivatives
US20040235817A1 (en) * 2001-09-26 2004-11-25 Brands Karel M. J. Crystalline forms of ertapenem sodium
CN101935321A (zh) * 2010-07-20 2011-01-05 深圳市海滨制药有限公司 1β甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TAKESHI ISODA,ET AL.: "Syntheses and Pharmacokinetic Studies of Prodrug Esters for the Development of Oral Carbapenem, L-084", 《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》, vol. 59, no. 4, 31 December 2006 (2006-12-31), pages 241 - 247 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110698477A (zh) * 2018-07-09 2020-01-17 武汉启瑞药业有限公司 一种厄他培南单钠盐的合成方法
WO2023024310A1 (zh) * 2021-08-23 2023-03-02 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 厄他培南钠新晶型及其制备方法
CN113968858A (zh) * 2021-11-01 2022-01-25 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种美罗培南脱除重金属的方法

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