KR20080007765A - 실라스타틴의 정제 방법 - Google Patents

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KR20080007765A
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Abstract

본 발명은 폐액의 발생을 줄이면서 단시간 내에 고순도의 실라스타틴을 정제할 수 있게 하는 실라스타틴의 정제 방법에 관한 것이다.
상기 실라스타틴의 정제 방법은 조 실라스타틴 용액을 나노 여과하는 단계를 포함한다.
실라스타틴, 정제 방법, 나노 여과

Description

실라스타틴의 정제 방법{PURIFICATION PROCESS OF CILASTATIN}
본 발명은 폐액의 발생을 줄이면서 단시간 내에 고순도의 실라스타틴을 정제할 수 있게 하는 실라스타틴의 정제 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006050794140-PAT00001
[화학식 2]
Figure 112006050794140-PAT00002
상기 식에서, R은 Na+이다.
상기 화학식 1로 표시되는 이미페넴(imipenem)은 원형 카르바페넴 항세균제로서, 매우 넓은 항세균 활성의 스펙트럼을 가진다. 그런데, 이러한 이미페넴의 임상적 이용에서는, 이의 신장 대사를 막기 위하여 신장 디히드로펩티다아제 억제제 인 상기 화학식 2로 표시되는 실라스타틴의 소듐염과 함께 투여되는 것이 일반적이다.
이러한 이미페넴/실라스타틴 배합물은 근육 내 투여되는 잠재적으로 넓은 스펙트럼을 가진 항세균제로서, 패혈증 또는 호중구 감소증 열이나, 복부 내, 저 호흡 경로, 비교 생식기, 부인과, 피부, 연조직, 뼈 또는 관절 등의 감염 치료를 위한 단일제 요법에 효과적으로 사용될 수 있다. 상기 이미페넴/실라스타틴 배합물은 일반적으로 넓은 스펙트럼의 세팔로스포린 또는 다른 카르바페넴에 대해서도 유사한 효능을 나타낼 수 있다.
한편, 상기 실라스타틴은 시스테인 염산염과 하기 화학식 3으로 표시되는 (Z)-7-할로((S)-2,2-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 또는 그의 염을 반응시키는 단계를 포함하는 다단계의 제조 방법으로 제조하며, 이러한 제조 방법은 미국 특허 공보 제 5,147,868 호에 최초 개시된 바 있다.
[화학식 3]
Figure 112006050794140-PAT00003
상기 식에서, X는 할로겐이고, M은 수소 또는 알칼리 금속이다.
그런데, 상기 화학식 3의 화합물과 시스테인 염산염의 반응은 수용액 상에서 수산화 나트륨을 사용하여 진행한다. 이 때문에, 이러한 반응을 거쳐 상기 실라스타틴을 제조하는 과정에서, 예를 들어, 염화나트륨 또는 브롬화나트륨과 같은 무기 염이 과량으로 형성된다.
이러한 무기염은 실라스타틴의 순도 또는 함량을 저하시키는 가장 큰 원인으로 작용한다. 이 때문에, 종래부터 이러한 무기염을 제거하여 고순도의 실라스타틴을 얻기 위한 방법이 다수 개시된 바 있다.
먼저, 특허 공개 공보 제 2006-18641 호에는, 상기 화학식 3의 화합물과 시스테인 염산염을 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 조 실라스타틴 용액(solution of crude cilastatin)을 얻고, 다음의 방법으로 이러한 조 실라스타틴 용액을 정제하여 고순도의 실라스타틴을 얻는 방법이 개시되어 있다.
먼저, pH 조절된 조 실라스타틴 용액을 양이온 교환 수지에 흡착시키고 물로 세척하여 무기염을 제거한다. 그리고 나서, 상기 무기염이 제거된 결과물을 암모니아 수용액 등의 아민 수용액으로 용출시킨 후 진공 농축한다. 이어서, 진공 농축된 결과물을 재결정하여 고순도의 실라스타틴의 아민염(예를 들어, 실라스타틴 암모늄염)을 얻고, 이러한 실라스타틴 아민염을 수산화나트륨으로 반응시킨 후 양이온 교환 수지로 pH를 조절하여 고순도의 실라스타틴의 소듐염을 얻는다.
그런데, 이러한 종래의 정제 방법에서는, 상기 고순도의 실라스타틴의 아민염을 얻기까지, 상기 조 실라스타틴 용액을 양이온 교환 수지에 흡착시키고 물로 세척하는 과정 및 상기 무기염이 제거된 결과물을 용출시키고 진공 농축하는 과정에서 매우 장시간이 소요된다.
더구나, 상기 조 실라스타틴 용액을 물로 세척하는 과정에서 매우 많은 양의 정제수가 필요하게 되고, 상기 무기염이 제거된 결과물을 용출시키는 과정에서도 매우 많은 양의 아민 수용액이 필요하게 된다.
이 때문에, 상술한 종래의 정제 방법에 따르면, 고순도의 실라스타틴 정제를 위한 공정 시간이 길게 소요되어 경제성 및 양산성이 극히 저하되는 문제점이 있으며, 이와 함께, 상기 과량의 정제수 및 아민 수용액의 사용이 필요함에 따라 폐액의 발생이 크게 늘어나고 전체적인 경제성이 떨어지는 문제점이 있다. 또한, 상기 종래의 정제 방법에서는, 양이온 교환 수지를 한번 사용한 후에 이의 재사용을 위해서는 별도의 재생 공정을 거치지 않으면 안되므로, 이러한 측면에서도 경제성 및 양산성이 저하되는 문제점이 있다.
한편, 국제 특허 공개 공보 WO 03/018544 호에는, 상기 화학식 3의 화합물과 시스테인 염산염의 반응 단계를 포함하는 방법으로 얻은 조 실라스타틴 용액을 이하의 방법으로 정제하여 고순도의 실라스타틴을 얻는 방법이 개시되어 있다.
먼저, 조 실라스타틴 용액을 비이온 흡착 수지에 흡착시키고 물로 세척하여 무기염을 제거한다. 그리고 나서, 상기 무기염이 제거된 결과물을 메탄올 수용액 또는 아세토니트릴 수용액 등의 혼합 용매로 용출시킨 후 농축하여 고순도의 실라스타틴을 얻는다.
그런데, 이러한 종래의 정제 방법 역시, 상기 고순도의 실라스타틴을 얻기까지, 상기 조 실라스타틴 용액을 비이온 흡착 수지에 흡착시키고 물로 세척하는 과정 및 상기 무기염이 제거된 결과물을 용출시키고 농축하는 과정에서 장시간이 소요된다.
또한, 상기 조 실라스타틴 용액을 물로 세척하는 과정에서 많은 양의 정제수 가 필요하게 되고, 상기 무기염이 제거된 결과물을 용출시키는 과정에서도 매우 많은 양의 혼합 용매가 필요하게 되는 문제점이 여전히 존재한다.
이 때문에, 상술한 종래의 정제 방법에 따르더라도, 고순도의 실라스타틴 정제를 위한 공정 시간이 길게 소요되어 경제성 및 양산성이 저하되고, 상기 과량의 정제수 및 혼합 용매의 사용이 필요함에 따라 폐액의 발생이 크게 늘어나고 전체적인 경제성이 떨어지는 문제점이 여전히 있다. 더구나, 이러한 종래의 정제 방법에서도, 비이온 흡착 수지를 한번 사용한 후에 이의 재사용을 위해서는 별도의 재생 공정을 거치지 않으면 안되므로, 이러한 측면에서도 경제성 및 양산성이 저하되는 문제점이 있다.
이에 본 발명은 상술한 종래 기술의 문제점을 해결하여, 폐액의 발생을 줄이면서 단시간 내에 고순도의 실라스타틴을 정제할 수 있게 하는 실라스타틴의 정제 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 조 실라스타틴 용액을 나노 여과 하는 단계를 포함하는 실라스타틴의 정제 방법을 제공한다.
기타 본 발명의 실시 형태들의 구체적인 사항은 이하의 상세한 설명에 포함되어 있다.
이하, 본 발명의 구체적인 실시 형태를 당업자가 자명하게 실시할 수 있을 정도로 상세히 설명하기로 한다.
우선, 본 명세서 전체에서 사용된 "조 실라스타틴"이라 함은, 염화나트륨 또는 브롬화나트륨 등의 무기염과 분자량 300 이하의 유기 불순물 등을 포함하여 실라스타틴의 순도가 98% 이하인 물질을 의미한다. 일반적으로, 별도의 정제 과정 없이 실라스타틴을 제조하면, 반응 용액 상태의 "조 실라스타틴", 즉, "조 실라스타틴 용액"이 생성된다.
또한, 본 명세서 전체에서 사용된 "조 실라스타틴 용액"이라 함은, "조 실라스타틴"이 소정의 용매에 녹아있는 용액을 의미한다. 이때, 이러한 "조 실라스타틴 용액"은 별도의 정제 과정 없이 실라스타틴을 제조한 결과 생성된 반응 용액 상태의 "조 실라스타틴" 자체가 될 수도 있고, 혹은, 이러한 반응 용액 상태의 "조 실라스타틴"을 재결정화하여 얻어진 "조 실라스타틴"을 다른 용매에 용해시킨 용액으로 될 수도 있다.
한편, 본 발명은 기본적으로, 조 실라스타틴 용액을 나노 여과하는 단계를 포함하는 실라스타틴의 정제 방법을 제공한다.
이러한 정제 방법에 적용되는 나노 여과라 함은, 분자 수준 또는 이온 수준 의 물질을 분리하기 위한 막 기술의 일종이다. 이러한 막 기술에는 크게 역삼투, 나노 여과, 한외 여과 또는 마이크로 여과 등이 있는데, 이 중에서도, 상기 나노 여과는 소정의 물질을 나노 스케일의 공극을 가진 나노 여과막에 통과시켜 공극보다 작은 크기를 가진 성분과 큰 크기를 가진 성분으로 분리하는 방법이다.
이러한 나노 여과는, 낙농 기술(특허 공개 공보 제 2005-12242 호 참조), 폐액 재생 처리 기술(특허 공개 공보 제 1999-66922 호), 제당 기술(미국 특허 공보 제 6,406,546 호), 단백질로부터 바이러스를 제거하는 기술(유럽 특허 공보 제 0979237B1 호), 탄수화물 정제 기술(WO 98/15581A1) 또는 리튬 재사용을 위한 정제 기술(WO 98/59385A1) 등에 적용된 바 있으나, 아직까지 고순도의 실라스타틴을 얻기 위해 적용된 예는 전혀 없다.
그런데, 본 발명자들의 실험 결과, 예를 들어, 실라스타틴의 제조 과정에서 얻은 조 실라스타틴 용액에 대해 상술한 나노 여과를 적용하면, 나노 여과막의 공극 크기보다 작은 무기염 또는 분자량 300 이하의 유기 불순물은 나노 여과막을 쉽게 통과하여 제거되며, 이와 반대로, 나노 여과막의 공극 크기보다 큰 실라스타틴은 막의 뒤에 그대로 남아 있게 된다. 따라서, 이러한 나노 여과를 통해 상기 조 실라스타틴 용액으로부터 고순도의 실라스타틴을 쉽게 정제할 수 있음이 밝혀졌다.
특히, 후술하는 실시예를 통해서도 설명하겠지만, 이러한 나노 여과는, 양이온 교환 수지 또는 비이온 흡착 수지 등의 수지를 사용하지 않기 때문에, 상기 조 실라스타틴 용액을 수지에 흡착시키거나 수지로부터 용출시키기 위한 시간이 필요치 않고, 상기 수지로부터 용출시키기 위한 별도의 용매(예를 들어, 종래 기술의 아민 수용액 또는 혼합 용매)도 필요치 않게 된다. 또한, 상기 조 실라스타틴 용액으로부터 무기염 또는 유기 불순물을 제거하기 위해 사용되는 물의 사용량 역시 종래 기술에 비해 현저히 줄일 수 있음이 밝혀졌다.
이 때문에, 본 발명에 따르면, 폐액의 발생을 줄이면서도 단시간 내에 고순도의 실라스타틴을 정제하는 것이 가능해진다.
상기 정제 방법에서, 상기 조 실라스타틴 용액은 조 실라스타틴이 물 또는 물과 유기 용매의 혼합 용매에 용해된 용액으로 될 수 있다. 이때, 상기 유기 용매로는 물과 잘 섞이는 용매, 예를 들어, 알코올, 아세톤, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란을 바람직하게 사용할 수 있고, 탄소수 1~4의 알코올을 더욱 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 조 실라스타틴이 용해되는 용매에서, 유기 용매의 혼합 비율은 0~50%로 될 수 있으며, 바람직하게는 0~25%로 될 수 있다. 만일, 상기 유기 용매의 혼합 비율이 50%를 초과하면 나노 여과 과정에서 나노 여과막이 손상될 수 있다.
또한, 상기 조 실라스타틴 용액은 상기 물 또는 혼합 용매 내에 1~40%의 농도로 조 실라스타틴이 용해된 용액으로 될 수 있고, 바람직하게는 1~20%의 농도로 조 실라스타틴이 용해된 용액으로 될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 3~12%의 농도로 조 실라스타틴이 용해된 용액으로 될 수 있다. 만일, 상기 조 실라스타틴 용액의 농도가 지나치게 낮거나 높으면, 고순도의 실라스타틴을 얻기가 어렵거나 단시간 내에 상기 조 실라스타틴 용액을 정제하기가 어렵게 된다.
그리고, 상기 조 실라스타틴 용액의 pH는 2.0~12.0으로 될 수 있고, 바람직 하게는 4.0~9.0으로 될 수 있다. 만일, 상기 조 실라스타틴 용액의 pH가 너무 낮거나 너무 높으면, 나노 여과 과정에서 나노 여과막이 손상될 수 있다.
한편, 상기 조 실라스타틴 용액은, 예를 들어, 하기 화학식 3의 화합물과 시스테인 염산염을 반응시키는 단계를 포함하는 실라스타틴의 통상적인 제조 방법을 진행한 결과 얻어지는 반응 용액 상태의 조 실라스타틴으로 될 수 있다. 그러나, 이러한 반응 용액 상태의 조 실라스타틴이 상술한 유기 용매의 혼합 비율, 농도 또는 pH의 각 조건을 충족하지 못하는 경우, 상기 반응 용액 상태의 조 실라스타틴을 재결정화하여 얻어진 조 실라스타틴을 적절한 용매에 용해시켜 상술한 각 조건을 만족하는 새로운 조 실라스타틴 용액을 제조한 후에 나노 여과를 진행할 수도 있다.
[화학식 3]
Figure 112006050794140-PAT00004
상기 식에서, X는 할로겐이고, M은 수소 또는 알칼리 금속이다.
그리고, 상기 실라스타틴 용액에 대한 나노 여과 과정은, 관형 나노 여과막이 모듈에 내장된 형태의 것을 사용하여 진행할 수 있다. 이러한 관형 모듈 형태의 나노 여과막의 예로는 상업적으로 입수 가능한 미국 밀리포어사제의 모듈코드 "Nanomax-95" 등을 들 수 있다.
또한, 상기 실라스타틴 용액에 대한 나노 여과 과정은, 70~300 gf/cm2r의 압력, 바람직하게는 100~200 gf/cm2r의 압력, 0~50℃의 온도, 바람직하게는 5~30℃의 온도. 더욱 바람직하게는 10~25℃의 온도 및 농축 계수 k=0~2의 조건 하에서 진행할 수 있다. 상기 나노 여과 과정의 진행 온도가 상기의 범위를 벗어나면 나노 여과막이 손상될 수 있다. 그리고, 상기 나노 여과 과정의 진행 압력이 70 gf/cm2r에 못미치면 단시간 내에 상기 조 실라스타틴 용액을 정제하기가 어렵게 된다.
한편, 상기 조 실라스타틴 용액을 나노 여과한 후에, 상기 나노 여과된 조 실라스타틴 용액을 나노 여과 농축하는 단계를 더 진행할 수도 있다.
이러한 조 실라스타틴 용액의 나노 여과 농축 단계는 70~300 gf/cm2r의 압력, 바람직하게는 100~200 gf/cm2r의 압력, 0~50℃의 온도, 바람직하게는 5~30℃의 온도. 더욱 바람직하게는 10~25℃의 온도 및 농축 계수 k=2~4의 조건 하에서 진행할 수 있다. 상기 나노 여과 농축 과정의 진행 온도가 상기의 범위를 벗어나면 나노 여과막이 손상될 수 있고, 진행 압력이 70 gf/cm2r에 못미치면 단시간 내에 고순도의 실라스타틴을 얻기 어렵게 된다.
이러한 나노 여과 농축 과정은, 상술한 나노 여과 과정을 통해 무기염 또는 유기 불순물 등이 제거된 조 실라스타틴 용액을 농축하여 고순도의 실라스타틴을 얻기 위한 과정으로, 일반적인 진공 농축 등을 진행하는 종래 기술과 달리 이러한 나노 여과 농축 과정을 진행함으로서, 농축 과정에 소요되는 시간 역시 크게 줄일 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 정제 방법에 따르면, 단시간 내에 고순도의 실라스타틴을 정제할 수 있으며, 특히, 이러한 정제 과정 중에 무기염 또는 유기 불순물을 제거하기 위한 물의 사용량을 크게 줄일 수 있고, 상기 무기염 또는 유기 불순물이 제거된 조 실라스타틴 용액을 용출시키기 위한 별도의 용매가 필요치 않으므로, 폐액의 발생 또한 크게 줄일 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통해 본 발명의 구성 및 작용을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이러한 실시예는 본 발명의 예시로 제시된 것에 불과하고, 어떠한 의미로도 이러한 실시예에 의해 본 발명의 권리 범위가 제한될 수는 없다.
실시예 1
시스테인 염산염 143.1g을 물 2200mL에 용해하고, 이 용해액에 수산화나트륨 107.1g 을 넣어 용해시킨 후, (Z)-7-할로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판 카르복사미도)-2-헵테노에이트 나트륨염 200g을 첨가하였다. 상온에서 12 시간 동안 교반하여 반응을 진행시켰다.
반응이 종료된 반응 용액을 pH 5.5로 조절한 후, 나노 여과를 실시하였다. 이때, 나노 여과막으로서 미국 밀리포어사제의 모듈 코드 Nanomax-50을 사용하고, 이 모듈 내로 5%의 농도를 가진 상기 반응 용액, 즉, 조 실라스타틴 용액을 공급하여 나노 여과를 수행하였다. 이 나노 여과 과정에서, 조 실라스타틴 용액과 함께 8L의 정제수를 나노 여과막에 통과시켜, 상기 조 실라스타틴 용액의 농도를 유지하면서 조 실라스타틴 용액에 포함된 무기염 및 유기 불순물을 제거하였다.
구체적으로, 상기 나노 여과 과정은 150~200gf/㎠r의 압력 및 10~25℃의 온도 하에서 진행하였다. 그리고, 플럭스 60LMH(l/㎡·hr)에서 시작해 120분 동안 동일 플럭스로 유지하여 조 실라스타틴 용액의 농도를 일정하게 하면서 상기 나노 여과 과정을 진행하고, 예를 들어, 조 실라스타틴 용액의 전도도가 100 마이크로시멘스(us/cm) 이하로 될 때까지 상기 나노 여과 과정을 진행하였다. 이 나노 여과 과정의 진행 조건 및 처리 결과는 하기 표 1에 나타난 바와 같다.
계속하여, 상기 나노 여과 과정을 통해 무기염 및 유기 불순물이 제거된 결과물에 대해 나노 여과 농축을 진행하였다. 이러한 나노 여과 농축 과정은 150~200gf/㎠r의 압력, 10~25℃의 온도 및 농축 계수 k=3의 조건 하에서 진행하였다. 이러한 나노 여과 농축 과정을 30~40 분 동안 진행하면 플럭스가 반으로 줄어들어 30LMH로 되고 70 분이 경과하면 서서히 감소하여 10LMH로 되었다. 이러한 측정 결과를 표 2에 나타내었다. 이러한 나노 여과 농축 과정까지를 진행한 결과, 1L의 부피로 농축액이 얻어졌다.
상기 나노 여과 농축 과정이 완료된 후, 진공 농축으로 완전 농축하고 암모니아를 주입한 후 프로판올로 결정화하였다. 결정화된 실라스타틴 암모늄염을 메탄 올에 용해시킨 후 수산화나트륨 19g과 반응시키고 아세톤으로 결정화하여 고순도의 실라스타틴 소듐염(순도 98% 이상)을 수득하였다.
[표 1]
나노 여과 시간 (분) 전도도(us/cm) 총 불순물량 - 무기염+유기 불순물 (%면적) 실라스타틴 손실량 (g) 플럭스
10 56900 15.0% 0.40 60
20 49800 12.1% 0.35 60
30 41000 11.5% 0.39 60
40 35400 10.9% 0.42 60
50 29900 9.8% 0.38 60
60 6500 8.2% 0.37 60
70 4350 7.5% 0.41 60
80 1010 6.9% 0.36 60
90 420 6.1% 0.43 60
100 90 5.9% 0.40 60
110 64 5.4% 0.41 60
120 42 5.1% 0.42 60
[표 2]
나노 여과 시간 (분) 전도도(us/cm) 총 불순물량 - 무기염+유기 불순물 (%면적) 실라스타틴 손실량 (g) 플럭스
10 42 5.0% 0.40 60
20 45 4.9% 0.35 50
30 43 5.0% 0.39 35
40 45 4.8% 0.42 28
50 46 4.9% 0.38 21
60 42 4.7% 0.37 16
70 45 4.5% 0.41 10
실시예 2
시스테인 염산염 143.1g을 물 2200mL에 용해하고, 이 용해액에 수산화나트륨 107.1g 을 넣어 용해시킨 후, 에탄올 1000ml와 (Z)-7-할로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판 카르복사미도)-2-헵테노에이트 나트륨염 200g을 첨가하였다. 상온에서 12 시간 동안 교반하여 반응을 진행시켰다.
반응이 종료된 반응 용액을 pH 5.5로 조절한 후, 나노 여과를 실시하였다. 이때, 이러한 나노 여과 과정 및 이후의 나노 여과 농축 과정을 실시예 1과 동일한 조건 및 방법으로 진행하였다.
이러한 나노 여과 농축 과정까지 완료된 후, 진공 농축으로 완전 농축하고 암모니아를 주입한 후 프로판올로 결정화하였다. 결정화된 실라스타틴 암모늄염을 메탄올에 용해시킨 후 수산화나트륨 19g과 반응시키고 아세톤으로 결정화하여 고순도의 실라스타틴 소듐염(순도 98% 이상)을 수득하였다.
비교예 1
특허 공개 공보 제 2006-18641 호의 실시예 1 및 2에 기재된 방법대로 결정화된 실라스타틴 암모늄염을 얻고, 이를 메탄올에 용해시킨 후 수산화나트륨 19g과 반응시키고 아세톤으로 결정화하여 고순도의 실라스타틴 소듐염(순도 98% 이상)을 수득하였다.
비교예 2
WO 03/018544 호의 실시예 1에 기재된 방법대로 결정화된 실라스타틴 암모늄염을 얻고, 이를 메탄올에 용해시킨 후 수산화나트륨 19g과 반응시키고 아세톤으로 결정화하여 고순도의 실라스타틴 소듐염(순도 98% 이상)을 수득하였다.
상기 실시예 1, 비교예 1 및 2의 정제 과정에서, 나노 여과(실시예 1), 양이온 교환 수지(비교예 1) 또는 비이온 흡착 수지(비교예 2)를 사용하여 조 실라스타틴 용액으로부터 무기염 및 유기 불순물을 제거하고, 나노 여과 농축(실시예 1) 또는 진공 농축(비교예 1 및 2)을 통해 1L로 농축하기까지 소요되는 시간과, 이 과정에서 각 단계별로 필요한 정제수 또는 용매의 양을 비교하여 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
무기염 및 유기 불순물 제거 과정 농축 과정
수지흡착시간 (나노 여과막 주입시간) 정제수 사용량 불순물 제거시간 조 실라스타틴 용액 용출량 조 실라스타틴 용액 용출시간 농축시간 농축 후 부피
실시예 1 0시간 8L 2시간 2.2L 0시간 1 시간 1L
비교예 1 8시간 80L 55시간 8L 20시간 24 시간 1L
비교예 2 9시간 60L 50시간 8L 15시간 10 시간 1L
상기 표 3을 참조하면, 우선, 비교예 1 및 2에서는 양이온 교환 수지 또는 비이온 흡착 수지에 조 실라스타틴 용액을 흡착시키기 위해 8시간 또는 9시간이 소요되는데 비해, 실시예 1에서는 조 실라스타틴 용액을 단순히 나노 여과막에 통과시키면 되므로 이러한 흡착 또는 나노 여과막에 주입하기 위한 시간이 소요되지 않는다.
또한, 비교예 1 및 2에서는 상기 양이온 교환 수지 또는 비이온 흡착 수지에 흡착된 조 실라스타틴 용액을 각각 80L와 60L의 대량의 물을 사용해 55 시간과 50 시간의 장시간 동안 세척하여, 상기 조 실라스타틴 용액에 포함된 무기염 및 유기 불순물을 제거한다. 이에 비해, 실시예 1에서는 단순히 조 실라스타틴 용액의 농도를 유지하기 위해 8L의 물을 가하면서 2 시간에 걸쳐 조 실라스타틴 용액을 나노 여과막에 통과시키기만 하면, 상기 조 실라스타틴 용액에 포함된 무기염 및 유기 불순물이 제거된다.
그리고, 비교예 1 및 2에서는 상기 양이온 교환 수지 또는 비이온 흡착 수지에 흡착된 조 실라스타틴 용액을 용출시키기 위해, 별도의 용매, 즉, 암모니아 수용액과 같은 아민 수용액이나 메탄올 수용액 또는 아세토니트릴 수용액 등의 혼합 용매 8L를 각각 20 시간과 15 시간에 걸쳐 가하여야 한다. 이에 비해, 실시예 1에서는 상기 조 실라스타틴 용액이 단순히 나노 여과막을 통과하면서 무기염 및 유기 불순물이 제거되므로, 이러한 조 실라스타틴 용액을 용출시키기 위한 별도의 용매 또는 시간이 소요되지 않으며, 상기 조 실라스타틴 용액은 최초 사용된 양과 동일한 양의 물에 용해된 채로 그대로 용출된다.
또한, 실시예 1에서는 나노 여과 농축을 적용하여 1 시간 만에 상기 무기염 및 유기 불순물이 제거된 조 실라스타틴 용액을 1L로 농축시킬 수 있는데 비해, 일반적인 진공 농축을 적용하는 비교예 1 및 2에서는 이러한 농축을 위해서만 각각 24시간과 10 시간이 소요된다.
결국, 본 발명에 따르면, 종래 기술에 비해 현저히 단시간 내에 고순도의 실 라스타틴을 정제할 수 있으며, 이러한 정제 과정에서 정제수 또는 용매의 사용량도 현저히 감소하여 폐액의 발생 또한 크게 줄일 수 있다.
상술한 바와 같이 본 발명에 따르면, 폐액의 발생을 크게 줄이면서 단시간 내에 고순도의 실라스타틴을 정제할 수 있는 실라스타틴의 정제 방법이 제공될 수 있다.
따라서, 고순도의 실라스타틴을 얻기 위한 공정의 경제성, 양산성 및 효율성에 크게 기여할 수 있다.

Claims (8)

  1. 조 실라스타틴 용액을 나노 여과하는 단계를 포함하는 실라스타틴의 정제 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 나노 여과된 조 실라스타틴 용액을 나노 여과 농축하는 단계를 더 포함하는 실라스타틴의 정제 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 조 실라스타틴 용액은 조 실라스타틴이 물 또는 물과 유기 용매의 혼합 용매에 용해된 용액인 실라스타틴의 정제 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 유기 용매는 알코올, 아세톤, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란인 실라스타틴의 정제 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 조 실라스타틴 용액의 농도는 3~12%인 실라스타틴의 정제 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 조 실라스타틴 용액의 pH는 4.0~9.0인 실라스타틴의 정제 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 나노 여과 단계는 100~200 gf/cm2r의 압력, 10~25℃의 온도 및 농축 계수 k=0~2의 조건 하에서 진행하는 실라스타틴의 정제 방법.
  8. 제 2 항에 있어서, 상기 나노 여과 농축 단계는 100~200 gf/cm2r의 압력, 10~25℃의 온도 및 농축 계수 k=2~4의 조건 하에서 진행하는 실라스타틴의 정제 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN107522642A (zh) * 2017-08-14 2017-12-29 新乡海滨药业有限公司 一种西司他丁的精制方法
KR20220013115A (ko) 2020-07-24 2022-02-04 신규철 단일성분의 마이크로구조체 색전물질과 그 색전물질을 이용한 색전술로 시행되는 치료방법
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