CN109553628B - 一种消除7-aca成品泡沫的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药领域,提供一种消除7‑ACA成品泡沫的方法,具体涉及一种消除7‑ACA成品在溶解时出现泡沫的方法,本发明所述方法包括:含7‑ACA的裂解液,通过树脂柱,收集过柱液。使用水洗涤树脂柱,收集洗涤液。将过柱液和洗涤液进行纳滤浓缩2‑3倍后,将浓缩液加入盐酸析出7‑ACA晶体。树脂过料总收率能达到98%以上,通过树脂技术,可去除7‑ACA成品在溶解时出现的泡沫,有效提高了7‑ACA的品质。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,具体涉及一种消除7-ACA成品泡沫的方法。
背景技术
7-ACA作为头孢类药物重要的中间体,其品质的高低对下游合成头孢类产品具有重大的影响。头孢菌素C是发酵产物,裂解头孢菌素C生产7-ACA时,使用酶作为催化剂,得到含有7-ACA的裂解液,裂解液中含有种类复杂的蛋白杂质。
传统的7-ACA生产工艺是:经酶裂解的含7-ACA裂解液,使用活性炭脱色或者超滤膜过滤后,进行纳滤浓缩。然后加入盐酸调节等电点,析出7-ACA晶体,过滤,干燥。使用传统技术,在进行下游头孢类产品的合成过程中,7-ACA溶解后,往往出现大量泡沫,且不易消除,十分不利操作,且合成的下游产品杂质含量较高,影响产品的品质。
目前还尚未发现消除7-ACA溶解后出现大量泡沫的相关文献报道。
发明内容
针对以上技术现状,本发明提供了一消除7-ACA成品泡沫的方法,本发明方法在7-ACA的纯化过程中使用了树脂,该树脂能有效吸附料液中的杂质,对7-ACA不具有吸附能力,树脂最大处理料液的能力可达到60B的树脂体积,处理能力强。通过树脂技术取代活性炭脱色,可去除7-ACA成品中的泡沫,有效提高了7-ACA的品质。本发明所述消除7-ACA成品泡沫方法包括:
(1)过柱:将含7-ACA的经酶裂解液用酸调节pH 6.0-7.0,通过极性大孔吸附树脂柱,收集过柱液。
(2)洗涤:待树脂吸附达到处理量后,使用纯化水洗涤树脂柱,收集洗涤液。
(3)纳滤浓缩:使用纳滤膜对过柱液和洗涤液进行纳滤,得浓缩液。
(4)结晶:浓缩液加入盐酸进行结晶,析出7-ACA后,养晶,继续加酸,调节pH至3.5-3.8,养晶,过滤,干燥,即得7-ACA成品。本发明方法中所述含7-ACA的经酶裂解液可以是本领域常规的各种来源的含7-ACA的裂解液,其来源不受限制。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(1)中酸为盐酸、硫酸或硝酸,优选盐酸;作为实施方案之一,所述酸的浓度为5-20%,优选8-15%。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(1)中进一步包括:过柱时的温度为0-15℃,优选为5-8℃。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(1)所述树脂为XAD1180、DM1180、WA30或HP20型号的树脂柱,优选树脂型号为XAD1180或DM1180。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(1)进一步包括:树脂柱的进料量为30-60B的树脂体积,优选进料量为40-50B的树脂体积。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(1)进一步包括:流速为0.5-3.0BV/h,优选流速为1.5-2.5BV/h。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(1)中进一步包括收集过柱液时,过柱液温度为2-4℃。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(2)中的纯化水用量为:3-4B的树脂柱体积,流速为2-3BV/h。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(2)中进一步包括:洗涤的温度为0-15℃,优选为5-8℃。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(3)进一步包括:使用纳滤膜进行浓缩,纳滤膜为卷式膜或管式膜,优选截留分子量为100-200的卷式膜。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(3)进一步包括:纳滤温度为5-8℃。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(3)进一步包括:浓缩2~3倍,至7-ACA含量在15000-30000μg/ml,得浓缩液。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(4)结晶进一步包括:用盐酸、硫酸或者硝酸调节浓缩液pH,酸浓度为5-20%,优选盐酸,浓度优选为8-15%。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(4)结晶进一步包括:出晶时,停止加酸,养晶30min。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(4)结晶进一步包括:继续加酸时间为30-120min,优选60-90min,调节pH为3.5-3.8时,停止加酸;养晶2h后,过滤、干燥,即得7-ACA成品。
作为实施方案之一,本发明所述步骤(4)中结晶进一步包括:出晶前温度为10-12℃,出晶后温度为4-8℃。
作为实施方案之一,本发明所述方法包括:
(1)过柱:用盐酸、硫酸或硝酸调节含有7-ACA的经酶裂解液的pH值,优选盐酸,所述酸的浓度为5-20%,优选8-15%。裂解液的pH为6.0-7.0,温度为0-15℃,优选5-8℃。通过树脂柱,使用的树脂型号为:XAD1180、DM1180、WA30、或HP20,优选树脂型号:XAD1180、DM1180。树脂柱的进料量为30-60B的树脂体积,最优进料量为40-50B的树脂体积。过料速度为0.5-3.0BV/h,优选速度为1.5-2.5BV/h。收集过柱液,并将过柱液温度为2-4℃。
(2)洗涤:裂解液过柱达到处理量后,使用纯化水洗涤树脂柱。纯化水用量最佳为:3-4B树脂柱体积,洗涤流速最佳为:2-3BV/h,洗涤时过柱温度为5-8℃,收集洗涤液,将洗涤液温度为2-4℃。
(3)纳滤浓缩:将过柱液和洗涤液进行纳滤浓缩,纳滤膜为管式膜或卷式膜,优选截留分子量为100-200的卷式膜,温度为5-8℃,浓缩2-3倍,至7-ACA含量在15000~20000μg/ml,得到浓缩液。
(4)结晶:将浓缩液加盐酸、硫酸或硝酸进行结晶,优选盐酸,浓度为5-20%,优选8-15%。出晶前温度为10-12℃,出晶后温度为4-8℃。出晶时停止加酸,养晶30min,继续加酸,加酸时间为30-120min,优选60-90min,调节pH为3.5-3.8时,停止加盐酸。养晶2h后,过滤、干燥,得7-ACA成品。
为检验本发明所得的7-ACA是否成功消除泡沫,可以将本发明7-ACA溶解于碱液中,搅拌使其充分溶解,观察泡沫情况。即7-ACA成品,常温下加入纯化水中,加入10%氢氧化钠溶液,搅拌使其充分溶解,未发现泡沫的形成。
本发明方法不仅有效的解决了7-ACA成品溶解后出现大量泡沫的问题,提高7-ACA的品质,而且本发明所得7-ACA的收率高,总收率能达到98%以上。解决了传统方法依然存在泡沫的问题,并有效提高了7-ACA产品的品质。
具体实施方式
以下实施例和对比实施例用于进一步阐述本发明,但不以任何的方式限制本发明的有效范围。
实施例1
含7-ACA的裂解液,7-ACA的含量为16000μg/ml,使用5%的盐酸调节pH至6.0,温度为5℃,通过树脂柱。树脂柱装量为10L,树脂型号为DM1180。过料速度为5L/h,收集过柱液,温度为2℃。过料300L后,停止过料。使用30L的纯化水洗涤树脂柱,纯化水过柱速度为20L/h,纯化水过柱温度为5℃,收集洗涤液,并温度为2℃。将过柱液和洗涤液温度为5℃,通过截留分子量为200的纳滤膜进行纳滤,浓缩至7-ACA浓度约15000μg/ml,得到浓缩液。温度为12℃,加入10%的盐酸调节pH。出晶时,养晶30min,继续加酸,加酸时间为30min,调节pH至3.5,养晶2h。过滤、干燥,得7-ACA成品4255.2g。树脂过料总收率为98.5%,7-ACA含量99.9%,成品使用10%氢氧化钠溶液充分溶解后,没有出现泡沫。
实施例2
含7-ACA的裂解液,7-ACA的含量为16000μg/ml,使用12%的盐酸调节pH至6.5,温度为6℃,通过树脂柱。树脂柱装量为10L,树脂型号为DM1180。过料速度为20L/h,收集过柱液,温度在3℃。过料450L后,停止过料。使用40L的纯化水洗涤树脂柱,纯化水过柱速度为30L/h,纯化水过柱温度为8℃,收集洗涤液,并温度为3℃。将过柱液和洗涤液温度为5℃,通过截留分子量为200的纳滤膜进行纳滤,浓缩至7-ACA浓度约20000μg/ml,得浓缩液。温度为10℃,加入12%的盐酸调节pH。出晶时,养晶30min,继续加酸,加酸时间为90min,调节pH为3.8,养晶2h。过滤、干燥,得7-ACA成品6402.2g。树脂过料总收率为98.8%,7-ACA含量99.9%,成品使用10%氢氧化钠溶液充分溶解后,没有出现泡沫。
实施例3
含7-ACA的裂解液,7-ACA的含量为16000μg/ml,使用20%的盐酸调节pH至7.0,温度为8℃,通过树脂柱。树脂柱装量为10L,树脂型号为DM1180。过料速度为30L/h,收集过柱液,温度为3℃。过料600L后,停止过料。使用40L的纯化水洗涤树脂柱,纯化水过柱速度为25L/h,纯化水过柱温度为8℃,收集洗涤液,并温度为3℃。将过柱液和洗涤液温度为8℃,通过截留分子量为100的纳滤膜进行纳滤,浓缩至7-ACA浓度约22000μg/ml,得浓缩液。温度为10℃,加入15%的盐酸调节pH。出晶时,养晶30min,继续加酸,加酸时间为120min,调节pH至3.6,养晶2h。过滤、干燥,得7-ACA成品8493.12g。树脂过料总收率为98.3%,7-ACA含量99.9%,成品使用10%氢氧化钠溶液充分溶解后,没有出现泡沫。
实施例4
含7-ACA的裂解液,7-ACA的含量为16000μg/ml,使用12%的盐酸调节pH至6.5,温度为6℃,通过树脂柱。树脂柱装量为10L,树脂型号为XAD1180。过料速度为20L/h,收集过柱液,温度为3℃。过料450L后,停止过料。使用40L的纯化水洗涤树脂柱,纯化水过柱速度为30L/h,纯化水过柱温度为8℃,收集洗涤液,温度为3℃。将洗涤液温度为5℃,通过截留分子量为200的纳滤膜进行纳滤,浓缩至7-ACA浓度约25000μg/ml,得浓缩液。温度为10℃,加入12%的盐酸调节pH。出晶时,养晶30min,继续加酸,加酸时间为60min,调节pH至3.8,养晶2h。过滤、干燥,得7-ACA成品6545.5g。树脂过料总收率为99.0%,7-ACA含量100.1%,成品使用10%氢氧化钠溶液充分溶解后,没有出现泡沫。
实施例5
含7-ACA的裂解液,7-ACA的含量为16000μg/ml,使用8%的盐酸调节pH至7.0,温度为8℃,通过树脂柱。树脂柱装量为10L,树脂型号为XAD1180。过料速度为20L/h,收集过柱液,并温度为3℃。过料550L后,停止过料。使用40L的纯化水洗涤树脂柱,纯化水过柱速度为20L/h,纯化水过柱温度为8℃,收集洗涤液,并温度为3℃。将过柱液和洗涤液温度为8℃,通过截留分子量为200的纳滤膜进行纳滤,浓缩至7-ACA浓度约30000μg/ml,得浓缩液。温度为10℃,加入12%的盐酸调节pH。出晶时,养晶30min,继续加酸,加酸时间为60min,调节pH至3.5,养晶2h。过滤、干燥,得7-ACA成品7848.7g。树脂过料总收率为99.1%,7-ACA含量99.9%,成品使用10%氢氧化钠溶液充分溶解后,没有出现泡沫。
对比实施例1
含7-ACA的裂解液1L,7-ACA的含量为20000μg/ml,温度为12℃,加入10%的盐酸调节pH。出晶时,养晶30min,继续加酸,加酸时间为60min,调节pH至3.5,养晶2h。过滤、干燥,得7-ACA成品13.2g。使用10%氢氧化钠溶液充分溶解后,出现大量泡沫,厚度约2mm,30min后泡沫仍未完全消散。
对比实施例2
含7-ACA的裂解液1L,7-ACA的含量为20000μg/ml,温度为12℃,加入1%的活性炭,搅拌脱色20min后过滤,滤液加入10%的盐酸调节pH至出晶,养晶30min,继续加酸,加酸时间为60min,调节pH至3.5,养晶2h。过滤、干燥,得7-ACA成品13.08g。使用10%氢氧化钠溶液充分溶解后,出现中量泡沫,厚度约1mm,30min后泡沫仍未完全消散。
Claims (22)
1.一种消除7-ACA成品泡沫的方法,其特征在于,所述方法包括:
(1)过柱:将含7-ACA的经酶裂解液用酸调节pH 6.0-7.0,通过XAD1180或DM1180型号的树脂柱,过柱时的温度为0-15℃,进料量为30-60B的树脂体积,流速为0.5-3.0BV/h,收集“过柱液”;
(2)洗涤:待树脂吸附达到处理量后,使用纯化水洗涤树脂柱,纯化水用量为:3-4B树脂柱体积,流速为:2-3BV/h,洗涤的温度为0-15℃,收集“洗涤液”;
(3)纳滤浓缩:使用纳滤膜对过柱液和洗涤液进行纳滤,得“浓缩液”;
(4)结晶:浓缩液加入盐酸进行结晶,析出7-ACA后,养晶,继续加酸,调节pH至3.5-3.8,养晶,过滤,干燥,即得7-ACA成品。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中进一步包括:所述酸为盐酸、硫酸或硝酸。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述酸的浓度为5-20%。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述酸的浓度为8-15%。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中进一步包括:过柱时的温度为5-8℃。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中进一步包括:树脂柱的进料量为40-50B的树脂体积。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中进一步包括流速为1.5-2.5BV/h。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中进一步包括收集过柱液时,过柱液温度为2-4℃。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中洗涤的温度为5-8℃。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中进一步包括:收集洗涤液时,洗涤液温度为2-4℃。
11.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(3)中进一步包括:使用纳滤膜将过柱液和洗涤液进行纳滤,纳滤膜为卷式膜或管式膜。
12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,所述纳滤膜为截留分子量为100-200的卷式膜。
13.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(3)中进一步包括:纳滤时温度为5-8℃。
14.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(3)中进一步包括:纳滤浓缩2~3倍,至7-ACA含量在15000~30000μg/ml,得浓缩液。
15.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(4)中进一步包括:用盐酸、硫酸或硝酸调节浓缩液pH值。
16.根据权利要求15所述的方法,其特征在于,所述盐酸浓度为5-20%。
17.根据权利要求16所述的方法,其特征在于,所述盐酸浓度为8-15%。
18.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(4)中进一步包括:出晶时,停止加酸,养晶30min。
19.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(4)中进一步包括:继续加酸时间为30-120min,调节pH为3.5-3.8时,停止加盐酸;养晶2h后,过滤、干燥,即得7-ACA成品。
20.根据权利要求19所述的方法,其特征在于,所述继续加酸时间为60-90min。
21.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(4)进一步包括:出晶前温度为10-12℃,出晶后温度为4-8℃。
22.根据权利要求1~21任一所述的方法,其特征在于,所述方法包括:
(1)过柱:用浓度为8-15%的盐酸调节含有7-ACA的经酶裂解液pH,pH值为6.0-7.0,温度为5-8℃;
通过树脂柱,使用的树脂型号为:XAD1180、DM1180;树脂柱的进料量为40~50B树脂体积,过料速度为1.5-2.5BV/h;收集过柱液,并将过柱液温度为2-4℃;
(2)洗涤:裂解液过柱达到处理量后,使用纯化水洗涤树脂柱,纯化水用量为:3-4B的树脂柱体积,洗涤流速为:2-3BV/h;洗涤时过柱温度在5-8℃,收集洗涤液,洗涤液温度为2-4℃;
(3)纳滤浓缩:将过柱液和洗涤液进行纳滤浓缩,纳滤膜为截留分子量为100-200的卷式膜,温度为5-8℃;浓缩2-3倍至7-ACA含量在15000~30000μg/ml,得到浓缩液;
(4)结晶:将浓缩液加盐酸进行结晶,出晶前温度为10-12℃,出晶后温度为4-8℃,使用浓度为8-15%的盐酸调节pH,出晶时,停止加酸,养晶30min,继续加酸时间为60-90min,调节pH为3.5-3.8时,停止加盐酸,养晶2h后,过滤、干燥得7-ACA成品。
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GR01 | Patent grant | ||
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