CN109553628B - 一种消除7-aca成品泡沫的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制药领域，提供一种消除7‑ACA成品泡沫的方法，具体涉及一种消除7‑ACA成品在溶解时出现泡沫的方法，本发明所述方法包括：含7‑ACA的裂解液，通过树脂柱，收集过柱液。使用水洗涤树脂柱，收集洗涤液。将过柱液和洗涤液进行纳滤浓缩2‑3倍后，将浓缩液加入盐酸析出7‑ACA晶体。树脂过料总收率能达到98％以上，通过树脂技术，可去除7‑ACA成品在溶解时出现的泡沫，有效提高了7‑ACA的品质。

Description

一种消除7-ACA成品泡沫的方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种消除7-ACA成品泡沫的方法。
背景技术
7-ACA作为头孢类药物重要的中间体，其品质的高低对下游合成头孢类产品具有重大的影响。头孢菌素C是发酵产物，裂解头孢菌素C生产7-ACA时，使用酶作为催化剂，得到含有7-ACA的裂解液，裂解液中含有种类复杂的蛋白杂质。
传统的7-ACA生产工艺是：经酶裂解的含7-ACA裂解液，使用活性炭脱色或者超滤膜过滤后，进行纳滤浓缩。然后加入盐酸调节等电点，析出7-ACA晶体，过滤，干燥。使用传统技术，在进行下游头孢类产品的合成过程中，7-ACA溶解后，往往出现大量泡沫，且不易消除，十分不利操作，且合成的下游产品杂质含量较高，影响产品的品质。
目前还尚未发现消除7-ACA溶解后出现大量泡沫的相关文献报道。
发明内容
针对以上技术现状，本发明提供了一消除7-ACA成品泡沫的方法，本发明方法在7-ACA的纯化过程中使用了树脂，该树脂能有效吸附料液中的杂质，对7-ACA不具有吸附能力，树脂最大处理料液的能力可达到60B的树脂体积，处理能力强。通过树脂技术取代活性炭脱色，可去除7-ACA成品中的泡沫，有效提高了7-ACA的品质。本发明所述消除7-ACA成品泡沫方法包括：
(1)过柱：将含7-ACA的经酶裂解液用酸调节pH 6.0-7.0，通过极性大孔吸附树脂柱，收集过柱液。
(2)洗涤：待树脂吸附达到处理量后，使用纯化水洗涤树脂柱，收集洗涤液。
(3)纳滤浓缩：使用纳滤膜对过柱液和洗涤液进行纳滤，得浓缩液。
(4)结晶：浓缩液加入盐酸进行结晶，析出7-ACA后，养晶，继续加酸，调节pH至3.5-3.8，养晶，过滤，干燥，即得7-ACA成品。本发明方法中所述含7-ACA的经酶裂解液可以是本领域常规的各种来源的含7-ACA的裂解液，其来源不受限制。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(1)中酸为盐酸、硫酸或硝酸，优选盐酸；作为实施方案之一，所述酸的浓度为5-20％，优选8-15％。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(1)中进一步包括：过柱时的温度为0-15℃，优选为5-8℃。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(1)所述树脂为XAD1180、DM1180、WA30或HP20型号的树脂柱，优选树脂型号为XAD1180或DM1180。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(1)进一步包括：树脂柱的进料量为30-60B的树脂体积，优选进料量为40-50B的树脂体积。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(1)进一步包括：流速为0.5-3.0BV/h，优选流速为1.5-2.5BV/h。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(1)中进一步包括收集过柱液时，过柱液温度为2-4℃。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(2)中的纯化水用量为：3-4B的树脂柱体积，流速为2-3BV/h。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(2)中进一步包括：洗涤的温度为0-15℃，优选为5-8℃。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(3)进一步包括：使用纳滤膜进行浓缩，纳滤膜为卷式膜或管式膜，优选截留分子量为100-200的卷式膜。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(3)进一步包括：纳滤温度为5-8℃。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(3)进一步包括：浓缩2～3倍，至7-ACA含量在15000-30000μg/ml,得浓缩液。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(4)结晶进一步包括：用盐酸、硫酸或者硝酸调节浓缩液pH，酸浓度为5-20％，优选盐酸，浓度优选为8-15％。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(4)结晶进一步包括：出晶时，停止加酸，养晶30min。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(4)结晶进一步包括：继续加酸时间为30-120min，优选60-90min，调节pH为3.5-3.8时，停止加酸；养晶2h后，过滤、干燥，即得7-ACA成品。
作为实施方案之一，本发明所述步骤(4)中结晶进一步包括：出晶前温度为10-12℃，出晶后温度为4-8℃。
作为实施方案之一，本发明所述方法包括：
(1)过柱：用盐酸、硫酸或硝酸调节含有7-ACA的经酶裂解液的pH值，优选盐酸，所述酸的浓度为5-20％，优选8-15％。裂解液的pH为6.0-7.0，温度为0-15℃，优选5-8℃。通过树脂柱，使用的树脂型号为：XAD1180、DM1180、WA30、或HP20，优选树脂型号:XAD1180、DM1180。树脂柱的进料量为30-60B的树脂体积，最优进料量为40-50B的树脂体积。过料速度为0.5-3.0BV/h，优选速度为1.5-2.5BV/h。收集过柱液，并将过柱液温度为2-4℃。
(2)洗涤：裂解液过柱达到处理量后，使用纯化水洗涤树脂柱。纯化水用量最佳为：3-4B树脂柱体积，洗涤流速最佳为：2-3BV/h，洗涤时过柱温度为5-8℃，收集洗涤液，将洗涤液温度为2-4℃。
(3)纳滤浓缩：将过柱液和洗涤液进行纳滤浓缩，纳滤膜为管式膜或卷式膜，优选截留分子量为100-200的卷式膜，温度为5-8℃，浓缩2-3倍，至7-ACA含量在15000～20000μg/ml，得到浓缩液。
(4)结晶：将浓缩液加盐酸、硫酸或硝酸进行结晶，优选盐酸，浓度为5-20％，优选8-15％。出晶前温度为10-12℃，出晶后温度为4-8℃。出晶时停止加酸，养晶30min，继续加酸，加酸时间为30-120min，优选60-90min，调节pH为3.5-3.8时，停止加盐酸。养晶2h后，过滤、干燥，得7-ACA成品。
为检验本发明所得的7-ACA是否成功消除泡沫，可以将本发明7-ACA溶解于碱液中，搅拌使其充分溶解，观察泡沫情况。即7-ACA成品，常温下加入纯化水中，加入10％氢氧化钠溶液，搅拌使其充分溶解，未发现泡沫的形成。
本发明方法不仅有效的解决了7-ACA成品溶解后出现大量泡沫的问题，提高7-ACA的品质，而且本发明所得7-ACA的收率高，总收率能达到98％以上。解决了传统方法依然存在泡沫的问题，并有效提高了7-ACA产品的品质。
具体实施方式
以下实施例和对比实施例用于进一步阐述本发明，但不以任何的方式限制本发明的有效范围。
实施例1
含7-ACA的裂解液，7-ACA的含量为16000μg/ml，使用5％的盐酸调节pH至6.0，温度为5℃，通过树脂柱。树脂柱装量为10L，树脂型号为DM1180。过料速度为5L/h，收集过柱液，温度为2℃。过料300L后，停止过料。使用30L的纯化水洗涤树脂柱，纯化水过柱速度为20L/h，纯化水过柱温度为5℃，收集洗涤液，并温度为2℃。将过柱液和洗涤液温度为5℃，通过截留分子量为200的纳滤膜进行纳滤，浓缩至7-ACA浓度约15000μg/ml，得到浓缩液。温度为12℃，加入10％的盐酸调节pH。出晶时，养晶30min，继续加酸，加酸时间为30min，调节pH至3.5，养晶2h。过滤、干燥，得7-ACA成品4255.2g。树脂过料总收率为98.5％，7-ACA含量99.9％，成品使用10％氢氧化钠溶液充分溶解后，没有出现泡沫。
实施例2
含7-ACA的裂解液，7-ACA的含量为16000μg/ml，使用12％的盐酸调节pH至6.5，温度为6℃，通过树脂柱。树脂柱装量为10L，树脂型号为DM1180。过料速度为20L/h，收集过柱液，温度在3℃。过料450L后，停止过料。使用40L的纯化水洗涤树脂柱，纯化水过柱速度为30L/h，纯化水过柱温度为8℃，收集洗涤液，并温度为3℃。将过柱液和洗涤液温度为5℃，通过截留分子量为200的纳滤膜进行纳滤，浓缩至7-ACA浓度约20000μg/ml，得浓缩液。温度为10℃，加入12％的盐酸调节pH。出晶时，养晶30min，继续加酸，加酸时间为90min，调节pH为3.8，养晶2h。过滤、干燥，得7-ACA成品6402.2g。树脂过料总收率为98.8％，7-ACA含量99.9％，成品使用10％氢氧化钠溶液充分溶解后，没有出现泡沫。
实施例3
含7-ACA的裂解液，7-ACA的含量为16000μg/ml，使用20％的盐酸调节pH至7.0，温度为8℃，通过树脂柱。树脂柱装量为10L，树脂型号为DM1180。过料速度为30L/h，收集过柱液，温度为3℃。过料600L后，停止过料。使用40L的纯化水洗涤树脂柱，纯化水过柱速度为25L/h，纯化水过柱温度为8℃，收集洗涤液，并温度为3℃。将过柱液和洗涤液温度为8℃，通过截留分子量为100的纳滤膜进行纳滤，浓缩至7-ACA浓度约22000μg/ml，得浓缩液。温度为10℃，加入15％的盐酸调节pH。出晶时，养晶30min，继续加酸，加酸时间为120min，调节pH至3.6，养晶2h。过滤、干燥，得7-ACA成品8493.12g。树脂过料总收率为98.3％，7-ACA含量99.9％，成品使用10％氢氧化钠溶液充分溶解后，没有出现泡沫。
实施例4
含7-ACA的裂解液，7-ACA的含量为16000μg/ml，使用12％的盐酸调节pH至6.5，温度为6℃，通过树脂柱。树脂柱装量为10L，树脂型号为XAD1180。过料速度为20L/h，收集过柱液，温度为3℃。过料450L后，停止过料。使用40L的纯化水洗涤树脂柱，纯化水过柱速度为30L/h，纯化水过柱温度为8℃，收集洗涤液，温度为3℃。将洗涤液温度为5℃，通过截留分子量为200的纳滤膜进行纳滤，浓缩至7-ACA浓度约25000μg/ml，得浓缩液。温度为10℃，加入12％的盐酸调节pH。出晶时，养晶30min，继续加酸，加酸时间为60min，调节pH至3.8，养晶2h。过滤、干燥，得7-ACA成品6545.5g。树脂过料总收率为99.0％，7-ACA含量100.1％，成品使用10％氢氧化钠溶液充分溶解后，没有出现泡沫。
实施例5
含7-ACA的裂解液，7-ACA的含量为16000μg/ml，使用8％的盐酸调节pH至7.0，温度为8℃，通过树脂柱。树脂柱装量为10L，树脂型号为XAD1180。过料速度为20L/h，收集过柱液，并温度为3℃。过料550L后，停止过料。使用40L的纯化水洗涤树脂柱，纯化水过柱速度为20L/h，纯化水过柱温度为8℃，收集洗涤液，并温度为3℃。将过柱液和洗涤液温度为8℃，通过截留分子量为200的纳滤膜进行纳滤，浓缩至7-ACA浓度约30000μg/ml，得浓缩液。温度为10℃，加入12％的盐酸调节pH。出晶时，养晶30min，继续加酸，加酸时间为60min，调节pH至3.5，养晶2h。过滤、干燥，得7-ACA成品7848.7g。树脂过料总收率为99.1％，7-ACA含量99.9％，成品使用10％氢氧化钠溶液充分溶解后，没有出现泡沫。
对比实施例1
含7-ACA的裂解液1L，7-ACA的含量为20000μg/ml，温度为12℃，加入10％的盐酸调节pH。出晶时，养晶30min，继续加酸，加酸时间为60min，调节pH至3.5，养晶2h。过滤、干燥，得7-ACA成品13.2g。使用10％氢氧化钠溶液充分溶解后，出现大量泡沫，厚度约2mm，30min后泡沫仍未完全消散。
对比实施例2
含7-ACA的裂解液1L，7-ACA的含量为20000μg/ml，温度为12℃，加入1％的活性炭，搅拌脱色20min后过滤，滤液加入10％的盐酸调节pH至出晶，养晶30min，继续加酸，加酸时间为60min，调节pH至3.5，养晶2h。过滤、干燥，得7-ACA成品13.08g。使用10％氢氧化钠溶液充分溶解后，出现中量泡沫，厚度约1mm，30min后泡沫仍未完全消散。

Claims (22)

1.一种消除7-ACA成品泡沫的方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)过柱：将含7-ACA的经酶裂解液用酸调节pH 6.0-7.0，通过XAD1180或DM1180型号的树脂柱，过柱时的温度为0-15℃，进料量为30-60B的树脂体积，流速为0.5-3.0BV/h，收集“过柱液”；
(2)洗涤：待树脂吸附达到处理量后，使用纯化水洗涤树脂柱，纯化水用量为：3-4B树脂柱体积，流速为：2-3BV/h，洗涤的温度为0-15℃，收集“洗涤液”；
(3)纳滤浓缩：使用纳滤膜对过柱液和洗涤液进行纳滤，得“浓缩液”；
(4)结晶：浓缩液加入盐酸进行结晶，析出7-ACA后，养晶，继续加酸，调节pH至3.5-3.8，养晶，过滤，干燥，即得7-ACA成品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中进一步包括：所述酸为盐酸、硫酸或硝酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酸的浓度为5-20％。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸的浓度为8-15％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中进一步包括：过柱时的温度为5-8℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中进一步包括：树脂柱的进料量为40-50B的树脂体积。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中进一步包括流速为1.5-2.5BV/h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中进一步包括收集过柱液时，过柱液温度为2-4℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中洗涤的温度为5-8℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中进一步包括：收集洗涤液时，洗涤液温度为2-4℃。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中进一步包括：使用纳滤膜将过柱液和洗涤液进行纳滤，纳滤膜为卷式膜或管式膜。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述纳滤膜为截留分子量为100-200的卷式膜。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中进一步包括：纳滤时温度为5-8℃。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中进一步包括：纳滤浓缩2～3倍，至7-ACA含量在15000～30000μg/ml，得浓缩液。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中进一步包括：用盐酸、硫酸或硝酸调节浓缩液pH值。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述盐酸浓度为5-20％。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述盐酸浓度为8-15％。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中进一步包括：出晶时，停止加酸，养晶30min。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中进一步包括：继续加酸时间为30-120min，调节pH为3.5-3.8时，停止加盐酸；养晶2h后，过滤、干燥，即得7-ACA成品。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述继续加酸时间为60-90min。
21.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)进一步包括：出晶前温度为10-12℃，出晶后温度为4-8℃。
22.根据权利要求1～21任一所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)过柱：用浓度为8-15％的盐酸调节含有7-ACA的经酶裂解液pH，pH值为6.0-7.0，温度为5-8℃；
通过树脂柱，使用的树脂型号为：XAD1180、DM1180；树脂柱的进料量为40～50B树脂体积，过料速度为1.5-2.5BV/h；收集过柱液，并将过柱液温度为2-4℃；
(2)洗涤：裂解液过柱达到处理量后，使用纯化水洗涤树脂柱，纯化水用量为：3-4B的树脂柱体积，洗涤流速为：2-3BV/h；洗涤时过柱温度在5-8℃，收集洗涤液，洗涤液温度为2-4℃；
(3)纳滤浓缩：将过柱液和洗涤液进行纳滤浓缩，纳滤膜为截留分子量为100-200的卷式膜，温度为5-8℃；浓缩2-3倍至7-ACA含量在15000～30000μg/ml，得到浓缩液；
(4)结晶：将浓缩液加盐酸进行结晶，出晶前温度为10-12℃，出晶后温度为4-8℃，使用浓度为8-15％的盐酸调节pH，出晶时，停止加酸，养晶30min，继续加酸时间为60-90min，调节pH为3.5-3.8时，停止加盐酸，养晶2h后，过滤、干燥得7-ACA成品。
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