CN107522642A - 一种西司他丁的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种西司他丁的精制方法，所述方法包括使用纳滤膜法对包含[R‑[R*,S*(Z)]]‑7‑[(2‑氨基‑2‑羧基乙基)硫]‑2‑[[(2,2‑二甲基环丙基)羰基]氨基]‑2‑庚烯酸的溶液进行除杂和浓缩的步骤，该方法生产效率高，杂质少，操作简便、适合工业化生产，且得到的[R‑[R*,S*(Z)]]‑7‑[(2‑氨基‑2‑羧基乙基)硫]‑2‑[[(2,2‑二甲基环丙基)羰基]氨基]‑2‑庚烯酸纯度可高达99.9％，收率可达96％以上。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种西司他丁的精制方法。
背景技术
西司他丁，英文名：Cilastatin，化学名为：[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸，结构式为(I)。西司他丁是一种特异性酶，作为一种肾脱氢二肽酶抑制剂，与亚胺培南制成的复合剂-泰能是第一个应用于临床的新型碳青霉烯类的抗生素，于1979年开发，1985年由默沙东公司推出上市，是当前抗重症感染的首选药物，不仅具有极强的广谱抗菌活性，同时还具有β-内酰胺酶抑制作用，市场前景广阔。
西司他丁的现有合成方法主要以7-氯-2-氧代庚酸乙酯和S-(+)2,2-二甲基环丙基甲酰胺为起始原料，依次经缩合、水解反应得到(Z)-7-氯-2-[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺]-2-庚烯酸(II)，然后与L-半胱氨酸盐酸盐一水合物缩合反应得到目标产物[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸，即西司他丁。西司他丁作为泰能的主要原料，其纯度的高低、杂质的多少和收率的高低直接影响到最终产品的质量和成本。
西司他丁现有生产工艺中，涉及到水解、缩合反应，会产生大量的西司他丁混合溶液，最后经浓缩析晶得到目标产物。现有工艺中主要是通过高温减压蒸馏的方法，除去水分，该方法耗时较长、生产效率低，并且浓缩过程中温度较高，浓缩时间长，由于混合溶液中西司他丁具有一定的热不稳定性，往往会导致副反应的发生，会产生较多的杂质，直接影响到产品的质量和收率。
博士论文西司他丁合成研究(石晓华，西司他丁合成研究，浙江大学，2005年)中，作者石晓华使用其他溶剂对西司他丁混合液进行了萃取，继而进行减压蒸馏浓缩，其收率仅为35％；在其另一种西司他丁合成法中，采用了柱层析的方法，然后高温减压蒸馏，耗时较长，收率仅为61％。
鉴于现有工艺存在的问题，急需提供一种操作简便、生产效率高、产品纯度高的，适合工业化生产的西司他丁[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的方法。
发明内容
针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种西司他丁[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的精制方法，该方法生产效率高，杂质少，操作简便、适合工业化生产，且得到的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸纯度可高达99.9％，摩尔收率可高达96.4％。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明提供了一种西司他丁的精制方法，所述方法包括使用纳滤膜法对包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液进行除杂和浓缩的步骤。
优选地，所述方法还包括在使用纳滤膜法处理后进行减压蒸馏和结晶的步骤。
优选地，所述包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液的制备方法包括如下步骤：
(1)制备(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸或其结晶物；
(2)将(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸或其结晶物与半胱氨酸或半胱氨酸盐酸盐反应，以得到包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液；
其中，X为卤原子；
优选地，所述步骤(1)中(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸的制备方法包括：将7-X-2-氧代庚酸乙酯与(+)-(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺反应形成(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸，其中，X为氯或溴；
优选地，所述步骤(1)中(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸晶体的制备方法包括：将(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸在二氯甲烷和甲苯中或者在二氧六环和环己烷中进行结晶，得到(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸的结晶物，其中，X为氯或溴。
在一个优选的实施方案中，所述包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液的制备方法如下：
以7-氯-2-氧代庚酸乙酯和S-(+)2,2-二甲基环丙基甲酰胺为起始原料，依次经缩合、水解反应等得到(Z)-7-氯-2-[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺]-2-庚烯酸，然后在二氯甲烷和甲苯或者二氧六环和环己烷中结晶得到(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸的结晶物，再于碱液体系下与L-半胱氨酸盐酸盐一水合物进行缩合反应，所得反应液经盐酸酸化、洗涤，即得包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液。
优选地，所述纳滤膜法包括使包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液通过纳滤膜装置；
优选地，所述纳滤膜法包括使包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液在温度为10-40℃，优选为20-30℃，最优选为20℃下通过纳滤膜装置。
优选地，所述纳滤膜法包括使包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液在压力为5-20bar，优选为5-15bar，最优选为10bar下通过纳滤膜装置。
优选地，所述纳滤膜法包括使包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液以流速为0.3～1.0m3/h，优选为0.3-0.5m3/h，最优选为0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置。
优选地，所述纳滤膜装置至少包括2个纳滤膜元件，优选2-4个，最优选2个；
优选地，所述纳滤膜选自8040-耐溶剂纳滤膜、4040-耐溶剂纳滤膜和2540-耐溶剂纳滤膜中的一种或多种，优选为8040-耐溶剂纳滤膜；
优选地，所述纳滤膜的截留分子量为200MW。
优选地，所述减压蒸馏步骤包括将温度控制在25-40℃，优选为25-35℃，更优选为30-35℃，减压蒸馏至无液体流出。
优选地，所述结晶步骤包括向减压蒸馏后获得的物质加入丙酮，将温度降低至-5℃，搅拌析晶2h，过滤烘干。
本发明的精制方法，一方面解决了现有工艺中浓缩耗时过长导致生产效率低下的问题，减少了包含西司他丁的溶液由于热不稳定性产生的杂质；另一方面，更能有效除去此混合液中部分可溶性有机杂质，达到除水除杂的双效果。
此外，本发明的方法具有低成本、操作简便、无破坏、无污染、收率高的优点，尤其适合工业化生产，能够为制备高纯西司他丁提供必要的物质基础，从而更好地保证临床用药安全。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例2制备得到的西司他丁的HPLC图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1
包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液的制备
本发明的包含西司他丁的溶液为包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液，其可根据中国专利申请CN200710099332.X中所述的方法制备得到，所述方法如下所示：
以7-氯-2-氧代庚酸乙酯和S-(+)2,2-二甲基环丙基甲酰胺为起始原料，依次经缩合、水解反应等得到(Z)-7-氯-2-[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺]-2-庚烯酸，然后在二氯甲烷和甲苯或者二氧六环和环己烷中结晶得到(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸的结晶物，再于碱液体系下与L-半胱氨酸盐酸盐一水合物进行缩合反应，所得反应液经盐酸酸化、洗涤，即得包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液。
具体实施方式如下：
将247.8g 7-氯-2-氧代庚酸乙酯、135.6g S-(+)2,2-二甲基环丙基甲酰胺和1.6g对甲苯磺酸在130℃下1200ml甲苯中回流反应10小时；反应结束后，浓缩回收甲苯；向浓缩液中加入600ml乙醇和720g 10％氢氧化钠溶液，HPLC监测反应过程，于45～50℃下反应10小时；然后加入叔丁基醚洗涤三次，每次1000ml，弃去有机层，加入浓盐酸酸化，调节pH至3～3.5，加入乙酸乙酯萃取三次，每次1000ml，弃去水层，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得(Z)-7-氯-2-[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸粘稠液；回流下将200g上述浓缩液加入到600ml二氧六环中，然后加入1260ml环己烷，搅拌均匀，室温静置12小时，过滤，真空干燥得(Z)-7-氯-2-[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸固体；将164.3g上述固体加入1200g 10％的氢氧化钠溶液中，控温≤10℃，通入氮气，加入105.3gL-半胱氨酸盐酸盐一水合物，加毕，搅拌反应0.5小时，升温至55～60℃，HPLC监测反应过程，8小时反应完毕，冷却至室温，加入二氯甲烷洗涤三次，每次600ml，弃去有机层，加入反应液一倍体积的水，浓盐酸调节pH至2.5～3.0，加入二氯甲烷洗涤四次，每次800ml，弃去有机层，即得包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液。
实施例2
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至10℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液104.4kg，含水量5.2％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁23.5kg，其摩尔收率为94.7％，纯度为99.4％，西司他丁的HPLC图如图1所示。
其中，纯度检测的色谱条件为:
色谱柱：C18 4.6mm×250mm 5m
检测波长：254nm
流动相：混合液：乙腈(97:3)
进样量：10μl
流速：1.5mL/min
柱温：50℃
缓冲液pH6.8的配制：称取0.27g磷酸二氢钾加入1800ml水溶解，用稀氢氧化钾溶液或磷酸溶液调节pH值至6.8±0.1，用水稀释至2000ml，混匀。
混合溶液配制：称取2.0g 1-己烷磺酸钠用800ml的pH6.8缓冲液溶解,并用稀氢氧化钾溶液或磷酸溶液调整pH值至6.8±0.1,再用pH6.8缓冲液稀释至1000ml。
稀磷酸溶液制备：用50ml水稀释5.0ml磷酸
供试品溶液配制：取本品25mg，精密称定，置25ml容量瓶中，加入约15ml的pH6.8缓冲液超声溶解，用pH6.8缓冲液稀释至刻度，摇匀。
实施例3
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液108.2kg，含水量6.0％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁23.9kg，其摩尔收率为96.4％，纯度为99.9％。
纯度检测方法同实施例2。
实施例4
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至30℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液102.4kg，含水量4.8％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁23.1kg。其摩尔收率为93.1％，纯度为99.6％。
纯度检测方法同实施例2。
实施例5
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至40℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液103.4kg，含水量5.0％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁22.6kg。其摩尔收率为90.8％，纯度为99.3％。
纯度检测方法同实施例2。
实施例6
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为3个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液101.2kg，含水量5.4％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁23.6kg。其摩尔收率为95.1％，纯度为99.6％。
纯度检测方法同实施例2。
实施例7
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为4个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液107.1kg，含水量6.1％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁23.1kg。其摩尔收率为92.9％，纯度为99.5％。
纯度检测方法同实施例2。
实施例8
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为5bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时3h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液107.1kg，含水量6.1％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁22.7kg。其摩尔收率为91.2％，纯度为99.1％。
纯度检测方法同实施例2。
实施例9
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为15bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液107.4kg，含水量6.2％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁23.3kg。其摩尔收率为93.7％，纯度为99.5％。
纯度检测方法同实施例2。
实施例10
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为20bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液107.3kg，含水量5.8％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁23.2kg。其摩尔收率为93.3％，纯度为99.4％。
纯度检测方法同实施例2。
实施例11
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.3m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2.5h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液106.5kg，含水量5.4％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁23.8kg。其摩尔收率为95.7％，纯度为99.7％。
纯度检测方法同实施例2。
实施例12
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.8m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时1.8h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液112.3kg，含水量6.9％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁22.8kg。其摩尔收率为91.8％，纯度为99.2％。
纯度检测方法同实施例2。
实施例13
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量1.0m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时1.5h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液110.1kg，含水量6.1％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁22.6kg。其摩尔收率为90.8％，纯度为99.4％。
纯度检测方法同实施例2。
实施例14
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用2540-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液109.7kg，含水量6.0％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁22.6kg。其摩尔收率为91.1％，纯度为99.3％。
纯度检测方法同实施例2。
实施例15
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用4040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液112.1kg，含水量6.2％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁22.3kg。其摩尔收率为89.7％，纯度为99.4％。
纯度检测方法同实施例2。
实施例16
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液113.5kg，含水量6.3％；控温25～29℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁23.8kg。其摩尔收率为95.8％，纯度为99.7％。
纯度检测方法同实施例2。
实施例17
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液114.8kg，含水量6.4％；控温36-40℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他字23.7kg。其摩尔收率为95.3％，纯度为99.5％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例1
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至60℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液112.5kg，含水量6.2％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁21.7kg。其摩尔收率为87.3％，纯度为96.2％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例2
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至8℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液113.1kg，含水量6.2％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁21.3kg。其摩尔收率为85.8％，纯度为94.7％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例3
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为300MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液115.2kg，含水量6.4％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁21.0kg。其摩尔收率为84.6％，纯度为98.1％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例4
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为100MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液110.7kg，含水量6.0％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁20.5kg。其摩尔收率为82.5％，纯度为97.8％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例5
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为25bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液107.3kg，含水量5.8％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁21.4kg。其摩尔收率为86.2％，纯度为91.8％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例6
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量1.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液107.9kg，含水量5.9％；控温30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁21.3kg。其摩尔收率为85.9％，纯度为92.6％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例7
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液106.1kg，含水量5.7％；控温10～20℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁21.8kg。其摩尔收率为87.9％，纯度为93.1％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例8
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，选用8040-耐溶剂纳滤膜，膜元件数量为2个，纳滤膜截留分子量为200MW，开启加压泵，运行压力控制为10bar，按流量0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置，耗时2h，即得浓缩后的[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸混合溶液108.3kg，含水量5.9％；控温45～50℃，减压蒸馏至无液体流出，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁21.0kg。其摩尔收率为84.6％，纯度为92.4％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例9
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至30～35℃，减压蒸馏至无液体流出，耗时16h，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁19.1kg。其摩尔收率为76.9％，纯度为94.3％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例10
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至35～45℃，减压蒸馏至无液体流出，耗时12h，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁18.2kg。其摩尔收率为73.1％，纯度为92.7％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例11
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至55～60℃，减压蒸馏至无液体流出，耗时8.5h，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁17.1kg。其摩尔收率为68.7％，纯度为90.1％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例12
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至65～70℃，减压蒸馏至无液体流出，耗时7h，加入丙酮30kg，降温至-5℃，搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到西司他丁16.7kg。其摩尔收率为67.1％，纯度为86.7％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例13
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，加入到HP-10树脂柱，先用水洗脱，再用10/90(wt/wt)的甲醇/水溶液洗脱，收集所得的西司他丁溶液，25～30℃减压蒸馏至干，烘干，得到西司他丁13.3kg。其摩尔收率为53.5％，纯度为90.8％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例14
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，加入到HP-10树脂柱，先用水洗脱，再用10/90(wt/wt)的甲醇/水溶液洗脱，收集所得的西司他丁溶液，30～35℃减压蒸馏至干，烘干，得到西司他丁14.1kg。其摩尔收率为56.8％，纯度为91.4％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例15
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，加入到HP-10树脂柱，先用水洗脱，再用10/90(wt/wt)的甲醇/水溶液洗脱，收集所得的西司他丁溶液，35～45℃减压蒸馏至干，烘干，得到西司他丁12.9kg。其摩尔收率为52.0％，纯度为90.1％。
纯度检测方法同实施例2。
对比例16
室温条件下，向1000L反应釜中，转入实施例1制备的包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液500kg，含水量85％左右，控温至20℃，加入到HP-10树脂柱，先用水洗脱，再用10/90(wt/wt)的甲醇/水溶液洗脱，收集所得的西司他丁溶液，45～55℃减压蒸馏至干，烘干，得到西司他丁12.6kg。其摩尔收率为50.7％，纯度为88.6％。
纯度检测方法同实施例2。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (10)
1.一种西司他丁的精制方法，所述方法包括使用纳滤膜法对包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液进行除杂和浓缩的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在使用纳滤膜法处理后进行减压蒸馏和结晶的步骤。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液的制备方法包括如下步骤：
(1)制备(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸或其结晶物；
(2)将(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸或其结晶物与半胱氨酸或半胱氨酸盐酸盐反应，以得到包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液；
其中，X为卤原子；
优选地，所述步骤(1)中(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸的制备方法包括：将7-X-2-氧代庚酸乙酯与(+)-(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺反应形成(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸，其中，X为氯或溴；
优选地，所述步骤(1)中(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸的结晶物的制备方法包括：将(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸在二氯甲烷和甲苯中或者在二氧六环和环己烷中进行结晶，得到(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸的结晶物，其中，X为氯或溴。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液的制备方法如下：
以7-氯-2-氧代庚酸乙酯和S-(+)2,2-二甲基环丙基甲酰胺为起始原料，依次经缩合、水解反应等得到(Z)-7-氯-2-[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺]-2-庚烯酸，然后在二氯甲烷和甲苯或者二氧六环和环己烷中结晶得到(Z)-7-X-2[(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基]-2-庚烯酸的结晶物，再于碱液体系下与L-半胱氨酸盐酸盐一水合物进行缩合反应，所得反应液经盐酸酸化、洗涤，即得包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述纳滤膜法包括使包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液通过纳滤膜装置。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述纳滤膜法包括使包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液在温度为10-40℃，优选为20-30℃，最优选为20℃下通过纳滤膜装置。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述纳滤膜法包括使包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液在压力为5-20bar，优选为5-15bar，最优选为10bar下通过纳滤膜装置。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述纳滤膜法包括使包含[R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸的溶液以流速为0.3～1.0m3/h，优选为0.3-0.5m3/h，最优选为0.5m3/h的速度通过纳滤膜装置。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述纳滤膜装置至少包括2个纳滤膜元件，优选2-4个，最优选2个；
优选地，所述纳滤膜选自8040-耐溶剂纳滤膜、4040-耐溶剂纳滤膜和2540-耐溶剂纳滤膜中的一种或多种，优选为8040-耐溶剂纳滤膜；
优选地，所述纳滤膜的截留分子量为200MW。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述减压蒸馏步骤包括将温度控制在25-40℃，优选为25-35℃，更优选为30-35℃减压蒸馏至无液体流出；
优选地，所述结晶步骤包括向减压蒸馏后获得的物质加入丙酮，将温度降低至-5℃，搅拌析晶2h，过滤烘干。
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