CN113307754A - 一种l-青霉胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents

一种l-青霉胺盐酸盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种L‑青霉胺盐酸盐的合成方法，主要解决现有合成方法合成方法反应条件均较为苛刻，不适合放大生产的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：D‑青霉胺在醋酸/丙酮体系中回流反应，生成化合物1；化合物1在四氢呋喃溶液中，以三乙胺做碱，与乙酰氯反应生成化合物2；化合物2和(D)‑(+)‑1‑苯基乙胺在丙酮溶液中成盐，生成化合物3；化合物3用稀盐酸游离后，生成化合物4；化合物4在盐酸水溶液中水解，生成目标化合物5。反应式如下：

Description

一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及到L-青霉胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
L-青霉胺盐酸盐（CAS：25526-04-9）为一种具有光学活性的氨基酸，是很多药物的关键中间体，例如治疗心血管疾病药物SD3321、抗癌药物AG3340等。在对抗艾滋病方面也作用显著，可用于合成HIV-1蛋白酶抑制剂，具有很强的抗病毒能力。目前关于该化合物合成的报道较少，主要合成路线有：
美国专利US3980666以DL-青霉胺盐酸盐出发，在丙酮中回流反应后当量得到第一步中间体（DL-2,2,5,5-四甲基噻唑烷-4-羧酸盐酸盐）；第一步中间体和乙酸钠在甲酸/乙酸酐体系中反应得到第二步中间体（DL-3-甲酰基-2,2,5,5-四甲基噻唑烷-4-羧酸）；第二步中间体与L-（+）-苏-1-（4-硝基苯基）-2-氨基-1,3-丙二醇在不同溶剂中成盐，利用非对应异构体盐的溶解度差异，析出L-3-甲酰基-2,2,5,5-四甲基噻唑烷-4-羧酸的L-（+）-苏-1-（4-硝基苯基）-2-氨基-1,3-丙二醇盐，该非对应异构体盐经游离、酸解得到目标产物L-青霉胺。孙曰圣等人在《化学世界》杂志（2006年16期）上发表的论文，作者以D-青霉胺为原料，在乙酰氯/乙酸体系中消旋和酰化，得到DL-乙酰青霉胺；再以L-氯霉胺为拆分剂得到L-乙酰青霉胺的L-氯霉胺盐；之后经过游离和酸解得到目标产物L-青霉胺。以上合成方法反应条件均较为苛刻，不适合放大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法，主要解决现有合成方法合成方法反应条件均较为苛刻，不适合放大生产的技术问题。
本发明技术方案为：一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，D-青霉胺在醋酸/丙酮体系中回流反应，生成化合物1；第二步，化合物1在四氢呋喃溶液中，以三乙胺做碱，与乙酰氯反应生成化合物2；第三步，化合物2和(D)-(+)-1-苯基乙胺在丙酮溶液中成盐，生成化合物3；第四步，化合物3用稀盐酸游离后，生成化合物4；第五步，化合物4在盐酸水溶液中水解，生成目标化合物5。
合成线路如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
第一步丙酮、醋酸相对于D-青霉胺的体积比分别为1:1和5:1，回流反应16小时；第二步化合物1、乙酰氯、三乙胺的摩尔比为1:2:3；第三步化合物2、(D)-(+)-1-苯基乙胺的摩尔比为1:0.45，丙酮用量为10倍体积于底物；第四步所用稀盐酸浓度为1 mol/L；第五步底物在10倍体积的6 mol/L盐酸中回流反应16小时。
本发明的有益效果是：所有原料均已实现工业化生产且价格便宜。第一步D-青霉胺在醋酸/丙酮体系中一步反应就完成了原料的消旋化和巯基、氨基的保护，与已有方法相比，大大简化了流程；在完成消旋体的乙酰化保护后，以价低易得的(D)-(+)-1-苯基乙胺为拆分剂，拆分得到保护的L-青霉胺非对映体盐，该方法操作简单，也未见报道；最后一步反应在盐酸中一步脱除保护，即可得到目标产物。本发明除了第三步反应收率为73%，其它步骤收率均超过90%，整体收率较高。综上，本发明公开的合成方法是适于工业化生产的。
具体实施方式
实施例1：
步骤1：
1L四口瓶中加入D-青霉胺（50 g, 0.335 mol），醋酸（250 mL）和丙酮（50 mL），开启搅拌，氮气保护下回流搅拌16小时。反应液搅拌下降至室温，过滤，滤饼少量丙酮淋洗，得到高纯度化合物1（60 g, 0.318 mol, 收率95%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.76 (s,1H), 1.57 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.20 (s, 3H) ppm。
步骤2：
3L四口瓶中加入化合物1（50 g, 0.264 mol），四氢呋喃（1 L）,三乙胺(80 g，0.793 mol),开启搅拌，氮气保护下滴加乙酰氯（42 g，0.528 mol）。室温下反应2小时。反应液加入1L 1N HCl和1L乙酸乙酯，分液。有机相再用500 mL水洗两次，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到高纯度化合物2（55 g, 0.238 mol, 收率90%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):4.58 (s, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.35(s, 3H) ppm。
步骤3：
1L单口瓶中加入化合物2（50 g, 0.216 mol），(D)-(+)-1-苯基乙胺（11.8 g,0.097 mol）和丙酮（500 mL），氮气保护下搅拌8小时，过滤，滤饼少量丙酮淋洗，得到高纯度目标化合物3（25 g, 0.071 mol, 收率73%），直接用于下一步。
步骤4：
1L单口瓶中加入化合物3（20 g, 56.7 mmol）和乙酸乙酯（100 mL），搅拌下加入1N HCl（100 mL），继续搅拌直至固体全部溶清，静置分液，有机相再用100 mL水洗一次，浓缩干得到化合物4（13 g, 56.2 mol, 收率99%），直接用于下一步。
步骤5：
250 mL单口瓶中加入化合物4（10 g, 43.2 mmol）和6 mol/L盐酸（100 mL），回流下搅拌16小时，浓缩干后四氢呋喃带蒸两次，得到目标化合物5（7.9 g, 42.8 mmol, 收率99%）。[α]D 20 = +47.2o (c=1,1N NaOH)。

Claims (9)

1.一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法, 其特征是：包括以下步骤：第一步，D-青霉胺在醋酸/丙酮体系中回流反应，生成化合物1；第二步，化合物1在四氢呋喃溶液中，以三乙胺做碱，与乙酰氯反应生成化合物2；第三步，化合物2和(D)-(+)-1-苯基乙胺在丙酮溶液中成盐，生成化合物3；第四步，化合物3用稀盐酸游离后，生成化合物4；第五步，化合物4在盐酸水溶液中水解，生成目标化合物5；合成线路如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法，其特征是：第一步D-青霉胺、丙酮的体积比为1:1，D-青霉胺、醋酸的体积比为1:5。
3.根据权利要求1所述的一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法，其特征是：第一步回流反应16小时。
4.根据权利要求1所述的一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法，其特征是：第二步化合物1、乙酰氯、三乙胺的摩尔比为1:2:3。
5.根据权利要求1所述的一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法，其特征是：第三步化合物2、(D)-(+)-1-苯基乙胺的摩尔比为1:0.45，第三步化合物2、丙酮的体积比为1:10。
6.根据权利要求1所述的一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法，其特征是：第四步稀盐酸浓度为1 mol/L。
7.根据权利要求1所述的一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法，其特征是：第五步盐酸水溶液浓度为6 mol/L。
8.根据权利要求1所述的一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法，其特征是：第五步化合物4、盐酸水溶液的体积比为1:10。
9.根据权利要求1所述的一种L-青霉胺盐酸盐的合成方法，其特征是：第五步回流反应16小时。
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