CN113061100A - 拉科酰胺的一种新制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度拉科酰胺的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明所解决的技术问题是提供一种反应条件温和，光学纯度高的拉科酰胺的制备方法。本发明通过一种带保护基团的羧酸化合物和苄胺发生缩合反应生成酰胺化合物，然后在磷酸条件下脱保护，之后引入乙酰基制得拉科酰胺。本发明提供了一种新的工业化合成选择方式，该合成方式具有工艺简单，反应条件温和，环境友好等特点，且能制得光学高纯度的目标化合物，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，主要涉及拉科酰胺的一种新制备方法。
背景技术
拉科酰胺（Lacosamide，商品名Vimpat），化学名：(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，是一种新型抗癫痫药物、抗惊厥药。拉科酰胺是比利时UCB公司开发，于2008年8月和10月先后在欧盟和美国批准上市的药品。
拉科酰胺的结构式：
拉科酰胺的制备方法主要是出自US6048899，但此专利中报道的两种方法都存在一些问题：
US6048899的方法2包括形成苄酰胺然后O-甲基化。但是，这种方法会产生各种杂质，他们虽然可以通过色谱法去除，但在工业上是难以实现的。并且单步产率仅为80-85%。
US6048899的方法1包括将N-保护的D-丝氨酸O-甲基化然后形成苄酰胺、N-去保护和N-乙酰化。虽然该制备方法对高标准而言是一个比较有前景的起点，然而这种方法却又比较大的缺点，使用氧化银和甲基碘将N-保护的D-丝氨酸O-甲基化成本高昂，最重要的是会导致部分产物发生外消旋（约为15%），从而使得产率降低。此外，对于(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺制备期间产生的S-对映体，缺乏有效去除的方法。
因此开发一种新的制备拉科酰胺的方法是非常必要的。
发明内容
本发明公开了一种拉科酰胺的制备方法，其合成路线为在有机溶剂中，，将二甲基丝氨酸在活化剂条件下与苄胺对接，之后脱保护得到单一构型的伯胺，在与氯甲酰氯条件下对接三步得到目标产物。本发明的制备方法、收率高、后处理简便、制得的产品纯度高、生产成本低、适合工业化生产。
拉科酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在有机溶剂中，二甲基丝氨酸（式2）和苄胺（式3）反应得到式（4）化合物，其中Rx是保护基团。Rx可为Boc、Ts、Tf等。
（2）在有机溶剂中，式（4）化合物和磷酸反应得到式（5）化合物。
（3）在有机溶剂和水中，用碱性物质将式（5）化合物解盐后与乙酸酐反应得到(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺（式1）。
其步骤1的活化剂优先为EDCI、DCC、氯甲酸脂类等。
[其步骤1采用的缚酸剂优选为三乙胺、4-甲基吗啉、2，6-二叔丁基吡啶等有机碱。
其步骤1的反应温度优先为0-100℃。
其步骤2的有机溶剂优选丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基甲酮。
其步骤2的磷酸用量优先为1-5当量。
其步骤3的有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯。
其步骤3的溶剂量建议为10-20ml/g。
其步骤3的碱性物质优选为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、4-甲基吗啉；用量优选为1-3当量。
其步骤3乙酸酐用量优选为1-3当量。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
称取50.0 g N-（叔丁氧羰基）-O-甲基丝氨酸和500 ml二氯甲烷加入到三口瓶中，冰水浴降温，搅拌。依次滴加氯甲酸乙酯27.2 g，2，6-二叔丁基吡啶25 ml。用50 ml二氯甲烷稀释25.0 g的苄胺后，在冰水浴条件下缓慢滴加到体系中。在0-10℃条件下反应1小时40分钟。停止反应，加入500 ml水分液，收集有机相。向有机相中加入125 ml，3N盐酸，分液，收集有机相。向有机相中加入200 ml饱和碳酸氢钠溶液，分液，收集有机相。加入500 ml水洗涤有机相，分液。收集有机相后旋除溶剂，加入350 ml石油醚，冰水浴降温析晶。过滤，得白色固体55.1 g。将产物全部投入三口瓶中，加入275ml甲基乙基酮，冰水浴条件下滴加72.0g磷酸，滴毕后升温至70℃，反应3小时。停止反应，冰水浴降温析晶3小时，抽滤烘干得淡黄色固体43.7g。
然后称取40.0g所得到的的固体投入三口瓶中，加入480ml二氯甲烷，240ml水，搅拌，而后缓慢加入10.4g氢氧化钠，反应30min。反应完毕后冰水浴降温，滴加26.7g乙酸酐。滴毕后常温反应两小时。停止反应，分液取有机相。用120ml 8%碳酸氢钠水溶液和120ml水分别洗涤有机相各一次，收集有机相，旋除溶剂。用280ml乙酸乙酯加热至回流重结晶，带全部溶解后带全部溶解后停止加热，降温至40℃时加入280ml石油醚，冰水浴降温析晶，抽滤。得白色固体26.8g。产物有关物质为99.97%，光学纯度为99.98%。
实施例2：
称取100.0 g N-（叔丁氧羰基）-O-甲基丝氨酸和1000 ml二氯甲烷加入到三口瓶中，冰水浴降温，搅拌。依次滴加氯甲酸乙酯54.4 g，2，6-二叔丁基吡啶50 ml。用100 ml二氯甲烷稀释50.0 g的苄胺后，在冰水浴条件下缓慢滴加到体系中。在0-10℃条件下反应2小时10分钟。停止反应，加入1000 ml水分液，收集有机相。向有机相中加入250 ml，3N盐酸，分液，收集有机相。向有机相中加入400 ml饱和碳酸氢钠溶液，分液，收集有机相。加入1000 ml水洗涤有机相，分液。收集有机相后旋除溶剂，加入700 ml石油醚，冰水浴降温析晶。过滤，得固体112.5 g。将产物全部投入三口瓶中，加入550ml甲基乙基酮，冰水浴条件下滴加144.0g磷酸，滴毕后升温至70℃，反应3.5小时。停止反应，冰水浴降温析晶3小时，抽滤烘干得淡黄色固体87.9.g。
然后称取80.0g所得到的的固体投入三口瓶中，加入960ml二氯甲烷，480ml水，搅拌，而后缓慢加入20.8g氢氧化钠，反应30min。反应完毕后冰水浴降温，滴加53.4g乙酸酐。滴毕后常温反应2.5小时。停止反应，分液取有机相。用240ml 8%碳酸氢钠水溶液和240ml水分别洗涤有机相各一次，收集有机相，旋除溶剂。用560ml乙酸乙酯加热至回流重结晶，带全部溶解后带全部溶解后停止加热，降温至40℃时加入560ml石油醚，冰水浴降温析晶，抽滤。得白色固体56.3g。产物有关物质为99.98% 光学纯度为99.99%。
Claims (10)
1.拉科酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在有机溶剂中，二甲基丝氨酸（式2）和苄胺（式3）反应得到式（4）化合物，其中Rx是保护基团，Rx可为Boc、Ts、Tf等
（2）在有机溶剂中，式（4）化合物和磷酸反应得到式（5）化合物
（3）在有机溶剂和水中，用碱性物质将式（5）化合物解盐后与乙酸酐反应得到(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺（式1）
2.根据权利要求1的方法，其步骤1的活化剂优先为EDCI、DCC、氯甲酸脂类等。
3.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的缚酸剂优选为三乙胺、4-甲基吗啉、2，6-二叔丁基吡啶等有机碱。
4.根据权利要求1的方法，其步骤1的反应温度优先为0-100℃。
5.根据权利要求1的方法，其步骤2的有机溶剂优选丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基甲酮。
6.根据权利要求1的方法，其步骤2的磷酸用量优先为1-5当量。
7.根据权利要求1的方法，其步骤3的有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯。
8.根据权利要求1的方法，其步骤3的溶剂量建议为10-20ml/g。
9.根据权利要求1的方法，其步骤3的碱性物质优选为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、4-甲基吗啉；用量优选为1-3当量。
10.根据权利要求1的方法，其步骤3乙酸酐用量优选为1-3当量。
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Legal Events
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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