CN107382761A - 一种3‑氨基‑3‑(4‑羟基苯基)丙酸拆分的合成方法 - Google Patents

一种3‑氨基‑3‑(4‑羟基苯基)丙酸拆分的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑氨基‑3‑(4‑羟基苯基)丙酸拆分的合成方法。主要解决现有合成方法步骤多、成本高的技术问题。本发明包括以下步骤：对羟基苯甲醛在乙醇溶液中，和醋酸铵、丙二酸反应，生成化合物1；其在水、丙酮的混合液中，和三乙胺、二碳酸二叔丁酯反应，生成化合物2；其在四氢呋喃溶液中，和R(+)‑1‑苯乙胺反应，中间产物用盐酸酸化得到化合物3；其和盐酸的乙醇溶液反应，得到的盐酸盐和氢氧化钠水溶液反应，得到目标化合物4；化合物2在四氢呋喃溶液中，和S‑1‑苯乙胺反应，中间产物用盐酸酸化得到化合物5；其和盐酸的乙醇溶液反应，得到的盐酸盐和氢氧化钠水溶液反应，得到目标化合物6。(R)‑和(S)‑3‑氨基‑3‑(4‑羟基苯基)丙酸在多肽生物制药行业中得到广泛应用。

Description

一种3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸拆分的合成方法
技术领域
本发明涉及到3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸拆分的合成。
背景技术
3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸的两种对映体构型，(R)-3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸和(S)-3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸（CAS：73025-69-1 、54732-46-6）作为非常重要的非天然氨基酸，在多肽生物制药行业中得到广泛应用。
2000年G. Cardillo等在生物有机化学和医药化学（Bioorg. Med. Chem. Lett.）上报道了酶拆分合成目标化合物4和6的方法； 2006和2007年Stephan G. Davies等在不对称四面体（Tetrahedron: Asymmetry）上发表文章，介绍了用手性氨基锂选择性合成目标化合物4和6，但是存在合成步骤多、成本过高的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸拆分的合成方法，即(R)构型和(S)构型的3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸的合成方法，主要解决现有合成方法步骤多、成本过高的技术问题。
本发明技术方案为：一种3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸拆分的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，对羟基苯甲醛在乙醇溶液中，和醋酸铵、丙二酸加热回流反应，生成化合物1；第二步，化合物1在水、丙酮的混合液中，和三乙胺、二碳酸二叔丁酯室温反应，生成化合物2；第三步，化合物2在四氢呋喃溶液中，和R(+)-1-苯乙胺加热回流反应，生成的中间产物用盐酸酸化，得到化合物3；第四步，化合物3和盐酸的乙醇溶液反应，得到的盐酸盐和氢氧化钠水溶液反应，得到目标化合物4；第五步，化合物2在四氢呋喃溶液中，和S-1-苯乙胺加热回流反应，生成的中间产物用盐酸酸化，得到化合物5；第六步，化合物5和盐酸的乙醇溶液反应，得到的盐酸盐和氢氧化钠水溶液反应，得到目标化合物6。
合成线路如下：
。
第一步反应温度为加热回流，反应时间为48-72小时，优选60小时；第二步反应为室温搅拌2小时；第四步反应为室温搅拌2小时；第六步反应为室温搅拌2小时。
本发明的有益效果是：本发明设计的合成线路简单；拆分试剂R(+)-1-苯乙胺和S-1-苯乙胺便宜、易得，降低了生产成本；和其他方法得到氨基酸盐酸盐比较，本方法的最终产物是游离氨基酸。
具体实施方式
实施例1：
步骤1：
向2升三口烧瓶中加入对羟基苯甲醛（100 g, 0.82 mol），醋酸氨（126 g,1.64 mol）和体积比97.5%的乙醇（1.2 L）。40℃时搅拌30分钟；然后加入丙二酸（170 g，1.64 mol），加热回流60小时。冷却至室温后，过滤分离白色固体，用体积比1:1的乙醇和水混合液（100 mL）洗涤，真空干燥得到白色固体，化合物1（88.8 g, 0.53 mol, 65%）。1H NMR (400 MHz,D2O): 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 7.6Hz, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H) ppm；
步骤2：
向3升三口烧瓶中加入化合物1（170 g, 0.94 mol），三乙胺（285 g，2.8 mol）和体积比1:1的丙酮、水混合液（1.7 L）。冰浴中加入二碳酸二叔丁酯（305 g, 1.4 mol），室温搅拌2小时。反应液用石油醚（500 mL x 3）萃取，水相用1 M盐酸酸化至pH等于2，然后乙酸乙酯（500 mL x 3）萃取。有机相合并，分别用1 M盐酸（200 mL）、饱和食盐水（500 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液旋干，得到白色固体，化合物2 (259 g, 0.92 mol, 98%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 12.69 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 4.14-4.09(m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 1.30 (s, 9H) ppm；
步骤3：
向3升三口烧瓶中加入化合物2（262 g, 0.93 mol），R(+)-1-苯乙胺（145 g, 0.93mol）和四氢呋喃（1.8 L），加热回流直至完全溶解，然后室温静置过夜。过滤得到白色固体，加入四氢呋喃（2.7 L），加热回流直至完全溶解，然后室温静置过夜。过滤得到的白色固体（ee > 99%），溶于水（200 mL）。用1 M盐酸酸化至pH等于2，乙酸乙酯（200 mL x 3）萃取；有机相合并，饱和食盐水（200 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液旋干，粗产物、化合物3直接用于下一步；
步骤4：
向1 升三口烧瓶中加入来自上一步的化合物3和3 M盐酸的乙醇溶液（300 mL），反应液室温搅拌2小时。过滤得到盐酸盐， 80℃时溶于水（400 mL），冷却至室温，用8 M氢氧化钠水溶液调pH至5。冰浴中冷却，过滤分离得到白色固体，目标化合物4，乙醚（50 mL）洗涤，真空干燥（31.7 g, 0.18 mol, 两步产率38%）。1H NMR (400 MHz, D2O): 7.18 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.77-2.70 (m,1H), 2.66-2.59 (m, 1H) ppm。 LC-MS (ESI): m/z 182.2 [M+H]+。[α]D = -17.41 o (在0.5 M 氢氧化钠水溶液)；
步骤5：
向3升三口烧瓶中加入化合物2（262 g, 0.93 mol），S-1-苯乙胺（145 g, 0.93 mol）和四氢呋喃（1.8 L），加热回流直至完全溶解，然后室温静置过夜。过滤得到白色固体，加入四氢呋喃（2.7 L），加热回流直至完全溶解，然后室温静置过夜。过滤得到的白色固体（ee >99%），溶于水（200 mL）。用1 M盐酸酸化至pH等于2，乙酸乙酯（200 mL x 3）萃取；有机相合并，饱和食盐水（200 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液旋干，粗产物、化合物5直接用于下一步；
步骤6：
向1 升三口烧瓶中加入来自上一步的粗产物，化合物5和3 M盐酸的乙醇溶液（300mL），反应液室温搅拌2小时。过滤得到盐酸盐， 80℃时溶于水（400 mL），冷却至室温，用8 M氢氧化钠水溶液调至pH等于5。冰浴中冷却，过滤分离得到白色固体，目标化合物6，乙醚（50mL）洗涤，真空干燥（36.7 g, 0.21 mol, 两步产率44%）。1H NMR (400 MHz, D2O): 7.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H),2.77-2.71 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 182.2 [M+H]+。[α]D =+17.4 o (在 0.5 M 氢氧化钠水溶液)。
实施例2：第一步反应时间为48小时；其余同实施例1。
实施例3：第一步反应时间为72小时；其余同实施例1。

Claims (10)

1.一种3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸拆分的合成方法, 其特征是包括以下步骤：第一步，对羟基苯甲醛在乙醇溶液中，和醋酸铵、丙二酸加热回流反应，生成化合物1；第二步，化合物1在水、丙酮的混合液中，和三乙胺、二碳酸二叔丁酯室温反应，生成化合物2；第三步，化合物2在四氢呋喃溶液中，和R(+)-1-苯乙胺加热回流反应，生成的中间产物用盐酸酸化，得到化合物3；第四步，化合物3和盐酸的乙醇溶液反应，得到的盐酸盐和氢氧化钠水溶液反应，得到目标化合物4；第五步，化合物2在四氢呋喃溶液中，和S-1-苯乙胺加热回流反应，生成的中间产物用盐酸酸化，得到化合物5；第六步，化合物5和盐酸的乙醇溶液反应，得到的盐酸盐和氢氧化钠水溶液反应，得到目标化合物6；合成线路如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种-3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸拆分的合成方法， 其特征是第一步在体积比97.5%的乙醇溶液中加热回流反应48-72小时。
3. 根据权利要求1所述的一种3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸拆分的合成方法， 其特征是第二步在体积比1:1的丙酮、水混合液中反应，室温搅拌2小时。
4. 根据权利要求1所述的一种3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸拆分的合成方法， 其特征是第二步用1 M盐酸酸化。
5. 根据权利要求1所述的一种3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸拆分的合成方法， 其特征是第三步用1 M盐酸酸化。
6. 根据权利要求1所述的一种3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸拆分的合成方法， 其特征是第四步化合物3和3 M盐酸的乙醇溶液反应，室温搅拌2小时。
7. 根据权利要求1所述的一种3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸拆分的合成方法， 其特征是第四步中间体盐酸盐和8 M氢氧化钠溶液反应。
8. 根据权利要求1所述的一种3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸拆分的合成方法， 其特征是第五步用1 M盐酸酸化。
9. 根据权利要求1所述的一种3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸拆分的合成方法， 其特征是第六步化合物5和3 M盐酸的乙醇溶液反应，室温搅拌2小时。
10. 根据权利要求1所述的一种3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸拆分的合成方法， 其特征是第六步中间体盐酸盐和8 M氢氧化钠溶液反应。
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