CN105061235A - 一种合成普瑞巴林的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成普瑞巴林的方法。该合成方法包括:将异戊醛和丙二酸二乙酯以四氯化钛为催化剂、在由吡啶和THF组成的溶剂中于5~10℃进行加成消去反应;将第一步所得产物在碱的醇溶剂中进行迈克尔加成;将第二步所得产物同氢气以Pd为催化剂进行加氢反应;将第三步所得产物在盐酸条件下进行水解反应;将第四步所得产物以L-天冬氨酸为拆分剂、于醇和水的混合溶剂中进行手性拆分。本发明以价廉、易得的异戊醛为原料,经过加成消去、迈克尔加成、加氢反应、水解和手性拆分,得到普瑞巴林。该反应路线简单,其每步反应的收率都较高,由此保证了最终普瑞巴林的总收率和纯度。
Description
技术领域
本发明涉及普瑞巴林的技术领域,尤其涉及一种合成普瑞巴林的方法。
背景技术
普瑞巴林(Pregbalin),化学名称为(S)-3-氨甲基一5一甲基己酸,是Pfizer公司研
发的新型Y一氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准以商品名Lyrica上市,用于治疗成年患者的部分癫痈发作。2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市。2006年3月,增加了新的适应症,用于治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍,2009年又获准用于治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疤疹神经疼痛,使其临床
应用得到进一步扩展,成为全球畅销药之一。其结构如式1所示:
中国专利CN101555240A公开了一种普瑞巴林的制备方法,该方法采用非均相氢化催化剂催化氢化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制备3-氨基甲基一5一甲基乙酸后,再通过(S)-扁桃酸拆分,得到(S)-普瑞巴林。该方法所采用的原料来源较难,普瑞巴林总收率不高,且产品的纯度较低。
发明内容
有鉴于此,本发明提供一种普瑞巴林的合成方法,经该合成方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。
一种普瑞巴林的纯化方法,包括以下步骤:
1)将异戊醛和丙二酸二乙酯以四氯化钛为催化剂、在由吡啶和THF组成的溶剂中于5~10℃进行加成消去反应,得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(化合物A),反应式如下,
(2)将所述2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯同氰酸在碱的醇溶剂中进行迈克尔加成,得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(化合物B),反应式如下,
(3)将所述酯同氢气以Pd为催化剂进行加氢反应,得到4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺(化合物C),反应式如下,
(4)将所述4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺在酸性条件下进行水解反应,得到3-(氨甲基)-5-甲基己的外消旋体(化合物D),反应式如下,
(5)所述3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体以L-天冬氨酸为拆分剂、于醇和水的混合溶剂中进行手性拆分,得到普瑞巴林(化合物E),反应式如下,
作为本发明的加成消去反应步骤,其反应的历程为,首先丙二酸二乙酯的亚甲基被四氯化钛夺去氢离子,产生亚甲基的碳负离子。由该碳负离子作为亲核试剂进攻异戊醛的羰基,从而完成加成的历程;第二步,加成产物上的羟基与邻位碳上的氢发生消去反应。由于与羟基相邻的碳原子,一个是位于羰基碳的邻位上,另一个位于丙二酸二乙酯上的亚甲基,在消去反应阶段,存在着两种选择消去的产物,因而本反应存在一定的副产品。本发明中,使用四氯化钛作为催化剂,可大大提高在消去反应历程所得到的与丙二酸二乙酯上的亚甲基产物氢消去产物的选择性,保证了本步骤反应的收率。较佳地,四氯化钛的用量为0.8~4%,以环乙酮和丙二酸二乙酯两者的总质量为100计算。
本发明不对异戊醛和丙二酸二乙酯的物质量(摩尔数)之比作出具体的限定。为了提高该步反应的收率,可使得丙二酸二乙酯稍微过量,两者的物质量可以1:1.05~1.14,优选为1:08。于此反应温度基础下反应时间以6~12h为宜,少于该反应时间,则该步骤的收率相应下降,但多余该反应时间,并不可提高收率。于本发明中,吡啶和THF作为非质子溶剂,弱化了丙二酸二乙酯上的亚甲基的氢离子与碳原子的键合能力,使得氢原子能顺利的脱去。
作为本发明的迈克尔加成反应,其反应的原理已为本领域技术人员所了解,在此不再赘述。本发明的迈克尔加成反应温度例如可以为20~35℃,于该温度的基础上,可将反应时间选择为2~4h。氰酸的用量理论上与加成的底物等摩尔,但氰酸作为亲核试剂,基于该步反应的收率,可使得氰酸稍微过量,两者的物质量可以1.02~1.08,优选为1:1.05。至于,该步反应的场所醇溶剂,以C1~C4醇,例如乙醇、异丙醇、甲醇等。至于碱,可采用无机碱,例如氢氧化钠、氢氧化钾等。
前述,加氢反应,指氢气与双键发生加成得到饱和碳碳单键。该加氢反应包括两个子反应阶段:第一阶段,氰基加氢生成甲氨基;第二阶段,甲氨基与一个甲酸乙酯基发生分子内的脱水反应,生成具有稳定结构的五元内酰胺环。于本发明中,采用Pd作为催化剂,Pd具有较强的催化活性,可显著提高加氢反应的催化转化率。Pd的用量以4~8%为宜,以2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的质量为100%计。较佳地,加氢反应的温度为90~120℃。相应地,反应的压力为10~16bar(1bar为100Kpa)。氢气的流量不做限定,可采用本领域催化加氢常用的羟基流量,或者根据实际作出常规的选择。
作为本发明的水解反应,包括开环脱酸和成盐的两个子反应。开环脱酸,其反应机理为4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺的内酰胺五元环首先水解而开环,得到氨基和羧基的中间体。然后该羧基中间体脱去中间的—COOEt上的羧基。开环反应为可逆反应,特别是在受热的前提下,反应朝着逆向进行。因而,反应的温度应该在低温,例如15~30℃;相应地,反应的时间0.5~1h。于开环脱酸的子反应里,盐酸仅作为提供氢离子的酸催化剂;于成盐阶段,其作为反应物与氨基形成盐。为了保证开环脱酸子反应的转化率,酸的量以过量为较佳方式。例如,盐酸的物质量以1.01~1.1,以4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺的物质量为1为计。酸不做具体的限定,例如可以为盐酸、硫酸、硝酸等。
作为本发明的手性拆分,较佳地,手性拆分具体包括:(51)将L-天冬氨酸与3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体进行混合,在50~60℃使之反应,再于20~30℃下析晶,得到L-天冬氨酸/普瑞巴林盐;(52)将所述L-天冬氨酸/普瑞巴林盐分散于水中,加入无机酸于30~40℃下,得到L-天冬氨酸、普瑞巴林的混合物;(53)从步骤(52)的混合物中分离出L-天冬氨酸,调节pH值为中性,蒸馏析晶,得到普瑞巴林。此处,拆分剂的物质量为0.6~0.8,以外消旋体的物质量为1计算。步骤(51)中,析晶后可采用拆分溶剂进行洗涤。步骤(52)中,无机酸可以为任何的无机酸,例如盐酸、硫酸等。
本发明以价廉、易得的异戊醛为原料,经过加成消去、迈克尔加成、加氢反应、水解和手性拆分,得到普瑞巴林。该反应路线简单,其每步反应的收率都较高,由此保证了最终普瑞巴林的总收率和纯度。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
在反应容器中置入异戊醛、0.8%的四氯化钛(以异戊醛和丙二酸二乙酯的总质量为100%计)、2体积的吡啶、THF混合溶剂(以环已酮的体积为1计),将此混合物冷却至-5℃。再加入1.05物质量的丙二酸二乙酯(以异戊醛的物质量为1计),恒温至5℃,不断搅拌下使之反应12h,过滤,蒸馏,乙醚洗,得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯,将此命名为化合物A。
在高压的反应釜中置入上述化合物A、质量为3的乙醇(以化合物A的质量为1计),调节温度到20℃,慢慢滴入物质量为1.02的HCN(以化合物A的物质量为1计)。待反应4h后,降温至10℃过滤出固体。将固体水洗两次,采用甲醇:水为3:2的混合液进行重结晶,得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯,将此命名为化合物B。
在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为4%的用碳负载Pd催化剂(以化合物B的质量为100%计),调节加压装置的压力为9bar,温度为为80℃,先通入氮气去除氧气,然后通入氢气进行反应。待反应的时间为18h后,停止反应。将上述混合物加入至乙醇中,过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇,得到4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺,将此命名为化合物C。
在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入物质量为1的盐酸稀盐酸,调节混合液的温度至15℃,搅拌使之水解反应。待反应的时间为1h后,停止反应。过滤出固体,用乙醇洗涤,得到3-(氨甲基)-5-甲基己的外消旋体,将此命名为物质D。
在反应容器中置入上述物质D和物质量为0.6的L-天冬氨酸(以物质D的物质量为1计算),搅拌使之溶解于乙醇和水的溶剂中,在50℃使之反应30min,再于20℃下析晶5h,抽滤出析晶,再将析晶用乙醇和水的溶剂洗涤几次,得到L-天冬氨酸/普瑞巴林盐。然后,将上述L-天冬氨酸/普瑞巴林盐分散于水中,加入盐酸于30℃下水解静置1h,得到L-天冬氨酸、普瑞巴林的混合物。最后,用乙酸乙酯萃取出拆分剂,水层加碱调节至中性,蒸馏析晶,得到普瑞巴林。用乙醚洗涤,得到普瑞巴林。本例中总收率为33.2%,经HPLC测得其纯度为97.0%。
实施例2
在反应容器中置入异戊醛、4%的四氯化钛(以异戊醛和丙二酸二乙酯的总质量为100%计)、10体积的吡啶、THF混合溶剂(以异戊醛的体积为1计),将此混合物冷却至10℃。再加入1.14物质量的丙二酸二乙酯(以异戊醛的物质量为1计),恒温至10℃,不断搅拌下使之反应6h,过滤,蒸馏,乙醚洗,得到1,1-环己基丙二烯酸二乙酯,将此命名为化合物A。
在高压的反应釜中置入上述化合物A、质量为10的甲醇(以化合物A的质量为1计),调节温度到35℃,慢慢滴入物质量为1.08的HCN(以化合物A的物质量为1计)。待反应2h后,降温至10℃过滤出固体。将固体水洗两次,采用甲醇:水为3:2的混合液进行重结晶,得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯,将此命名为化合物B。
在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为8%的用碳负载Pd催化剂(以化合物B的质量为100%计),调节加压装置的压力为16bar,温度为为120℃,先通入氮气去除氧气,然后通入氢气进行反应。待反应的时间为10h后,停止反应。将上述混合物加入至乙醇中,过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇,得到4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺,将此命名为化合物C。
在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入物质量为2的盐酸稀盐酸,调节混合液的温度至30℃,搅拌使之水解反应。待反应的时间为0.5h后,停止反应。过滤出固体,用乙醇洗涤,得到3-(氨甲基)-5-甲基己的外消旋体,将此命名为化合物D。
在反应容器中置入上述物质D和物质量为0.8的L-天冬氨酸(以物质D的物质量为1计算),搅拌使之溶解于乙醇和水的溶剂中,在60℃使之反应30min,再于30℃下析晶5h,抽滤出析晶,再将析晶用乙醇和水的溶剂洗涤几次,得到L-天冬氨酸/普瑞巴林盐。然后,将上述L-天冬氨酸/普瑞巴林盐分散于水中,加入盐酸于30~40℃下静置1h,得到L-天冬氨酸、普瑞巴林的混合物。最后,用乙酸乙酯萃取出拆分剂,水层加碱调节至中性,蒸馏析晶,得到普瑞巴林。用乙醚洗涤,得到普瑞巴林。本例中总收率为34.6%,经HPLC测得其纯度为97.4%。
实施例3
在反应容器中置入异戊醛、2.4%的四氯化钛(以异戊醛和丙二酸二乙酯的总质量为100%计)、6体积的吡啶、THF混合溶剂(以异戊醛的体积为1计),将此混合物冷却至7℃。再加入1.095物质量的丙二酸二乙酯(以异戊醛的物质量为1计),恒温至7℃,不断搅拌下使之反应9h,过滤,蒸馏,乙醚洗,得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯,将此命名为化合物A。
在高压的反应釜中置入上述化合物A、质量为6的乙醇(以化合物A的质量为1计),调节温度到28℃,慢慢滴入物质量为1.06的HCN(以化合物A的物质量为1计)。待反应3h后,降温至10℃过滤出固体。将固体水洗两次,采用甲醇:水为3:2的混合液进行重结晶,得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯,将此命名为化合物B。
在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为6%的用碳负载Pd催化剂(以化合物B的质量为100%计),调节加压装置的压力为13bar,温度为为105℃,先通入氮气去除氧气,然后通入氢气进行反应。待反应的时间为14h后,停止反应。将上述混合物加入至乙醇中,过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇,得到4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺,将此命名为化合物C。
在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入物质量为1.5的盐酸稀盐酸,调节混合液的温度至23℃,搅拌使之水解反应。待反应的时间为25min后,停止反应。过滤出固体,用乙醇洗涤,得到3-(氨甲基)-5-甲基己的外消旋体,将此命名为化合物D。
在反应容器中置入上述物质D和物质量为0.7的L-天冬氨酸(以物质D的物质量为1计算),搅拌使之溶解于乙醇和水的溶剂中,在55℃使之反应30min,再于20~30℃下析晶5h,抽滤出析晶,再将析晶用乙醇和水的溶剂洗涤几次,得到L-天冬氨酸/普瑞巴林盐。然后,将上述L-天冬氨酸/普瑞巴林盐分散于水中,加入盐酸于30℃下静置1h,得到L-天冬氨酸、普瑞巴林的混合物。最后,用乙酸乙酯萃取出拆分剂,水层加碱调节至中性,蒸馏析晶,得到普瑞巴林。用乙醚洗涤,得到普瑞巴林。本例中总收率为35.8%,经HPLC测得其纯度为97.9%。
实施例4
在反应容器中置入异戊醛、2%的四氯化钛(以异戊醛和丙二酸二乙酯的总质量为100%计)、2~10体积的吡啶(以异戊醛的体积为1计),将此混合物冷却至-5~5℃。再加入1.10物质量的丙二酸二乙酯(以异戊醛的物质量为1计),恒温至0℃,不断搅拌下使之反应12h,过滤,蒸馏,乙醚洗,得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯,将此命名为化合物A。
在高压的反应釜中置入上述化合物A、质量为3~10的乙醇(以化合物A的质量为1计),调节温度到28℃,慢慢滴入物质量为1.06的HCN(以化合物A的物质量为1计)。待反应4h后,降温至10℃过滤出固体。将固体水洗两次,采用甲醇:水为3:2的混合液进行重结晶,得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯,将此命名为化合物B。
在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为6%的用碳负载Pd催化剂(以化合物B的质量为100%计),调节加压装置的压力为12bar,温度为为100℃,先通入氮气去除氧气,然后通入氢气进行反应。待反应的时间为18h后,停止反应。将上述混合物加入至乙醇中,过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇,得到4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺,将此命名为化合物C。
在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入物质量为1.5的盐酸稀盐酸,调节混合液的温度至23℃,搅拌使之水解反应。待反应的时间为1h后,停止反应。过滤出固体,用乙醇洗涤,得到3-(氨甲基)-5-甲基己的外消旋体,将此命名为化合物D。
在反应容器中置入上述物质D和物质量为0.7的L-天冬氨酸(以物质D的物质量为1计算),搅拌使之溶解于乙醇和水的溶剂中,在55℃使之反应30min,再于25℃下析晶5h,抽滤出析晶,再将析晶用乙醇和水的溶剂洗涤几次,得到L-天冬氨酸/普瑞巴林盐。然后,将上述L-天冬氨酸/普瑞巴林盐分散于水中,加入盐酸于35℃下静置1h,得到L-天冬氨酸、普瑞巴林的混合物。最后,用乙酸乙酯萃取出拆分剂,水层加碱调节至中性,蒸馏析晶,得到普瑞巴林。用乙醚洗涤,得到普瑞巴林。本例中总收率为35.3%,经HPLC测得其纯度为97.7%。
实施例5
在反应容器中置入异戊醛、2%的四氯化钛(以环已酮和丙二酸二乙酯的总质量为100%计)、5体积的THF(以环已酮的体积为1计),将此混合物冷却至-5~5℃。再加入1.08物质量的丙二酸二乙酯(以环已酮的物质量为1计),恒温至0℃,不断搅拌下使之反应9h,过滤,蒸馏,乙醚洗,得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯,将此命名为化合物A。
在高压的反应釜中置入上述化合物A、质量为5的乙醇(以化合物A的质量为1计),调节温度到25℃,慢慢滴入物质量为1.06的HCN(以化合物A的物质量为1计)。待反应3h后,降温至10℃过滤出固体。将固体水洗两次,采用甲醇:水为3:2的混合液进行重结晶,得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯,将此命名为化合物B。
在耐压的反应釜中置入上述化合物B、质量为5%的用碳负载Pd催化剂(以化合物B的质量为100%计),调节加压装置的压力为12bar,温度为为100℃,先通入氮气去除氧气,然后通入氢气进行反应。待反应的时间为15h后,停止反应。将上述混合物加入至乙醇中,过滤掉固体。将液相蒸馏掉乙醇,得到4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺,将此命名为化合物C。
在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入物质量为1.3的盐酸稀盐酸,调节混合液的温度至25℃,搅拌使之水解反应。待反应的时间为40min后,停止反应。过滤出固体,用乙醇洗涤,得到3-(氨甲基)-5-甲基己的外消旋体,将此命名为化合物D。
在反应容器中置入上述物质D和物质量为0.8的L-天冬氨酸(以物质D的物质量为1计算),搅拌使之溶解于乙醇和水的溶剂中,在60℃使之反应30min,再于25℃下析晶5h,抽滤出析晶,再将析晶用乙醇和水的溶剂洗涤几次,得到L-天冬氨酸/普瑞巴林盐。然后,将上述L-天冬氨酸/普瑞巴林盐分散于水中,加入盐酸于35℃下静置1h,得到L-天冬氨酸、普瑞巴林的混合物。最后,用乙酸乙酯萃取出拆分剂,水层加碱调节至中性,蒸馏析晶,得到普瑞巴林。用乙醚洗涤,得到普瑞巴林。本例中总收率为36.3%,经HPLC测得其纯度为98.2%。
由于本发明中所涉及的各工艺参数的数值范围在上述实施例中不可能全部体现,但本领域的技术人员完全可以想象到只要落入上述该数值范围内的任何数值均可实施本发明,当然也包括若干项数值范围内具体值的任意组合。此处,出于篇幅的考虑,省略了给出某一项或多项数值范围内具体值的实施例,此不应当视为本发明的技术方案的公开不充分。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程,但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程,即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (7)
1.一种合成普瑞巴林的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将异戊醛和丙二酸二乙酯以四氯化钛为催化剂、在由吡啶和THF组成的溶剂中于5~10℃进行加成消去反应,得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(化合物A),反应式如下,
(2)将所述2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯同氰酸在碱的醇溶剂中进行迈克尔加成,得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(化合物B),反应式如下,
(3)将所述酯同氢气以Pd为催化剂进行加氢反应,得到4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺(化合物C),反应式如下,
(4)将所述4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺在酸性条件下进行水解反应,得到3-(氨甲基)-5-甲基己的外消旋体(物质D),反应式如下,
(5)所述3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体以L-天冬氨酸为拆分剂、于醇和水的混合溶剂中进行手性拆分,得到普瑞巴林(化合物E),反应式如下,
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(1)中:
所述环乙酮和丙二酸二乙酯的物质量之比为1:1.05~1.14;
优选地,所述加成消去的温度为反应时间为6~12h;
优选地,所述四氯化钛的用量为0.8~4%,以环乙酮和丙二酸二乙酯两者的总质量为100计算。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(2)中:
所述迈克尔加成反应的温度为20~35℃,反应的时间为2~4h。
优选地,所述氰酸的用量为1.02~1.08,以1,1-环己基丙二烯酸二乙酯的物质量为1计算;
优选地,所述醇溶剂为C1~C4醇。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(3)中:
所述加氢反应的温度为90~120℃,反应的时间压力为10~16bar;
优选地,所述Pd的用量为4~8%,以2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的质量为100%计。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(4)中:
所述水解反应的温度为15~30℃,水解反应的时间为0.5~1h;
优选地,所述酸的物质量为1.01~1.1,以4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺的物质量为1计算。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(5)中:
所述手性拆分具体包括:
(51)将L-天冬氨酸与3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体溶解于拆分溶剂中,在50~60℃使之反应,再于20~30℃下析晶,得到L-天冬氨酸/普瑞巴林盐;
(52)将所述L-天冬氨酸/普瑞巴林盐分散于水中,加入无机酸于30~40℃下,得到L-天冬氨酸、普瑞巴林的混合物;
(53)从步骤(52)的混合物中分离出L-天冬氨酸,调节pH值为中性,蒸馏析晶,得到普瑞巴林。
7.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(51)中:
所述拆分剂的物质量为0.6~0.8,以外消旋体的物质量为1计算。
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CN (1) | CN105061235A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111153820A (zh) * | 2018-11-08 | 2020-05-15 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种光催化制备普瑞巴林的方法 |
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2015
- 2015-08-18 CN CN201510507818.7A patent/CN105061235A/zh active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN111153820A (zh) * | 2018-11-08 | 2020-05-15 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种光催化制备普瑞巴林的方法 |
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
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