CN103102324A - 一种利可君的制备方法 - Google Patents

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林辉
王正泽
霍立茹
曾滢
章郑俊
范婧
习超鹏
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Abstract

本发明属于化学制药领域，涉及一种利可君的制备方法，使苯乙酸乙酯、甲酸乙酯在特定溶剂和缩合剂存在下进行缩合反应，反应液经萃取纯化后酸化，然后低温析晶获得高纯度的固体中间体α-甲酰基苯乙酸乙酯，利用该中间体和L-半胱氨酸盐酸盐进行反应获得高纯度的利可君，不含有甲酯杂质，符合药用纯度要求，且操作简单，适合工业化生产。

Description

一种利可君的制备方法
技术领域：
本发明属化学制药领域，具体涉及一种合成高纯度药用利可君的工艺。
背景技术：
血液系统疾病是临床原发性和继发性疾病中的常见病和多发病，常见的是白细胞减少症、粒细胞缺乏症、血小板减少症、慢性系统性贫血、再生障碍性贫血等，利可君（Ⅰ）是治疗和预防血液系统疾病的有效药物之一。
Figure 270336DEST_PATH_IMAGE001
目前公开的工艺有CN1872844A、CN1810791A，该两篇专利文献在合成α-甲酰基苯乙酸乙酯时，反应时间较长，都在10h左右，且都是通过减压蒸馏蒸除反应溶剂获得，一方面导致操作复杂化，成本增高，另一方面，本发明人通过重复试验发现含有大量的苯乙酸乙酯残留，其再进行下一步和L-半胱氨酸盐酸盐反应获得利可君产品时，检验发现含有超过0.1%的甲酯杂质（Ⅱ），不符合药用要求。
Figure 249794DEST_PATH_IMAGE002
 发明内容：
本发明提供一种合成高纯度药用利可君的工艺求，控制产品无甲酯杂质（Ⅱ）产生，符合药用要求，工艺操作简单化，更加适合工业化生产。
本发明在上述文献的基础上，重点对苯乙酸乙酯和甲酸乙酯缩合反应的缩合剂和缩合溶剂以及纯化过程进行了研究，选取异丙醚或甲基叔丁基醚作为反应溶剂，叔丁醇钠和叔丁醇钾作为缩合剂，反应时间大大缩短（仅需4-6h），使得反应终点的判断更直观，反应相比现有的条件更加彻底，再经过萃取，酸化和低温析晶操作，获得纯度大大优于现有减压蒸馏工艺获得的中间体，有利于获得高纯度的利可君，特别是成功避免了甲酯杂质（Ⅱ）的生成。
Figure 91848DEST_PATH_IMAGE003
本发明提供的利可君的制备方法，包括如下步骤：
步骤（a）：将苯乙酸乙酯和甲酸乙酯在适量的醚类溶剂中，在叔丁醇的碱金属盐作为缩合剂的作用下，进行缩合反应，反应液经水-醚类溶剂萃取纯化、酸化、析晶，制得高纯度的固体中间体α-甲酰基苯乙酸乙酯；
步骤（b）：将上述α-甲酰基苯乙酸乙酯和L-半胱氨酸盐酸盐在含水类混合溶剂系统中反应制得高纯度的利可君。
其中所述的醚类溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚的一种或其组合。
所述的缩合剂选自叔丁醇钠、叔丁醇钾的一种或其组合。
苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的摩尔比例为0.8～1.1，苯乙酸乙酯和缩合剂的摩尔比例为1.0～2.0。缩合反应的温度为5～30℃，反应时间为3～8h。
所述的酸化为酸化后溶液pH值为1.0～2.0。
所述的析晶是在0～5℃环境下析出结晶。
所述含水类混合溶剂系统为含水的丙酮系统，优选为水-丙酮的比例为2:1。
在上述步骤（b），也可以采用现有技术的制备方法，也并不会导致甲酯杂质（Ⅱ）的生成。
采用本发明的制备方法，在步骤（a）中，反应完毕的指示现象是出现白色浑浊液，该现象非常明显，而在已有文献报道的制备方法中，均无此现象出现，作为监控终点的制备需要采用TLC获HPLC等额外的手段，本发明可使操作简单化。
本发明制备得到的利可君原料药为白色结晶性粉末，单杂不超过0.1%，总杂不超过0.3%，主要活性成分异构体含量大于95%。最为主要的是，本产品与现有文献制备得到的产品对比显著不同的是，不再含有甲酯杂质（Ⅱ）。
本发明提供的制备方法，避免了有减压蒸馏工艺，使工艺操作简单化，适合工业化生产。
具体实施方式
 实施例1：α-甲酰基苯乙酸乙酯的合成。 
在50 L反应釜中，加入异丙醚35L和叔丁醇钠（586g，6.1mol），开启搅拌，混合均匀。水浴冷却，控制内温10℃以下，称取混合均匀。滴加苯乙酸乙酯1500g（9.15mol）和甲酸乙酯725g（9.80mol）的混合液，控制内温低于10℃。滴加完毕，升温，控制内温15℃，保温反应5小时，反应液最终为乳白色混悬液，加20L纯化水，溶解，用异丙醚20L萃取2次，取水相，用稀盐酸调pH值为1.0，降温至0-5℃析晶，获得1350g，收率76.8%。熔点：58.6-60.7 ℃。1H-NMR（300MHz,DMSO-d6）：δ:10.95(1H,s,CHO)、7.86(1H,s,Ar-CH)、 7.26 (5H,m, Ar-H)、  4.10(2H,m,CH2)、1.20(3H,m,CH3)。
实施例2： α-甲酰基苯乙酸乙酯的合成。 
在50 L反应釜中，加入甲基叔丁基醚35L和叔丁醇钾（784g，7.0mol）,开启搅拌，混合均匀。水浴冷却，控制内温10℃以下，称取混合均匀。滴加苯乙酸乙酯1500g（9.15mol）和甲酸乙酯725g（9.80mol）的混合液，控制内温低于10℃。滴加完毕，升温，控制内温20℃，保温反应4.5小时，反应液最终为乳白色混悬液，加20L纯化水，溶解，用甲基叔丁基醚20L萃取2次，取水相，用稀盐酸调pH值为2.0，降温至0-5度析晶，获得1280g，收率72.9%。熔点：59.1-61.2 ℃。
实施例3：α-甲酰基苯乙酸乙酯的合成。 
在50 L反应釜中，加入异丙醚15L、20L甲基叔丁基醚和叔丁醇钠（586g，6.1mol），开启搅拌，混合均匀。水浴冷却，控制内温10℃以下，称取混合均匀。滴加苯乙酸乙酯1500g（9.15mol）和甲酸乙酯725g（9.80mol）的混合液，控制内温低于10℃。滴加完毕，升温，控制内温15℃，保温反应5小时，反应液最终为乳白色混悬液，加20L纯化水，溶解，用异丙醚20L萃取2次，取水相，用稀盐酸调pH值为1.0，降温至0-5℃析晶，获得1310g，收率74.5%。
 实施例4：利可君的合成。
称取L-半胱氨酸盐酸盐1200g（7.61mol），加至纯化水15L中，搅拌溶解，用碳酸氢钠调节pH至2.2，过滤，将滤液吸至30L反应釜中，开启搅拌。将丙酮7.5L吸至反应釜中，室温搅拌下，将α-甲酰基苯乙酸乙酯1462g（7.61mol）的丙酮溶液滴加到反应釜中。滴加完毕，升温至回流，外温控制在75~80℃，保温反应1h。冷却，抽滤，用水和丙酮反复洗涤，真空干燥，即的利可君成品1050g，收率：46.7%。熔点：157.4-158.9℃。H-NMR（300MHz,DMSO-d6）： δ:12.91 (1H,s,COOH),δ:7.30 (5H,m,Ar-H)，5.26 (1H,d,Ar-CH)，4.08 (2H,m,CH2)，3.98 (1H,m,S-CH-N),3.72 (1H,d,α-CH), 3.13 (1H,m, NH),2.72(1H,m,β-CH2)，1.13(3H,t,CH3)。

Claims (9)

1.一种利可君的制备方法，包括如下步骤：
步骤（a）：将苯乙酸乙酯和甲酸乙酯在适量的醚类溶剂中，在叔丁醇的碱金属盐作为缩合剂的作用下，进行缩合反应，反应液经水-醚类溶剂萃取纯化、酸化、析晶，制得高纯度的固体中间体α-甲酰基苯乙酸乙酯；
步骤（b）：将上述α-甲酰基苯乙酸乙酯和L-半胱氨酸盐酸盐在含水类混合溶剂系统中反应制得高纯度的利可君。
2.权利要求1的所述方法，其中醚类溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚的一种或其组合。
3.权利要求1的所述方法，其中缩合剂选自叔丁醇钠、叔丁醇钾的一种或其组合。
4.权利要求1的所述方法，其中苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的摩尔比例为0.8～1.1，苯乙酸乙酯和缩合剂的摩尔比例为1.0～2.0。
5.权利要求1的所述方法，缩合反应的温度为5～30℃，反应时间为3～8h。
6.权利要求1的所述方法，其中酸化后溶液pH值为1.0～2.0。
7.权利要求1的所述方法，其中析晶实在0～5℃环境下析出结晶。
8.权利要求1的所述方法，其中含水类混合溶剂系统为含水的丙酮系统。
9.权利要求8的所述方法，其中含水类混合溶剂系统为含水-丙酮的比例为2:1。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115872948A (zh) * 2021-12-30 2023-03-31 江苏吉贝尔药业股份有限公司 一种利可君的晶型b及其制备方法、用途
CN116041275A (zh) * 2021-12-30 2023-05-02 江苏吉贝尔药业股份有限公司 一种利可君的晶型a及其制备方法、用途
WO2023124408A1 (zh) * 2021-12-30 2023-07-06 江苏吉贝尔药业股份有限公司 利可君的晶型及其制备方法、用途
CN116655556A (zh) * 2023-04-17 2023-08-29 常州亚邦制药有限公司 一种利可君的晶型a及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1629128A (zh) * 2004-08-30 2005-06-22 俞锋 一种利血生原料和利血生片的制备方法
CN1810791A (zh) * 2006-01-17 2006-08-02 张宏业 一种治疗血液系统疾病药物的合成工艺
CN1865251A (zh) * 2005-12-23 2006-11-22 张宏业 利可君非对映异构体的结构确认和测定方法
CN1872844A (zh) * 2006-03-31 2006-12-06 张宏业 2－(α－苯基－α－甲氧羰基－甲基）噻唑烷－4－羧酸的合成及其限度测定方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1629128A (zh) * 2004-08-30 2005-06-22 俞锋 一种利血生原料和利血生片的制备方法
CN1865251A (zh) * 2005-12-23 2006-11-22 张宏业 利可君非对映异构体的结构确认和测定方法
CN1810791A (zh) * 2006-01-17 2006-08-02 张宏业 一种治疗血液系统疾病药物的合成工艺
CN1872844A (zh) * 2006-03-31 2006-12-06 张宏业 2－(α－苯基－α－甲氧羰基－甲基）噻唑烷－4－羧酸的合成及其限度测定方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ISABELLE PEVET ET AL.: "Synthesis and pharmacological evaluation of thieno[2,3-b]pyridine derivatives as novel c-Src inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
MARIA GRAZIA FERLIN ET AL.: "Synthesis and in vitro Evaluation of 3H-Pyrrolo[3,2-f]-quinolin-9-one Derivatives That Show Potent and Selective Anti-leukemic Activity", 《CHEMMEDCHEM》 *
傅霖: "利血生合成工艺改进及其衍生物的设计合成", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕士）工程科技I辑》 *
傅霖等: "利血生合成工艺的改进", 《华西药学杂志》 *
储刚等: "利可君合成工艺改进", 《药学与临床研究》 *
王雪等: "2-苯基-1,3-丙二醇合成工艺的研究", 《化学试剂》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115872948A (zh) * 2021-12-30 2023-03-31 江苏吉贝尔药业股份有限公司 一种利可君的晶型b及其制备方法、用途
CN116041275A (zh) * 2021-12-30 2023-05-02 江苏吉贝尔药业股份有限公司 一种利可君的晶型a及其制备方法、用途
WO2023124408A1 (zh) * 2021-12-30 2023-07-06 江苏吉贝尔药业股份有限公司 利可君的晶型及其制备方法、用途
CN115872948B (zh) * 2021-12-30 2023-09-26 江苏吉贝尔药业股份有限公司 一种利可君的晶型b及其制备方法、用途
CN116041275B (zh) * 2021-12-30 2023-12-29 江苏吉贝尔药业股份有限公司 一种利可君的晶型a及其制备方法、用途
CN116655556A (zh) * 2023-04-17 2023-08-29 常州亚邦制药有限公司 一种利可君的晶型a及其制备方法

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