CN102320957B - 一种制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法 - Google Patents
一种制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法，包括：(1)将2，4，5-三氟苯乙腈、α-溴代乙酸乙酯和锌加入到四氢呋喃中，反应得到4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯；(2)向步骤(1)的反应体系中加入氢氧化钠溶液，进行水解反应，再加入稀盐酸，后处理得到4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸。本发明的4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的制备方法的有益效果体现在，本发明的制备方法采用的原料便宜易得，且没有产生大量的废酸水，收率相对较高，产品质量稳定，是一条具有工业化前景的工艺方法。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体的有机合成领域，特别是涉及一种制备4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法。
背景技术
4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸是一种重要的医药化工中间体，尤其是合成治疗糖尿病新药磷酸西他列汀的关键中间体。而在4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的合成过程中，根据文献可知4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸通常由1，3，4-三氟苯乙酸与丙二酸三甲基硅烷羧基保护基团反应，其反应需要在-60℃下，与叔丁基锂反应，反应过程如下：
上述制备方法反应过程非常复杂，且部分原料非常危险，操作繁琐。
发明内容
本发明提供了一种制备4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法，该方法步骤简单，避免使用高毒性高危险的溶剂，安全性高，容易实现工业化。
一种制备4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法，包括：
(1)将2，4，5-三氟苯乙腈、α-溴代乙酸乙酯和锌加入到四氢呋喃中，反应完全得到4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯(II)的四氢呋喃溶液；
(2)向步骤(1)的反应体系中加入氢氧化钠溶液，进行水解反应，再加入稀盐酸，后处理得到4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸(I)；
上述反应过程如下式所示：
步骤(1)中，所述的2，4，5-三氟苯乙腈和α-溴代乙酸乙酯的投料摩尔比为1∶1～2；α-溴代乙酸乙酯的量过少不利于2，4，5-三氟苯乙腈的完全转化，太多则会造成原料的浪费，同时增加了后处理难度；实际试验结果中，进一步优选的2，4，5-三氟苯乙腈和α-溴代乙酸乙酯的投料摩尔比为1∶1.4～1.6。
步骤(1)中，所述的2，4，5-三氟苯乙腈和锌的投料摩尔比为1∶1～2.5，进一步优选的摩尔比为1∶1.8～2.1；所述的锌可选用活化锌；所述的反应温度为25～40℃，优选的反应温度为25～35℃；25～35℃接近室温，有利于反应的控制和进行，节约了反应成本。所述的反应时间一般为1～10小时。
步骤(2)中，所述氢氧化钠和步骤(1)中2，4，5-三氟苯乙腈的投料摩尔比为1～1.8∶1，进一步优选的摩尔比为1∶1.3～1.5。该步骤中稀盐酸的投料量由体系的pH值确定，优选的滴加稀盐酸的量为使体系的pH值为4～5之间时的量。当体系中pH值的为弱酸性时，目的产物4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸完全以酸的形式存在，便于目的产物的析出。所述的稀盐酸的摩尔浓度为0.1～5mol/l。
步骤(2)中，所述的后处理过程，包括滴加稀盐酸，直至pH值变成4～5，低温下重结晶，过滤干燥，即得到4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸。
本发明的4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的制备方法的有益效果体现在，本发明的制备方法采用的原料便宜易得，且没有产生大量的废酸水，收率相对较高，产品质量稳定，是一条具有工业化前景的工艺方法。
具体实施方式
下面再举实施例对本发明予以进一步说明：
实施例1
25℃条件下，向250毫升三口瓶中加入50毫升的四氢呋喃，搅拌下加入8.56克2，4，5-三氟苯乙腈(50毫摩尔)，搅拌10分钟之后加入6.54克活化锌(100毫摩尔)，继续搅拌30分钟。向体系中缓慢滴加12.53克α-溴代乙酸乙酯(75毫摩尔)，滴加结束，继续搅拌两个小时，反应结束。向体系中加入2.30克氢氧化钠(75毫摩尔)，搅拌半个小时，滴加0.5mol/l的稀盐酸，直至pH值变成4，0～-10℃条件下重结晶，过滤干燥，即得到8.12克产品4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸(收率为69.97％，以2，4，5-三氟苯乙腈投料量计算；纯度为98.0％)。获得的最终产品的核磁数据为：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：3.32～3.41(t，2H)，3.71～3.73(t，2H)，6.52～6.59(m，1H)，6.69～6.75(m，1H)。
实施例2
30℃下向250毫升三口瓶中加入50毫升的四氢呋喃，搅拌下加入8.56克2，4，5-三氟苯乙腈(50毫摩尔)，搅拌10分钟之后加入5.85克活化锌(90毫摩尔)，继续搅拌30分钟。向体系中缓慢滴加12.53克α-溴代乙酸乙酯(75毫摩尔)，滴加结束，继续搅拌两个小时，反应结束。向体系中加入2.30克氢氧化钠(65毫摩尔)，搅拌半个小时，滴加1mol/l的稀盐酸，直至pH值变成4，0～-10℃条件下重结晶，过滤干燥，即得到8.01克产品4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸(收率为69.02％，以2，4，5-三氟苯乙腈投料量计算，纯度为97.0％)，产品核磁检测数据同实施例1。
实施例3
35℃下向250毫升三口瓶中加入50毫升的四氢呋喃，搅拌下加入8.56克2，4，5-三氟苯乙腈(50毫摩尔)，搅拌数分钟之后加入6.54克的活化锌，继续搅拌。向体系中缓慢滴加15.02克α-溴代乙酸乙酯(90毫摩尔)，滴加结束，继续搅拌两个小时，反应结束。向体系中加入2.30克氢氧化钠(75毫摩尔)，搅拌半个小时，滴加1mol/l的稀盐酸，直至pH值变成5，低温下重结晶，过滤干燥，即得到8.43克产品4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸(收率为72.64％，以2，4，5-三氟苯乙腈投料量计算；纯度为97.3％)产品核磁检测数据同实施例1。
Claims (8)
1.一种制备4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法，包括：
(1)将2，4，5-三氟苯乙腈、α-溴代乙酸乙酯和锌加入到四氢呋喃中，反应完全得到4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯的四氢呋喃溶液；所述的反应温度为25～35℃；
(2)向步骤(1)的反应体系中加入氢氧化钠溶液，进行水解反应，再加入稀盐酸，后处理得到4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸。
2.根据权利要求1所述的制备4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的2，4，5-三氟苯乙腈和α-溴代乙酸乙酯的摩尔比为1∶1～2。
3.根据权利要求2所述的制备4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法，其特征在于，所述的2，4，5-三氟苯乙腈和α-溴代乙酸乙酯的摩尔比为1∶1.4～1.6。
4.根据权利要求1所述的制备4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的2，4，5-三氟苯乙腈和锌的摩尔比为1∶1～2.5。
5.根据权利要求4所述的制备4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法，其特征在于，所述的2，4，5-三氟苯乙腈和锌的摩尔比为1∶1.8～2.1。
6.根据权利要求1所述的制备4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氢氧化钠与步骤(1)中的2，4，5-三氟苯乙腈的摩尔比为1～1.8∶1。
7.根据权利要求6所述的制备4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法，其特征在于，所述的2，4，5-三氟苯乙腈和氢氧化钠的摩尔比为1∶1.3～1.5。
8.根据权利要求1所述的制备4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的稀盐酸的投料量为使体系的pH值为4～5之间时的量。
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| synthesis,biological assay in vitro and molecular docking studies of new imidazopyrazinone derivatives as potential dipeptidyl peptidase IV inhibitors;Yanyun Zhu et al.;《European journal of medicinal chemistry》;20100812;第45卷;4953-4962 * |
| YanyunZhuetal..synthesis biological assay in vitro and molecular docking studies of new imidazopyrazinone derivatives as potential dipeptidyl peptidase IV inhibitors.《European journal of medicinal chemistry》.2010 |
| 陈中元等.Reformatsky试剂及其反应在制药上的新应用.《河北化工》.2006,第29卷(第11期),9-11以及52. |
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