CN102320957A - 一种制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法,包括:(1)将2,4,5-三氟苯乙腈、α-溴代乙酸乙酯和锌加入到四氢呋喃中,反应得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯;(2)向步骤(1)的反应体系中加入氢氧化钠溶液,进行水解反应,再加入稀盐酸,后处理得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸。本发明的4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的制备方法的有益效果体现在,本发明的制备方法采用的原料便宜易得,且没有产生大量的废酸水,收率相对较高,产品质量稳定,是一条具有工业化前景的工艺方法。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体的有机合成领域,特别是涉及一种制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法。
背景技术
4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸是一种重要的医药化工中间体,尤其是合成治疗糖尿病新药磷酸西他列汀的关键中间体。而在4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的合成过程中,根据文献可知4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸通常由1,3,4-三氟苯乙酸与丙二酸三甲基硅烷羧基保护基团反应,其反应需要在-60℃下,与叔丁基锂反应,反应过程如下:
上述制备方法反应过程非常复杂,且部分原料非常危险,操作繁琐。
发明内容
本发明提供了一种制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法,该方法步骤简单,避免使用高毒性高危险的溶剂,安全性高,容易实现工业化。
一种制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法,包括:
(1)将2,4,5-三氟苯乙腈、α-溴代乙酸乙酯和锌加入到四氢呋喃中,反应完全得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯(II)的四氢呋喃溶液;
(2)向步骤(1)的反应体系中加入氢氧化钠溶液,进行水解反应,再加入稀盐酸,后处理得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸(I);
上述反应过程如下式所示:
步骤(1)中,所述的2,4,5-三氟苯乙腈和α-溴代乙酸乙酯的投料摩尔比为1∶1~2;α-溴代乙酸乙酯的量过少不利于2,4,5-三氟苯乙腈的完全转化,太多则会造成原料的浪费,同时增加了后处理难度;实际试验结果中,进一步优选的2,4,5-三氟苯乙腈和α-溴代乙酸乙酯的投料摩尔比为1∶1.4~1.6。
步骤(1)中,所述的2,4,5-三氟苯乙腈和锌的投料摩尔比为1∶1~2.5,进一步优选的摩尔比为1∶1.8~2.1;所述的锌可选用活化锌;所述的反应温度为25~40℃,优选的反应温度为25~35℃;25~35℃接近室温,有利于反应的控制和进行,节约了反应成本。所述的反应时间一般为1~10小时。
步骤(2)中,所述氢氧化钠和步骤(1)中2,4,5-三氟苯乙腈的投料摩尔比为1~1.8∶1,进一步优选的摩尔比为1∶1.3~1.5。该步骤中稀盐酸的投料量由体系的pH值确定,优选的滴加稀盐酸的量为使体系的pH值为4~5之间时的量。当体系中pH值的为弱酸性时,目的产物4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸完全以酸的形式存在,便于目的产物的析出。所述的稀盐酸的摩尔浓度为0.1~5mol/l。
步骤(2)中,所述的后处理过程,包括滴加稀盐酸,直至pH值变成4~5,低温下重结晶,过滤干燥,即得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸。
本发明的4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的制备方法的有益效果体现在,本发明的制备方法采用的原料便宜易得,且没有产生大量的废酸水,收率相对较高,产品质量稳定,是一条具有工业化前景的工艺方法。
具体实施方式
下面再举实施例对本发明予以进一步说明:
实施例1
25℃条件下,向250毫升三口瓶中加入50毫升的四氢呋喃,搅拌下加入8.56克2,4,5-三氟苯乙腈(50毫摩尔),搅拌10分钟之后加入6.54克活化锌(100毫摩尔),继续搅拌30分钟。向体系中缓慢滴加12.53克α-溴代乙酸乙酯(75毫摩尔),滴加结束,继续搅拌两个小时,反应结束。向体系中加入2.30克氢氧化钠(75毫摩尔),搅拌半个小时,滴加0.5mol/l的稀盐酸,直至pH值变成4,0~-10℃条件下重结晶,过滤干燥,即得到8.12克产品4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸(收率为69.97%,以2,4,5-三氟苯乙腈投料量计算;纯度为98.0%)。获得的最终产品的核磁数据为:
1H-NMR(CDCl3,400MHz):3.32~3.41(t,2H),3.71~3.73(t,2H),6.52~6.59(m,1H),6.69~6.75(m,1H)。
实施例2
30℃下向250毫升三口瓶中加入50毫升的四氢呋喃,搅拌下加入8.56克2,4,5-三氟苯乙腈(50毫摩尔),搅拌10分钟之后加入5.85克活化锌(90毫摩尔),继续搅拌30分钟。向体系中缓慢滴加12.53克α-溴代乙酸乙酯(75毫摩尔),滴加结束,继续搅拌两个小时,反应结束。向体系中加入2.30克氢氧化钠(65毫摩尔),搅拌半个小时,滴加1mol/l的稀盐酸,直至pH值变成4,0~-10℃条件下重结晶,过滤干燥,即得到8.01克产品4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸(收率为69.02%,以2,4,5-三氟苯乙腈投料量计算,纯度为97.0%),产品核磁检测数据同实施例1。
实施例3
35℃下向250毫升三口瓶中加入50毫升的四氢呋喃,搅拌下加入8.56克2,4,5-三氟苯乙腈(50毫摩尔),搅拌数分钟之后加入6.54克的活化锌,继续搅拌。向体系中缓慢滴加15.02克α-溴代乙酸乙酯(90毫摩尔),滴加结束,继续搅拌两个小时,反应结束。向体系中加入2.30克氢氧化钠(75毫摩尔),搅拌半个小时,滴加1mol/l的稀盐酸,直至pH值变成5,低温下重结晶,过滤干燥,即得到8.43克产品4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸(收率为72.64%,以2,4,5-三氟苯乙腈投料量计算;纯度为97.3%)产品核磁检测数据同实施例1。
Claims (10)
1.一种制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法,包括:
(1)将2,4,5-三氟苯乙腈、α-溴代乙酸乙酯和锌加入到四氢呋喃中,反应完全得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯的四氢呋喃溶液;
(2)向步骤(1)的反应体系中加入氢氧化钠溶液,进行水解反应,再加入稀盐酸,后处理得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸。
2.根据权利要求1所述的制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的2,4,5-三氟苯乙腈和α-溴代乙酸乙酯的摩尔比为1∶1~2。
3.根据权利要求2所述的制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法,其特征在于,所述的2,4,5-三氟苯乙腈和α-溴代乙酸乙酯的摩尔比为1∶1.4~1.6。
4.根据权利要求1所述的制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的2,4,5-三氟苯乙腈和锌的摩尔比为1∶1~2.5。
5.根据权利要求4所述的制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法,其特征在于,所述的2,4,5-三氟苯乙腈和锌的摩尔比为1∶1.8~2.1。
6.根据权利要求1所述的制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的反应温度为25~40℃。
7.根据权利要求6所述的制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法,其特征在于,所述的反应温度为25~35℃。
8.根据权利要求1所述的制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的氢氧化钠与步骤(1)中的2,4,5-三氟苯乙腈和的摩尔比为1~1.8∶1。
9.根据权利要求8所述的制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法,其特征在于,所述的2,4,5-三氟苯乙腈和氢氧化钠的摩尔比为1∶1.3~1.5。
10.根据权利要求1所述的制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的稀盐酸的投料量为使体系的pH值为4~5之间时的量。
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