CN110452181A - 2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成方法 - Google Patents

2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了2‑甲基‑4‑氨基‑5‑甲酰胺甲基嘧啶的合成方法。包括以下步骤：将含β‑氨基丙腈的有机酯溶剂溶液与含醇钠的有机醇溶液输送到管道反应器中，进行连续反应，出料后降温，中和至中性，减压回收溶剂，继续加入甲苯，水洗后得到2‑甲酰基‑3‑甲酰氨基‑丙腈的甲苯溶液；将盐酸乙脒加入到含醇钠的有机醇溶液中，加完后过滤，取滤液，升温，将2‑甲酰基‑3‑甲酰氨基‑丙腈的甲苯溶液加入到该滤液中，减压条件下，边蒸出溶剂边加入对应体积的醇，待蒸出与含醇钠的有机醇醇溶液等体积的溶液后，停止反应，中和至中性，减压结晶，过滤，烘干即可。本发明安全、反应条件温和，反应设备要求低，成本低，收率高。

Description

2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物合成方法领域，尤其涉及一种2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶合成方法。
背景技术
2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶是合成维生素B1的重要中间体，其分子式如下：
国内现有主要合成技术均以β-氨基丙腈为原料，经高压反应得到烯醇钠盐，再与乙脒进行环化反应得到2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶。合成烯醇钠盐目前所采用的工艺均为高压反应，反应压力在3～6MPa范围内，且产物为固体，在大规模生产过程中，大型高压设备造价及维护成本高，且存在一定危险性。
其中，专利申请US4716243A采用烯醇钠盐为原料，与邻氯苯胺形成烯胺，再与乙脒反应得到产物，两步总收率可达80％以上，但是采用邻氯苯胺等较高毒物质，存在终端产品残留的风险，且邻氯苯胺回收再利用成本较高。专利申请CN103420918A采用烯醇钠盐直接与乙脒反应，在氯化锌等路易斯酸的作用下，直接得到产物甲酰嘧啶，最高收率可达74％，但采用氯化锌等路易斯酸为催化剂，其用量约0.15～0.3当量，成本较高，且在后处理过程中，副产物的氢氧化锌沉淀，工业化生产过程中分离难度高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效、安全、环保、低成本的2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶合成工艺。
为实现上述目的，本发明提供一种2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成方法，包括以下步骤：
S1：将含β-氨基丙腈的有机酯溶剂溶液与含醇钠的有机醇溶液输送到管道反应器中，进行连续反应，出料后降温，中和至中性，减压回收溶剂，继续加入甲苯，水洗后得到2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液；
S2：将醇钠溶解于有机醇中，得到含醇钠的有机醇溶液，再加入盐酸乙脒，加完后过滤，取滤液，升温，将S1步骤得到的2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液加入到该升温的滤液中，减压条件下，边蒸出溶剂边加入对应体积的有机醇，待蒸出与有机醇同等体积的溶液后，停止反应，中和至中性，减压结晶，过滤，烘干得2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶。
进一步，所述S1步骤中，所述有机酯溶剂为甲酸甲酯或甲酸乙酯。
进一步，所述S1和S2步骤中，所述醇钠各自独立地为甲醇钠或乙醇钠。
进一步，所述S1和S2步骤中，所述有机醇各自独立地为甲醇或乙醇。
进一步，所述S1步骤中，所述β-氨基丙腈:有机酯溶剂:醇钠的摩尔比例为1:(3～8):(0.3～1)；优选的，β-氨基丙腈:有机酯溶剂:醇钠的摩尔比例为1:(4～6):(0.4～0.5)。
进一步，所述S1步骤中，所述连续反应的温度为40～60℃；所述连续反应的停留时间为3～5min；
任选的，所述出料后降温是指出料后降温至室温。
进一步，所述S2步骤中，升温后的温度为40～60℃，优选的，升温后的温度为45～50℃。
进一步，所述β-氨基丙腈:盐酸乙脒:S2步骤中的醇钠的摩尔比例为1:(1.5～3):(2～3.5)；优选的，β-氨基丙腈:盐酸乙脒:S2步骤中的醇钠的摩尔比例为1:(1.5～2):(2～2.5)。
本发明的S1步骤中，采用管道反应器进行的反应，以控制β-氨基丙腈的有机酯溶剂溶液与含醇钠的有机醇溶液之间的反应在较短的时间内得以充分进行，同时，反应选择性极高。
本发明的S2步骤中，采用减压边蒸出溶剂边加入对应体积的有机醇的操作，可加快反应速率，同时提高反应收率。
本发明的发明人经过大量的长时间的研发，创造性的采用新的合成路线，不经过烯醇钠盐为中间体合成2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，避免了3～5MPa的大型高压设备的使用；不使用邻氯苯胺等毒性较高的原料；不使用成本过高的且后处理复杂的路易斯酸催化剂；反应条件温和，反应设备要求低，收率高，成本低。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
在三颈瓶中加入174g甲酸甲酯(含量97.0％，2.81mol)，往其中加入40gβ-氨基丙腈(含量98.5％，0.56mol)，搅拌均匀；往另外三颈瓶中加入75.92g液体甲醇钠(含量20％，0.28mol)；设定管道反应器温度为55℃，开启进料泵，将上述两股物料同时进料，进料速度为21.4g/min及7.59g/min，反应器中停留时间约3min，待反应稳定后，接收出料5min(即取一半产物用于后续反应，以下实施例均同此)，料液降温至室温，用醋酸中和至中性，再减压除去溶剂，往其中加入甲苯300mL，水洗两次后，干燥得到2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，备用。
在三颈瓶中，将49.3g乙醇钠(含量97％，0.70mol)溶解于300mL乙醇中，搅拌均匀后，慢慢加入57.14g盐酸乙脒(含量93％，0.56mol)，加完后，过滤，将滤液加入1L的三颈瓶中，升温至50℃，然后开始滴加2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，加完，开启真空，减压蒸出部分溶剂，同时往瓶中加入乙醇，保持瓶中液位基本不变，待蒸出300mL后，停止反应，加醋酸中和至中性，再次开启真空，减压结晶，过滤，烘干，得2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶39.74g，含量95.80％，收率81.5％。
对比例1
在高压反应釜中加入87g甲酸甲酯(含量97.0％，1.41mol)，往其中加入20gβ-氨基丙腈(含量98.5％，0.28mol)，再往其中加入37.96g液体甲醇钠(含量20％，0.14mol)，关闭所有阀门，开启搅拌，设定反应温度为55℃，待反应压力稳定后，反应1小时后，料液降温至室温，泄压，用醋酸中和至中性，再减压除去溶剂，往其中加入甲苯300mL，水洗两次后，干燥得到2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，备用。
在三颈瓶中，将49.3g乙醇钠(含量97％，0.70mol)溶解于300mL乙醇中，搅拌均匀后，慢慢加入57.14g盐酸乙脒(含量93％，0.56mol)，加完后，过滤，将滤液加入1L的三颈瓶中，升温至50℃，然后开始滴加2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，加完，开启真空，减压蒸出部分溶剂，同时往瓶中加入乙醇，保持瓶中液位基本不变，待蒸出300mL后，停止反应，加醋酸中和至中性，再次开启真空，减压结晶，过滤，烘干，得2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶22.45g，含量94.20％，收率45.28％。
对比例2
在三颈瓶中加入174g甲酸甲酯(含量97.0％，2.81mol)，往其中加入40gβ-氨基丙腈(含量98.5％，0.56mol)，搅拌均匀；往另外三颈瓶中加入75.92g液体甲醇钠(含量20％，0.28mol)；设定管道反应器温度为55℃，开启进料泵，将上述两股物料同时进料，进料速度为21.4g/min及7.59g/min，反应器中停留时间约3min，待反应稳定后，接收出料5min，料液降温至室温，用醋酸中和至中性，再减压除去溶剂，往其中加入甲苯300mL，水洗两次后，干燥得到2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，备用。
在三颈瓶中，将49.3g乙醇钠(含量97％，0.70mol)溶解于300mL乙醇中，搅拌均匀后，慢慢加入57.14g盐酸乙脒(含量93％，0.56mol)，加完后，过滤，将滤液加入1L的三颈瓶中，升温至50℃，然后开始滴加2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，加完，开启真空，减压至回流，保温反应2小时，停止反应，加醋酸中和至中性，再次开启真空，减压结晶，过滤，烘干，得2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶19.99g，含量95.20％，收率40.75％。
实施例2
在三颈瓶中加入104.40g甲酸甲酯(含量97.0％，1.69mol),往其中加入40gβ-氨基丙腈(含量98.5％，0.56mol)，搅拌均匀；往另外三颈瓶中加入45.55g液体甲醇钠(含量20％，0.16mol)；设定管道反应器温度为50℃，开启进料泵，将上述两股物料同时进料，进料速度为14.44g/min及4.55g/min，反应器中停留时间约5min，待反应稳定后，接收出料5min，料液降温至室温，用冰醋酸中和至中性，再减压除去溶剂，往其中加入甲苯300mL，水洗两次后，干燥得到2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，备用。
在三颈瓶中，将39.44g乙醇钠(含量97％，0.56mol)溶解于300mL乙醇中，搅拌均匀后，慢慢加入42.86g盐酸乙脒(含量93％，0.42mol)，加完后，过滤，将滤液加入1L的三颈瓶中，升温至45℃，然后开始滴加2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，加完，开启真空，减压蒸出部分溶剂，同时往瓶中加入乙醇，保持瓶中液位基本不变，待蒸出300mL后，停止反应，加醋酸中和至中性，再次开启真空，减压结晶，过滤，烘干，得2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶22.07g，含量94.80％，收率44.80％。
实施例3
在三颈瓶中加入278.40g甲酸甲酯(含量97.0％，4.50mol),往其中加入40gβ-氨基丙腈(含量98.5％，0.56mol)，搅拌均匀；往另外三颈瓶中加入151.83g液体甲醇钠(含量20％，0.56mol)；设定管道反应器温度为50℃，开启进料泵，将上述两股物料同时进料，进料速度为31.84g/min及15.18g/min，反应器中停留时间约4min，待反应稳定后，接收出料5min，料液降温至室温，用冰醋酸中和至中性，再减压除去溶剂，往其中加入甲苯300mL，水洗两次后，干燥得到2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，备用。
在三颈瓶中，将69.01g乙醇钠(含量97％，0.98mol)溶解于300mL乙醇中，搅拌均匀后，慢慢加入85.72g盐酸乙脒(含量93％，0.84mol)，加完后，过滤，将滤液加入1L的三颈瓶中，升温至50℃，然后开始滴加2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，加完，开启真空，减压蒸出部分溶剂，同时往瓶中加入乙醇，保持瓶中液位基本不变，待蒸出300mL后，停止反应，加冰醋酸中和至中性，再次开启真空，减压结晶，过滤，烘干，得2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶38.85g，含量95.10％，收率79.10％。
实施例4
在三颈瓶中加入257.59g甲酸乙酯(含量97.0％，3.37mol),往其中加入40gβ-氨基丙腈(含量98.5％，0.56mol)，搅拌均匀；往另外三颈瓶中加入153.01液体乙醇钠(含量20％，0.44mol)；设定管道反应器温度为60℃，开启进料泵，将上述两股物料同时进料，进料速度为29.76g/min及15.30g/min，反应器中停留时间约3min，待反应稳定后，接收出料5min，料液降温至室温，用冰醋酸中和至中性，再减压除去溶剂，往其中加入甲苯300mL，水洗两次后，干燥得到2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，备用。
在三颈瓶中，将59.15g乙醇钠(含量97％，0.84mol)溶解于300mL乙醇中，搅拌均匀后，慢慢加入71.43g盐酸乙脒(含量93％，0.70mol)，加完后，过滤，将滤液加入1L的三颈瓶中，升温至60℃，然后开始滴加2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，加完，开启真空，减压蒸出部分溶剂，同时往瓶中加入乙醇，保持瓶中液位基本不变，待蒸出300mL后，停止反应，加冰醋酸中和至中性，再次开启真空，减压结晶，过滤，烘干，得2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶32.06g，含量95.00％，收率65.20％。
实施例5
在三颈瓶中加入214.65g甲酸乙酯(含量97.0％，2.81mol),往其中加入40gβ-氨基丙腈(含量98.5％，0.56mol)，搅拌均匀；往另外三颈瓶中加入95.63g液体乙醇钠(含量20％，0.28mol)；设定管道反应器温度为55℃，开启进料泵，将上述两股物料同时进料，进料速度为25.47g/min及9.56g/min，反应器中停留时间约3min，待反应稳定后，接收出料5min，料液降温至室温，用醋酸中和至中性，再减压除去溶剂，往其中加入甲苯300mL，水洗两次后，干燥得到2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，备用。
在三颈瓶中，将31.31g甲醇钠(含量97％，0.56mol)溶解于300mL甲醇中，搅拌均匀后，慢慢加入42.86g盐酸乙脒(含量93％，0.42mol)，加完后，过滤，将滤液加入1L的三颈瓶中，升温至45℃，然后开始滴加2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，加完，开启真空，减压蒸出部分溶剂，同时往瓶中加入甲醇，保持瓶中液位基本不变，待蒸出300mL后，停止反应，加醋酸中和至中性，再次开启真空，减压结晶，过滤，烘干，得2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶16.56g，含量92.50％，收率32.80％。
实施例6
在三颈瓶中加入214.65g甲酸乙酯(含量97.0％，2.81mol),往其中加入40gβ-氨基丙腈(含量98.5％，0.56mol)，搅拌均匀；往另外三颈瓶中加入95.63g液体乙醇钠(含量20％，0.28mol)；设定管道反应器温度为55℃，开启进料泵，将上述两股物料同时进料，进料速度为25.47g/min及9.56g/min，反应器中停留时间约3min，待反应稳定后，接收出料5min，料液降温至室温，用冰醋酸中和至中性，再减压除去溶剂，往其中加入甲苯300mL，水洗两次后，干燥得到2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，备用。
在三颈瓶中，将39.44g乙醇钠(含量97％，0.56mol)溶解于300mL乙醇中，搅拌均匀后，慢慢加入42.86g盐酸乙脒(含量93％，0.42mol)，加完后，过滤，将滤液加入1L的三颈瓶中，升温至55℃，然后开始滴加2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，加完，开启真空，减压蒸出部分溶剂，同时往瓶中加入乙醇，保持瓶中液位基本不变，待蒸出300mL后，停止反应，加冰醋酸中和至中性，再次开启真空，减压结晶，过滤，烘干，得2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶24.22g，含量94.10％，收率48.80％。
实施例7
在三颈瓶中加入174.00g甲酸甲酯(含量97.0％，2.81mol),往其中加入40gβ-氨基丙腈(含量98.5％，0.56mol)，搅拌均匀；往另外三颈瓶中加入75.92g液体甲醇钠(含量20％，0.28mol)；设定管道反应器温度为40℃，开启进料泵，将上述两股物料同时进料，进料速度为21.40g/min及7.59g/min，反应器中停留时间约3min，待反应稳定后，接收出料5min，料液降温至室温，用醋酸中和至中性，再减压除去溶剂，往其中加入甲苯300mL，水洗两次后，干燥得到2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，备用。
在三颈瓶中，将31.31g甲醇钠(含量97％，0.56mol)溶解于300mL甲醇中，搅拌均匀后，慢慢加入42.86g盐酸乙脒(含量93％，0.42mol)，加完后，过滤，将滤液加入1L的三颈瓶中，升温至40℃，然后开始滴加2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液，加完，开启真空，减压蒸出部分溶剂，同时往瓶中加入甲醇，保持瓶中液位基本不变，待蒸出300mL后，停止反应，加冰醋酸中和至中性，再次开启真空，减压结晶，过滤，烘干，得2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶27.44g，含量94.8％，收率55.70％。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (8)

1.一种2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将含β-氨基丙腈的有机酯溶剂溶液与含醇钠的有机醇溶液输送到管道反应器中，进行连续反应，出料后降温，中和至中性，减压回收溶剂，继续加入甲苯，水洗后得到2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液；
S2：将醇钠溶解于有机醇中，得到含醇钠的有机醇溶液，再加入盐酸乙脒，加完后过滤，取滤液，升温，将S1步骤得到的2-甲酰基-3-甲酰氨基-丙腈的甲苯溶液加入到该升温的滤液中，减压条件下，边蒸出溶剂边加入对应体积的有机醇，待蒸出与有机醇同等体积的溶液后，停止反应，中和至中性，减压结晶，过滤，烘干得2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶。
2.如权利要求1所述2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述有机酯溶剂为甲酸甲酯或甲酸乙酯。
3.如权利要求1所述2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成方法，其特征在于，所述S1和S2步骤中，所述醇钠各自独立地为甲醇钠或乙醇钠。
4.如权利要求1所述2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成方法，其特征在于，所述S1和S2步骤中，所述有机醇各自独立地为甲醇或乙醇。
5.如权利要求1所述2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述β-氨基丙腈:有机酯溶剂:醇钠的摩尔比例为1:(3～8):(0.3～1)；优选的，β-氨基丙腈:有机酯溶剂:醇钠的摩尔比例为1:(4～6):(0.4～0.5)。
6.如权利要求1所述2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述连续反应的温度为40～60℃；所述连续反应的停留时间为3～5min；
任选的，所述出料后降温是指出料后降温至室温。
7.如权利要求1所述2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成方法，其特征在于，所述S2步骤中，升温后的温度为40～60℃，优选的，升温后的温度为45～50℃。
8.如权利要求1所述2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成方法，其特征在于，所述β-氨基丙腈:盐酸乙脒:S2步骤中的醇钠的摩尔比例为1:(1.5～3):(2～3.5)；优选的，β-氨基丙腈:盐酸乙脒:S2步骤中的醇钠的摩尔比例为1:(1.5～2):(2～2.5)。
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