CN113735701B - 一种8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法 - Google Patents

一种8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种8‑羟基‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸的制备方法。本发明方法利用异丁腈(Ⅱ)和1,4‑二卤代丁烷为原料经取代反应得到2,2‑二甲基‑6‑卤代正己腈，然后与1,3‑二P取代基丙酮(取代基P为COOR、CN或CONH2)经取代反应、水解、酸化、脱羧得到8‑氧代‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸，再和硼类还原剂进行还原反应，然后水解、酸化得到目标产品。本发明以异丁腈为初始原料，原料价廉易得；操作简便、反应条件易于实现；安全环保，废水产生量小；成本低，反应选择性高，副产物少，目标产物收率和纯度高，适于绿色工业化生产。

Description

一种8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Bempedoic acid)的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
Bempedoic acid(Ⅰ)，化学名称为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，英文名为8-hydroxy-2,2,14,14-tetramethylpentadecane dioic acid，CAS为[738606-46-7]，是由美国Esperion Therapeutic公司研发的一种治疗血脂异常及降低其它心血管疾病风险的新型小分子化合物。2020年2月，美国FDA分别批准Nexletol(bempedoic acid的商品名)和Nexlizet(bempedoic acid与依折麦布的组合药的商品名)用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病。
Bempedoic acid的良好疗效、高安全性和广大市场需求迫切需要建立一种低成本的制备方法，但是目前Bempedoic acid的制备方法鲜有报道。世界专利WO 2004067489A2以异丁酸乙酯为起始原料，于低温下、二异丙基氨基锂(LDA)存在下和1,5-二溴戊烷经缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯，然后与对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)在强碱性条件下制备对甲基苯磺酰甲基异腈的加合物，再于酸性条件下水解得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯，然后经碱化水解、酸化得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，最后经还原得到bempedoic acid，描述为以下合成路线1。
上述方法原料来源不便，需要使用价格昂贵的二异丙基氨基锂、氢化钠和对甲基苯磺酰甲基异腈；需要五步才能制备得到目标产物，步骤和操作繁琐；操作过程放热量大，温度控制要求高，反应条件要求苛刻、不易实现；二异丙基氨基锂、氢化钠易于着火，安全要求高；目标产品总收率低(仅为23.8％)、纯度低(264页数据HPLC纯度83.8％)，产品成本高，不利于bempedoic acid的大规模绿色工业化生产。
因此，建立一种bempedoic acid的高收率、高纯度、低成本、绿色简便的制备工艺，对于bempedoic acid的推广使用和人民身体健康具有重要意义。为此，提出本发明。
发明内容
本发明提供一种bempedoic acid，即8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的低成本绿色工业化制备方法。本发明方法以异丁腈为初始原料，原料价廉易得；操作简便、反应条件易于实现；安全环保，废水产生量小；成本低，反应选择性高，副产物少，目标产物收率和纯度高，适于绿色工业化生产。
术语说明：
式I化合物：bempedoic acid，即8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸；
式Ⅱ化合物：异丁腈；
式Ⅲ化合物：2,2-二甲基-6-卤代正己腈；
式Ⅳ化合物：1,3-二P取代基丙酮；取代基P为COOR时，式Ⅳ化合物为3-氧代戊二酸二酯；取代基P为CN时，式Ⅳ化合物为3-氧代-1,5-戊二腈；取代基P为CONH2时，式Ⅳ化合物为3-氧代-1.5-戊二酰胺；
式Ⅴ化合物：8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸；
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中、在碱B和催化剂C作用下，式Ⅱ化合物和1,4-二卤代丁烷经取代反应得到式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅲ化合物结构式中，取代基X为氯、溴或碘；
(2)于溶剂D中、在碱E作用下，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物进行取代反应；然后于碱F作用下进行水解反应；最后经酸化、脱羧得到式Ⅴ化合物；
其中，式Ⅳ化合物结构式中，取代基P为COOR、CN或CONH2，R为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基；
(3)于溶剂G中、在催化剂H作用下，式Ⅴ化合物和硼类还原剂进行还原反应，然后经水解、酸化得到8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(I)；
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述溶剂A选自C1-C4的低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙腈、1,4-二卤代丁烷或甲苯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(3-15):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述碱B为碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液之一或组合。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述碱B、1,4-二卤代丁烷和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.8):(1.0-3.5):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述催化剂C为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或碘化钾；催化剂C的质量为式Ⅱ化合物质量的0～5％；优选的，催化剂C的质量为式Ⅱ化合物质量的0.5～2.0％。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述取代反应温度为20-120℃；优选的，所述取代反应温度为50-80℃。所述取代反应时间为1-8小时；优选的，所述取代反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物通过滴加的方式加入到反应体系中。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述溶剂D选自C1-C4的低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙腈或甲苯之一或组合；所述溶剂D与式Ⅳ化合物的质量比为(3-20):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述碱E为碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液之一或组合。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述碱E、式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-8.0):(1.8-2.6):1；优选的，所述碱E、式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.2-7.7):(2.0-2.5):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述取代反应温度为0-80℃；优选的，所述取代反应温度为20-50℃。所述取代反应时间为1-6小时；优选的，所述取代反应时间为3-4小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式Ⅳ化合物以滴加的方式滴加入反应体系中。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述碱F为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂之一或组合；所述碱F和式Ⅳ化合物的摩尔比为(4.0-6.0):1；优选的，所述碱F和式Ⅳ化合物的摩尔比为(4.3-5.0):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述水解反应温度为50-100℃；优选的，所述水解反应温度为70-90℃。所述水解反应时间为1-5小时；优选的，所述水解反应时间为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，酸化所用酸试剂是质量浓度为5-36％的盐酸水溶液或质量浓度为5-75％的硫酸水溶液；酸化至体系的pH值为1-4。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述脱羧反应温度为20-100℃；优选的，所述脱羧反应温度为40-70℃。所述脱羧反应时间为1-4小时；优选的，所述脱羧反应时间为2-3小时。
根据本发明优选的，步骤(1)、(2)可以经“一锅法”完成。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述溶剂G选自水、C1-C4的低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈之一或组合；所述溶剂G与式Ⅴ化合物的质量比为(3-15):1。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述催化剂H为氯化锂、三氯化铝、三氟化硼乙腈溶液、二氯化锌或四氯化钛；所述硼类还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠或乙酰氧基硼氢化钾之一或组合；所述硼类还原剂、催化剂H和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.3-3.0):(0-1.5):1；优选的，所述硼类还原剂、催化剂H和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.5-1.5):(0-1.2):1。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述还原反应温度为-20-30℃；优选的，所述还原反应温度为0-10℃。所述还原反应时间为1-6小时；优选的，所述还原反应时间为4-5小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，水解反应所用水的质量与式Ⅴ化合物的质量比为1-5:1。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述水解反应温度为20-90℃；优选的，所述水解反应温度为40-60℃。所述水解反应时间为1-6小时；优选的，所述水解反应时间为2-3小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述酸化所用酸化试剂是质量浓度为5-36％的盐酸水溶液或质量浓度为5-75％的硫酸水溶液，酸化至体系pH值为1-3。
本发明的方法描述为以下合成路线2：
其中，1,4-二卤代丁烷的结构式中，取代基Y或Y′选自氯、溴或碘，取代基Y和Y′相同或不同；式Ⅲ化合物结构式中，取代基X为氯、溴或碘；式Ⅳ化合物的结构式中，取代基P为COOR、CN或CONH2，R为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供一种bempedoic acid，即8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Ⅰ)的低成本绿色工业化制备方法，利用异丁腈(Ⅱ)和1,4-二卤代丁烷为原料经取代反应得到2,2-二甲基-6-卤代正己腈，然后与1,3-二P取代基丙酮经取代反应、水解、酸化、脱羧得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，再和硼类还原剂进行还原反应，然后水解、酸化得到bempedoic acid。
2、本发明步骤(1)式Ⅲ化合物的制备过程中，利用氰基相比于酯基良好的活化邻位亚甲基的特性，优选异丁腈(Ⅱ)滴加方式的低浓度效应，使异丁腈(Ⅱ)和1,4-二卤代丁烷的取代反应可以于温和条件下、高选择性地进行，副反应少，目标产物2,2-二甲基-6-卤代正己腈(Ⅲ)的收率和纯度高。
3、本发明步骤(2)式Ⅴ化合物的制备过程中，利用1,3-二P取代基丙酮(Ⅳ)的亚甲基被相连的羰基和酯基(或氰基或酰胺)的双重活化作用，在较弱碱性和较温和条件下可以形成碳负离子的特性，同时优选滴加方式的低浓度效应，使得式Ⅳ化合物和2,2-二甲基-6-卤代正己腈(Ⅲ)的取代反应高选择性地进行，在温和的反应条件下，可以有效避免式Ⅳ化合物自身的聚合反应。氰基、酯基或酰胺基的水解为经典的化学反应，反应专一；其中羰基邻位碳所连的羧基易于脱酸，从而高收率和高纯度地得到8-羰基二元酸。
4、本发明步骤(3)8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(I)的制备过程中，利用硼类还原剂高选择性地还原羰基，在还原过程中还原剂的氢负离子和底物的羰基碳原子结合，硼原子和底物的羰基氧原子结合，形成硼酸酯类还原产物，反应专一；并在后处理过程中结合还原机理，水解硼酸酯的硼氧键，然后酸化得到目标产品，目标产品固体易于析出，且收率和纯度高。
5、本发明反应路线作为一个整体，每个步骤、每个条件共同作用实现本发明的效果。本发明方法所用原料价廉易得，不需要使用价格昂贵的二异丙基氨基锂、氢化钠和对甲基苯磺酰甲基异腈等，成本低；步骤简洁，只需3步甚至2步(本发明步骤(1)和(2)可经“一锅法”进行)即可制备目标产物；反应条件温和，操作简便；安全环保，废水产生量小；反应选择性高，副产物少，目标产物收率和纯度高(总收率可达83.5％，纯度可达99.9％)，属于一条绿色工业化制备方法。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2,2-二甲基-6-溴正己腈(Ⅲ1)的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入300克四氢呋喃，207克(1.5摩尔)碳酸钾，0.5克四丁基碘化铵，260克(1.2摩尔)1,4-二溴丁烷，升温，控制温度在50-55℃之间，滴加69.1克(1.0摩尔)异丁腈，2小时滴加完毕，55-60℃搅拌反应4小时。冷却至20-25℃，过滤，用100克四氢呋喃洗涤滤饼两次，合并有机相，有机相减压蒸馏回收溶剂后，减压精馏(80-90℃/2-3mmHg)得到188.2克2,2-二甲基-6-溴正己腈，气相纯度99.3％,收率为92.2％。
所得产物的核磁数据如下：1H NMR(DMSO/TMS,δ,ppm)：
1.36(s，6H)，1.41(m，2H)，1.47-1.59(m，4H)，3.31(m，2H)。
实施例2：2,2-二甲基-6-溴正己腈(Ⅲ1)的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入207克(1.5摩尔)碳酸钾，650克(3.0摩尔)1,4-二溴丁烷，升温，控制温度在70-75℃之间，滴加69.1克(1.0摩尔)异丁腈，2小时滴加完毕，75-80℃搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，过滤，用100克1,4-二溴丁烷洗涤滤饼两次，合并有机相，有机相经减压精馏回收1,4-二溴丁烷，并得到194.1克2,2-二甲基-6-溴正己腈，气相纯度99.2％,收率为95.1％。
实施例3：2,2-二甲基-6-氯正己腈(Ⅲ2)的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入300克四氢呋喃，207克(1.5摩尔)碳酸钾，0.5克四丁基碘化铵，205.8克(1.2摩尔)1-溴-4-氯丁烷，升温，控制温度在55-60℃之间，滴加69.1克(1.0摩尔)异丁腈，2小时滴加完毕，55-60℃搅拌反应4小时。冷却至20-25℃，过滤，用100克四氢呋喃洗涤滤饼两次，合并有机相，有机相减压蒸馏回收溶剂后，减压精馏(80-90℃/2-3mmHg)得到145.7克2,2-二甲基-6-氯正己腈，气相纯度99.1％,收率为91.3％。
所得产物的核磁数据如下：1H NMR(DMSO/TMS,δ,ppm)：
1.31(s，6H)，1.38(m，2H)，1.45-1.57(m，4H)，3.28(m，2H)。
实施例4：2,2-二甲基-6-氯正己腈(Ⅲ2)的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入207克(1.5摩尔)碳酸钾，650克(3.0摩尔)1-溴-4-氯丁烷，升温，控制温度在70-75℃之间，滴加69.1克(1.0摩尔)异丁腈，2小时滴加完毕，75-80℃搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，过滤，用100克1-溴-4-氯丁烷洗涤滤饼两次，合并有机相，有机相经减压精馏回收1-溴-4-氯丁烷，并得到146.3克2,2-二甲基-6-氯正己腈，气相纯度99.5％,收率为91.7％。
实施例5：8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Ⅴ)的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，34.5克(0.25摩尔)碳酸钾，42.9克(0.21摩尔)实施例1所得2,2-二甲基-6-溴正己腈，控制温度在25-30℃之间，滴加17.4克(0.1摩尔)3-氧代戊二酸二甲酯和50克四氢呋喃的溶液，1小时滴加完毕，此后，25-30℃搅拌反应3小时。过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼两次，每次50克，合并有机相，将所得有机相转移至装有搅拌、温度计和蒸馏装置的1000毫升四口烧瓶中，加入200克10％氢氧化钠水溶液，加热，80-85℃搅拌反应3小时，同时回收蒸出的四氢呋喃。冷却至20-25℃，慢慢加入30％盐酸，调节pH值为1.0-2.0，加热，50-55℃搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，过滤，用水洗涤滤饼两次，每次100克，干燥，得到31.1克白色固体8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Ⅴ)，收率90.8％，液相纯度99.9％。
所得产物的核磁数据如下：1H NMR(DMSO/TMS,δ,ppm)：1.21(s，12H)，1.21-1.28(m，8H)，1.44-1.52(m，8H)，2.39(t，4H)，10.8(s，2H)。
实施例6：8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Ⅴ)的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入120克四氢呋喃，34.5克(0.25摩尔)碳酸钾，35.1克(0.22摩尔)实施例3所得2,2-二甲基-6-氯正己腈，控制温度在30-35℃之间，滴加20.2克(0.1摩尔)3-氧代戊二酸二乙酯和50克四氢呋喃的溶液，1小时滴加完毕，此后，30-35℃搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼两次，每次50克，合并有机相，将所得有机相转移至装有搅拌、温度计和蒸馏装置的1000毫升四口烧瓶中，加入170克15％氢氧化钾水溶液，加热，80-85℃搅拌反应3小时，同时回收蒸出的四氢呋喃。冷却至20-25℃，慢慢加入30％盐酸，调节pH值为1.0-2.0，加热，40-45℃搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，过滤，用水洗涤滤饼两次，每次100克，干燥，得到31.9克白色固体8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Ⅴ)，收率93.1％，液相纯度99.9％。
实施例7：8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Ⅴ)的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的2升四口烧瓶中，加入800克四氢呋喃，483克(3.5摩尔)碳酸钾，0.5克四丁基碘化铵，237.6克(1.1摩尔)1,4-二溴丁烷，升温，控制温度在50-55℃之间，滴加69.1克(1.0摩尔)异丁腈，2小时滴加完毕，55-60℃搅拌反应4小时。冷却，控制温度在25-30℃之间，滴加67.7克(0.46摩尔)3-氧代戊二酸二甲酯和100克四氢呋喃的溶液，2小时滴加完毕，此后，25-30℃搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼两次，每次100克，合并有机相，将所得有机相转移至装有搅拌、温度计和蒸馏装置的2升四口烧瓶中，加入800克10％氢氧化钠水溶液，加热，80-85℃搅拌反应3小时，同时回收蒸出的四氢呋喃。冷却至20-25℃，慢慢加入30％盐酸，调节pH值为1.0-2.0，加热，50-55℃搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，过滤，用水洗涤滤饼两次，每次100克，干燥，得到140.7克白色固体8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Ⅴ)，收率89.3％，液相纯度99.9％。
实施例8：8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Ⅴ)的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，34.5克(0.25摩尔)碳酸钾，42.9克(0.21摩尔)实施例1所得2,2-二甲基-6-溴正己腈，控制温度在25-30℃之间，滴加10.8克(0.1摩尔)3-氧代-1,5-戊二腈(取代基P为CN)和50克四氢呋喃的溶液，1小时滴加完毕，此后，25-30℃搅拌反应3小时。过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼两次，每次50克，合并有机相，将所得有机相转移至装有搅拌、温度计和蒸馏装置的1000毫升四口烧瓶中，加入200克10％氢氧化钠水溶液，加热，85-90℃搅拌反应3小时，同时回收蒸出的四氢呋喃。冷却至20-25℃，慢慢加入30％盐酸，调节pH值为1.0-2.0，加热，50-55℃搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，过滤，用水洗涤滤饼两次，每次100克，干燥，得到30.9克白色固体8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Ⅴ)，收率90.2％，液相纯度99.9％。
实施例9：8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Ⅴ)的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，34.5克(0.25摩尔)碳酸钾，42.9克(0.21摩尔)实施例1所得2,2-二甲基-6-溴正己腈，控制温度在25-30℃之间，滴加14.4克(0.1摩尔)3-氧代-1.5-戊二酰胺(取代基P为CONH2)和50克四氢呋喃的溶液，1小时滴加完毕，此后，25-30℃搅拌反应3小时。过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼两次，每次50克，合并有机相，将所得有机相转移至装有搅拌、温度计和蒸馏装置的1000毫升四口烧瓶中，加入200克10％氢氧化钠水溶液，加热，85-90℃搅拌反应2小时，同时回收蒸出的四氢呋喃。冷却至20-25℃，慢慢加入30％盐酸，调节pH值为1.0-2.0，加热，50-55℃搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，过滤，用水洗涤滤饼两次，每次100克，干燥，得到30.7克白色固体8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Ⅴ)，收率89.6％，液相纯度99.8％。
实施例10：Bempedoic acid(I)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入150克95％甲醇，4.5克氯化锂，3.5克(0.093摩尔)硼氢化钠，34.3克(0.1摩尔)实施例6方法所得8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，0-5℃搅拌反应5小时。加入100克水和50克二氯甲烷，40-45℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，分层，水层慢慢加入30％盐酸，调节pH值为1.0-2.0，过滤，用水洗涤滤饼两次，每次20克，干燥，得到29.7克白色固体Bempedoic acid(I)，收率86.2％，液相纯度99.8％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(DMSO/TMS,δ,ppm)：
1.19(s，12H)，1.20-1.28(m，12H)，1.43-1.52(m，8H)，3.56(br,m，1H)，5.45(br，3H，羟基氢和羧基氢)。
实施例11：Bempedoic acid(I)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入150克95％异丙醇，31.8克(0.15摩尔)硼氢化钠，34.3克(0.1摩尔)实施例7所得8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，0-5℃搅拌反应5小时。加入100克水和50克二氯甲烷，40-45℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，分层，水层慢慢加入30％盐酸，调节pH值为1.0-2.0，过滤，用水洗涤滤饼两次，每次20克，干燥，得到32.2克白色固体Bempedoic acid(I)，收率93.5％，液相纯度99.9％。
对比例1：2,2-二甲基-6-溴正己腈(Ⅲ1)的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入300克四氢呋喃，207克(1.5摩尔)碳酸钾，0.5克四丁基碘化铵，260克(1.2摩尔)1,4-二溴丁烷，69.1克(1.0摩尔)异丁腈，55-60℃搅拌反应5小时。冷却至20-25℃，过滤，用100克四氢呋喃洗涤滤饼两次，合并有机相，有机相减压蒸馏回收溶剂后，减压精馏(80-90℃/2-3mmHg)得到113.5克2,2-二甲基-6-溴正己腈，气相纯度96.7％,收率为55.6％
由对比例1可知，滴加异丁腈对于产品收率至关重要，如果将异丁腈一次性加入至反应体系中，异丁腈的浓度高，易于在碱性条件下产生一分子1,4-二溴丁烷和两分子异丁腈的取代副反应，不利于产品纯化，导致产品收率和纯度降低。
对比例2：8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Ⅴ)的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克四氢呋喃，34.5克(0.25摩尔)碳酸钾，42.9克(0.21摩尔)实施例2所得2,2-二甲基-6-溴正己腈，17.4克(0.1摩尔)3-氧代戊二酸二甲酯，25-30℃搅拌反应3小时。过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼两次，每次50克，合并有机相，将所得有机相转移至装有搅拌、温度计和蒸馏装置的1000毫升四口烧瓶中，加入200克10％氢氧化钠水溶液，加热，80-85℃搅拌反应3小时，同时回收蒸出的四氢呋喃。冷却至20-25℃，慢慢加入30％盐酸，调节pH值为1.0-2.0，加热，50-55℃搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，过滤，用水洗涤滤饼两次，每次100克，干燥，得到20.5克白色固体8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Ⅴ)，收率59.9％，液相纯度97.6％。
由对比例2可知，滴加3-氧代戊二酸二甲酯对于产品收率至关重要，如果将3-氧代戊二酸二甲酯一次性加入至反应体系中，3-氧代戊二酸二甲酯的浓度高，3-氧代戊二酸二甲酯分子中处于羰基和酯基之间的亚甲基具有高度活泼性，产生的碳负离子进攻3-氧代戊二酸二甲酯的羰基，易于在碱性条件下产生3-氧代戊二酸二甲酯分子间的副反应，不利于产品纯化，导致产品收率和纯度降低。
对比例3：8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Ⅴ)的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，34.5克(0.25摩尔)碳酸钾，42.9克(0.21摩尔)实施例2所得2,2-二甲基-6-溴正己腈，控制温度在25-30℃之间，滴加17.4克(0.1摩尔)3-氧代戊二酸二甲酯和50克四氢呋喃的溶液，1小时滴加完毕，此后，25-30℃搅拌反应3小时。过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼两次，每次50克，合并有机相，将所得有机相转移至装有搅拌、温度计和蒸馏装置的1000毫升四口烧瓶中，加入200克10％氢氧化钠水溶液，加热，40-45℃搅拌反应6小时，减压蒸出四氢呋喃，冷却至20-25℃，慢慢加入30％盐酸，调节pH值为1.0-2.0，加热，50-55℃搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，过滤，用水洗涤滤饼两次，每次100克，干燥，得到30.4克白色粉末状固体，该固体粉末不溶于氢氧化钠水溶液，经LC-MS分析为8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酰胺，未得到目标产品。
由对比例3可知，水解温度低不利于氰基彻底水解。氰基可以在以上反应条件下水解为酰胺，在以上较低的温度条件下，酰胺不能继续水解为羧基，较低的反应温度不能得到目标产品。

Claims (13)

1.一种8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中、在碱B和催化剂C作用下，式II化合物和1,4-二卤代丁烷经取代反应得到式III化合物；
其中，式III化合物结构式中，取代基X为氯、溴或碘；
式II化合物通过滴加的方式加入到反应体系中；
所述碱B为碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液之一或组合；所述催化剂C为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或碘化钾；
(2)于溶剂D中、在碱E作用下，式III化合物和式IV化合物进行取代反应；然后于碱F作用下进行水解反应；最后经酸化、脱羧得到式Ⅴ化合物；
其中，式IV化合物结构式中，取代基P为COOR、CN或CONH2，R为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基；
式IV化合物以滴加的方式滴加入反应体系中；所述水解反应温度为50-100℃；所述碱E为碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液之一或组合；
(3)于溶剂G中、在催化剂H作用下，式Ⅴ化合物和硼类还原剂进行还原反应，然后经水解、酸化得到8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(I)；
2.根据权利要求1所述8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A选自C1-C4的低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙腈、1,4-二卤代丁烷或甲苯之一或组合；所述溶剂A与式II化合物的质量比为(3-15):1；
b、所述碱B、1,4-二卤代丁烷和式II化合物的摩尔比为(1.0-1.8):(1.0-3.5):1；
c、催化剂C的质量为式II化合物质量的0～5％。
3.根据权利要求1所述8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述取代反应温度为20-120℃。
4.根据权利要求3所述8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述取代反应温度为50-80℃。
5.根据权利要求1所述8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂D选自C1-C4的低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙腈或甲苯之一或组合；所述溶剂D与式IV化合物的质量比为(3-20):1；
b、所述碱E、式III化合物和式IV化合物的摩尔比为(2.0-8.0):(1.8-2.6):1；
c、所述取代反应温度为0-80℃。
6.根据权利要求5所述8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述碱E、式III化合物和式IV化合物的摩尔比为(2.2-7.7):(2.0-2.5):1；
b、所述取代反应温度为20-50℃。
7.根据权利要求1所述8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述碱F为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂之一或组合；所述碱F和式IV化合物的摩尔比为(4.0-6.0):1；
b、所述水解反应温度为70-90℃；
c、酸化所用酸试剂是质量浓度为5-36％的盐酸水溶液或质量浓度为5-75％的硫酸水溶液；酸化至体系的pH值为1-4；
d、所述脱羧反应温度为20-100℃。
8.根据权利要求7所述8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述碱F和式IV化合物的摩尔比为(4.3-5.0):1；
b、所述脱羧反应温度为40-70℃。
9.根据权利要求1所述8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)、(2)可以经“一锅法”完成。
10.根据权利要求1所述8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂G选自水、C1-C4的低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈之一或组合；所述溶剂G与式Ⅴ化合物的质量比为(3-15):1；
b、所述催化剂H为氯化锂、三氯化铝、三氟化硼乙腈溶液、二氯化锌或四氯化钛；所述硼类还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠或乙酰氧基硼氢化钾之一或组合；所述硼类还原剂、催化剂H和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.3-3.0):(0-1.5):1；
c、水解反应所用水的质量与式Ⅴ化合物的质量比为1-5:1；
d、所述酸化所用酸化试剂是质量浓度为5-36％的盐酸水溶液或质量浓度为5-75％的硫酸水溶液，酸化至体系pH值为1-3。
11.根据权利要求10所述8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述硼类还原剂、催化剂H和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.5-1.5):(0-1.2):1。
12.根据权利要求1所述8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述水解反应温度为20-90℃；
b、所述还原反应温度为-20-30℃。
13.根据权利要求12所述8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述水解反应温度为40-60℃；
b、所述还原反应温度为0-10℃。
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